Oromone 1 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Oromone est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Estradiol (1 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 25/05/1999 par MYLAN MEDICAL au prix de 1,61€.
À propos
- Bêta-estradiol
Principes actifs
- Lactose
- Hypromellose (E464)
- Amidon de maïs
- Silice (E551)
- Magnésium stéarate (E572)
- Pelliculage :
- Opadry blanc Y-1-7000 :
- Hypromellose (E464)
- Titane dioxyde (E171)
- Macrogol 400
Excipients
système génito-urinaire et hormones sexuelles
hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale
estrogenes
estrogènes naturels et hémisynthétiques non associés
estradiol
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 25/05/1999.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Ménopause
Indications thérapeutiques
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients ;
· Femmes ayant un utérus, sans traitement progestatif associé ;
· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;
· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;
· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;
· Hyperplasie endométriale non traitée ;
· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
· Thrombophilie connue (exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;
· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;
· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;
· Porphyrie.
Posologie et mode d'administration
Voie orale.
La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement 1 comprimé par jour.
En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels: l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une anxiété, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être diminuée.
Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :
· Cyclique, (discontinu), pendant 20 à 25 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 3 à 8 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.
Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué chez les femmes hystérectomisées dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :
· si OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins 12 à 14 jours par cycle de 28 jours. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle;
· si OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois.
Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec le prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié.
L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de « spottings » et saignements.
OROMONE 1 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Population pédiatrique
L'utilisation d'OROMONE 1 mg dans la population pédiatrique n'est pas pertinente.
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, de couleur blanche, gravés "379" sur une face.
Mises en garde et précautions d'emploi
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.
Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les preuves concernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d'un risque absolu faible chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfices/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé, en particulier :
· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
· facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous) ;
· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
· hypertension artérielle ;
· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;
· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
· lithiase biliaire ;
· migraines ou céphalées sévères ;
· lupus érythémateux disséminé ;
· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
· épilepsie ;
· asthme ;
· otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
· ictère ou altération de la fonction hépatique ;
· augmentation significative de la pression artérielle ;
· céphalée de type migraine inhabituelle ;
· grossesse.
Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre
Chez les femmes ayant un utérus, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée (voir rubrique Effets indésirables). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l'arrêt du traitement.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou l'utilisation d'un traitement continu combiné estroprogestatif peut prévenir l'augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.
La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas été démontrée.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
Cancer du sein
D'une façon générale, les résultats des études suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estroprogestatives et probablement aussi par des estrogènes seuls. Ce risