Dukoral suspension buvable boîte de 2 doses (flacon + sachet-dose)

Dukoral est un médicament sous forme de suspension et granules effervescents pour suspension buvable (2).
Autorisation de mise sur le marché le 28/04/2004 par NOVARTIS VAC. ET DIAGN.. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Au total, bactéries des souches :
• Vibrio cholerae
• Vibrio cholerae
• Vibrio cholerae
• Vibrio cholerae
• Toxine cholérique

Excipients

• Suspension :
• Phosphate monosodique
• Phosphate disodique
• Sodium chlorure
• Eau pour préparations injectables
• Granules effervescents:
• Sodium bicarbonate (E550i)
• Citrique acide (E330)
• Sodium carbonate (E500)
• Saccharine sodique (E954)
• Sodium citrate (E331)
• Arôme de framboise
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • vaccins

    • vaccins bactériens

      • vaccins anticholériques

        • vibrion cholérique inactivé entier

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/04/2004.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Immunisation active contre la maladie causée par Vibrio cholerae sérogroupe O1

Indications thérapeutiques

Dukoral est indiqué dans l'immunisation active contre la maladie causée par Vibrio cholerae (vibrion cholérique) sérogroupe O1 chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus se rendant dans des régions où la maladie est endémique/épidémique.

 

Dukoral doit être utilisé selon les recommandations officielles, qui tiennent compte de la variabilité épidémiologiques et du risque de contracter une maladie dans différentes régions géographiques et conditions de voyage.

 

Dukoral ne doit pas remplacer les mesures de protection habituelles. En cas de diarrhée, des mesures de réhydratation doivent être instaurées.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux principes actifs, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou au formaldéhyde.

L'administration de Dukoral doit être différée chez les sujets présentant un trouble gastrointestinal aigu ou une maladie fébrile aiguë.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Calendrier de la primovaccination

Habituellement, la primo-vaccination avec Dukoral comprend 2 doses pour les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus. Les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans doivent recevoir 3 doses. Les doses doivent être administrées à intervalles d'au moins une semaine. Si plus de 6 semaines se sont écoulées entre les doses, la primovaccination doit être recommencée.

 

L'immunisation doit être terminée au moins 1 semaine avant l'exposition éventuelle au V. cholerae O1.

 

Dose de rappel

Pour assurer une protection continue contre le choléra, une seule dose de rappel est recommandée dans les 2 ans pour les adultes et les enfants de 6 ans et plus, et dans les 6 mois pour les enfants âgés entre 2 et 6 ans. Aucune donnée d'efficacité clinique n'a évalué l'administration de doses de rappel. Toutefois, des données immunologiques et de durée de protection du vaccin semblent indiquer que si moins de 2 années se sont écoulées depuis la dernière vaccination chez l'adulte et moins de 6 mois chez l'enfant de 2 à 6 ans, une seule dose de rappel doit être administrée. Si plus de deux années se sont écoulées depuis la dernière vaccination (plus de 6 mois chez l'enfant âgé de 2 à 6 ans), la primo-vaccination doit être renouvelée.

 

Enfants âgés de moins de 2 ans

Dukoral a été administré à des enfants âgés entre 1 et 2 ans dans le cadre d'études portant sur la tolérance et l'immunogénicité, mais l'efficacité protectrice n'a pas été étudiée dans de ce groupe d'âge. Il n'est donc pas conseillé d'administrer Dukoral chez les enfants de moins de 2 ans.

 

Sujet âgé

Les données portant sur l'efficacité protectrice du vaccin chez le sujet âgé de plus de 65 ans sont limitées.

 

Mode d'administration

Ce vaccin est à administrer par voie orale. Il se présente sous la forme d'une suspension vaccinale à mélanger à une solution tampon (bicarbonate de sodium) avant ingestion. Le bicarbonate de sodium est présenté sous forme de granules effervescents qui doivent être dissous dans un verre d'eau fraîche (environ 150 ml). L'utilisation d'eau chlorée est possible.

La suspension vaccinale doit alors être mélangée avec la solution tampon et bue dans les 2 heures qui suivent. Il faut éviter de boire et de manger 1 heure avant et 1 heure après la vaccination. L'administration orale d'autres médicaments doit être évitée 1 heure avant et 1 heure après l'administration de Dukoral.

 

Enfants âgés de 2 à 6 ans : la moitié de la solution tampon doit être éliminée et la partie restante (environ 75 ml) est mélangée au contenu intégral du flacon renfermant le vaccin.

La suspension, contenue dans un flacon, est d'aspect blanchâtre.

Les granules effervescents, contenus dans un sachet-dose, sont blancs.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité protectrice de Dukoral contre le choléra après l'administration de doses de rappel.

Dukoral confère une protection spécifique contre le Vibrio cholerae sérogroupe O1. L'immunisation ne protège pas contre le V. cholerae sérogroupe O139 ou les autres espèces de vibrions.

Chez les sujets infectés par le VIH, les données sur l'immunogénicité et la tolérance du vaccin sont limitées. L'efficacité protectrice du vaccin n'a pas été étudiée. L'immunisation des sujets infectés par le VIH pourrait entraîner des augmentations transitoires de la charge virale. Dukoral pourrait ne pas induire de titres protecteurs en anticorps chez les patients à un stade avancé de la maladie. Toutefois, une étude d'efficacité portant sur une population à forte prévalence de l'infection par le VIH a montré une protection similaire à celle obtenue dans d'autres populations.

Il est possible que la production en anticorps des personnes vaccinées présentant une immunodépression spontanée ou iatrogène soit insuffisante.

Le formaldéhyde est utilisé au cours du processus de fabrication et des quantités infimes sont susceptibles d'être présentes dans le produit final. La prudence s'impose chez les sujets qui présentent une hypersensibilité au formaldéhyde.

Dukoral contient environ 1,1 g de sodium par dose, ce qui doit être pris en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Le vaccin n'assure pas une protection complète et il est important d'appliquer en outre les mesures de protection habituelles pour éviter de contracter le choléra.

 

Grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée expérimentale sur la toxicité de la reproduction. Après une évaluation du bénéfice/risque, le vaccin peut être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent, bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée.

 

Au cours d'une campagne de vaccination de masse réalisée au Zanzibar, 196 femmes enceintes ont reçu au moins une dose de Dukoral. Il n'a pas été montré d'effet délétère statistiquement significatif de l'exposition à Dukoral au cours de la grossesse.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le vaccin est labile en milieu acide. Les aliments ou les boissons augmentent la production d'acide dans l'estomac pouvant ainsi diminuer l'effet du vaccin. Il faut donc éviter de manger et de boire 1 heure avant et 1 heure après l'administration du vaccin.

 

L'administration orale d'autres vaccins et médicaments doit être évitée 1 heure avant et 1 heure après l'administration de Dukoral.

 

Les résultats préliminaires d'une étude clinique comprenant un nombre limité de volontaires ont montré que l'administration concomitante d'un vaccin vivant oral typhoïdique (entérocapsules) et de Dukoral n'interfère pas sur la production d'anticorps induite par Dukoral. La réponse immunitaire au vaccin typhoïdique vivant n'a pas été étudiée dans le cadre de cette étude. De même, l'administration concomitante d'un vaccin de la fièvre jaune et de Dukoral n'interfère pas sur la réponse immunitaire induite par le vaccin de la fièvre jaune. Les réponses immunitaires induites par Dukoral n'ont pas été étudiées. Aucun autre vaccin/médicament, y compris le vaccin poliomyélitique oral et les antipaludiques, n'a été administré concomitamment au Dukoral dans le cadre d'études cliniques.

 

Effets indésirables

La tolérance de Dukoral a été évaluée chez les adultes et les enfants à partir de 2 ans dans le cadre d'essais cliniques réalisés dans les pays endémiques et non endémiques pour le choléra et l'Escherichia coli entérotoxinogène (ETEC) qui produit une entérotoxine thermolabile (LT). Plus de 94 000 doses de Dukoral ont été administrées au cours d'essais cliniques. Dans les essais évaluant la tolérance, le mode de surveillance, la définition des symptômes et la période de suivi pouvaient être différents. Dans la majorité des études, les effets indésirables ont été évalués par une surveillance passive. Les effets indésirables les plus souvent signalés, tels que des symptômes gastro-intestinaux y compris douleurs abdominales, diarrhée, selles liquides, nausées et vomissements, sont survenus à la même fréquence dans les groupes ayant reçu le vaccin et le placebo.

Classification selon la fréquence : Très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000), <1/100) ; rare (>1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare                          Perte ou manque d'appétit

Très rare                    Déshydratation

Affections du système nerveux

Peu fréquent              Céphalée

Rare                          Vertige

Très rare                    Somnolence, insomnie, perte de connaissance, perte de sensibilité gustative

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare                          Symptômes respiratoires (y compris rhinite et toux)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent              Diarrhée, crampes abdominales, douleur abdominale, gargouillement intestinal/abdominal (gaz), gêne

                                 abdominale

Rare                          Vomissements, nausées

Très rare                    Mal de gorge, dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare                    Sueurs, éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare                    Arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare                          Fièvre, malaise

Très rare                    Fatigue, frissons

Effets indésirables notés dans le cadre de la surveillance après commercialisation

Les effets indésirables additionnels signalés au cours de la surveillance après commercialisation sont énumérés ci-dessous.

Infections et infestations : Gastroentérite

Affections hématologiques et du système lymphatique : Lymphadénite

Affections du système nerveux : Paresthésie

Affections vasculaires : Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée, intensification des expectorations

Affections gastro-intestinales : Flatulence

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Urticaire, oedème de Quincke, prurit

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Douleur, syndrome pseudo-grippal, asthénie, frissons

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

Les données portant sur le surdosage sont limitées. Les effets indésirables signalés sont compatibles à ceux observés à la suite de la prise de la posologie recommandée.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun argument en faveur d'un effet du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccins antimicrobiens, Code ATC : J07A E01

 

Mécanisme d'action

Le vaccin contient les bactéries V. cholerae O1 entières inactivées et la sous-unité B non toxique de la toxine cholérique recombinante (rTCB). Les souches bactériennes des sérotypes Inaba et Ogawa et des biotypes El Tor et Classique sont incluses dans le vaccin. Dukoral est pris par voie orale avec une substance tampon, le bicarbonate, qui protège les antigènes des acides gastriques. Le vaccin agit en activant les anticorps contre les éléments bactériens et la TCB. Les anticorps intestinaux antibactériens empêchent les bactéries d'adhérer à la paroi intestinale, freinant ainsi la colonisation du V. cholerae O1. Les anticorps intestinaux antitoxiniques empêchent la toxine cholérique d'adhérer à la muqueuse intestinale évitant de ce fait des symptômes diarrhéiques transmis par la toxine.

 

La toxine thermolabile (LT) de l'Escherichia coli entérotoxinogène (ETEC) est similaire au TCB au plan structurel, fonctionnel et immunologique. Immunologiquement, les deux toxines produisent une réaction croisée.

 

Efficacité contre le choléra

L'efficacité contre le choléra a été évaluée dans le cadre de 3 essais cliniques randomisés, en double aveugle contre placebo, menés au Bangladesh (région endémique) et au Pérou (région non endémique). Le nombre de sujets inclus, les schémas posologiques et les périodes de suivi sont indiqués dans le tableau ci-dessous.

Lieu de l'étude	Année	Schéma posologique	Nombre (groupes d'âge)	Suivi
		Choléra
Bangladesh	1985-88	3 doses à 6 semaines d'intervalle	89 152 (2-65 ans)	6 mois-5 ans
Pérou, militaire	1994	2 doses, 7-11 jours d'intervalle	1 563 (18-65 ans)	5 mois
Pérou, Pampas	1993-95	2 doses, 2 semaines d'intervalle avec une dose de rappel 1 an plus tard	21 924 (2-65 ans)	2 ans

 

Dans le cadre de l'essai au Bangladesh, l'efficacité protectrice de Dukoral dans la population globale était de 85 % (intervalle de confiance 95 % : 56, 95, analyse des sujets per protocole) pour les 6 premiers mois de suivi. La durée de protection du vaccin différait selon l'âge et durait 6 mois chez les enfants et 2 ans chez les adultes (voir le tableau ci-dessous). Une analyse exploratoire a indiqué que, chez les adultes, 2 doses vaccinales semblaient aussi efficaces que 3 doses.

 

Tableau : L'efficacité protectrice contre le choléra dans l'étude au Bangladesh (analyse des sujets per protocole)

	Efficacité protectrice, % (intervalle de confiance de 95 %)
	Adultes et enfants >6 ans	Enfants entre 2 et 6 ans
6 mois	76 (30, 92)	100
1 année	76 (60, 85)	44 (10, 65)
2e année	60 (36, 76)	33 (-23, 64)

 

Dans le cadre du deuxième essai réalisé au Pérou et qui comportait des recrues militaires, l'efficacité protectrice contre le choléra à court terme après 2 doses du vaccin était de 85 % (intervalle de confiance 95 % : 36, 97, analyse per protocole). La troisième étude, un essai réalisé au Pérou, n'a pu démontrer d'efficacité protectrice contre le choléra au cours de la première année. Après administration d'une dose de rappel 10 à 12 mois après la primovaccination, l'efficacité protectrice au cours de la deuxième année était de 60,5 % (intervalle de confiance 95 % : 28,79).

 

L'efficacité protectrice contre le choléra a été évaluée au cours de deux campagnes de vaccination de masse réalisées au Mozambique (décembre 2003 - janvier 2004) et au Zanzibar (février 2009 - mai 2010).

 

Une étude cas-témoin menée au cours de la campagne de vaccination de masse réalisée au Mozambique a montré une efficacité protectrice de 84 % après 2 doses de Dukoral (intervalle de confiance 95 % : 43,95, analyse per protocole p=0,005) au cours des 5 premiers mois de suivi.

 

L'analyse de cohorte (longitudinale) menée au cours de la campagne de vaccination de masse réalisée au Zanzibar a montré une efficacité protectrice de 79 % après 2 doses de Dukoral (intervalle de confiance 95 % : 47,92) au cours d'une période de suivi de 15 mois. Outre une protection directe du vaccin, il a été montré que Dukoral avait permis une protection indirecte (immunité de groupe) significative dans le contexte étudié.

 

L'efficacité protectrice de Dukoral contre le choléra n'a pas été étudiée après administration de doses de rappel.

 

Immunogénicité

À ce jour, la corrélation immunologique de protection n'a pas été déterminée. Il existe une faible corrélation entre la réponse en anticorps sériques, y compris la réponse en anticorps vibriocides, et la protection. Il est probable que les anticorps sécrétoires de la classe IgA produits localement dans l'intestin contribuent à une immunité protectrice.

Le vaccin a induit la production intestinale d'IgA antitoxiniques chez 70 à 100 % des sujets vaccinés. Des anticorps vibriocides sériques contre les éléments bactériens ont été notés chez 35 à 55 % des sujets vaccinés et des anticorps antitoxiniques chez 78 à 87 % des sujets vaccinés. Une dose de rappel a induit une réponse anamnestique indiquant une mémoire immunitaire. La durée de la mémoire immunitaire est estimée à 2 ans chez les adultes.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

 

Une fois les granules effervescents dissous dans l'eau et le vaccin en suspension ajouté, le mélange doit être bu dans les 2 heures.

 

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

 

Le contenu du flacon et du sachet, conservés avant ouverture dans leur emballage d'origine, reste stable pendant 14 jours à une température n'excédant pas 25°C. Au delà de cette période, le produit doit être soit utilisé, soit éliminé.

Dukoral doit être mélangé seulement avec les granules effervescents fournis , dissous dans l'eau. En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les granules effervescents doivent être dissous dans environ 150 ml d'eau fraîche. Le flacon contenant le vaccin doit être agité doucement, puis la suspension vaccinale doit être ajoutée à la solution tampon et bien mélangée pour obtenir une solution incolore légèrement opalescente. Enfants âgés de 2 à 6 ans : la moitié de la solution tampon est éliminée et la partie restante (environ 75 ml) est mélangée au contenu entier du flacon de vaccin.

 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La suspension vaccinale est remplie dans un volume de 3 ml dans des flacons (verre de type I) munis d'un bouchon de caoutchouc (caoutchouc bromobutyle) et d'un bouchon à vis.

Les granules effervescents sont remplis à une quantité de 5,6 g dans des sachets avec une couche interne de polyester/polyéthylène et une couche externe d'aluminium/polyéthylène.

 

Chaque dose du vaccin est fournie avec un sachet de granules effervescents.

 

Boite : 2 x 1 dose.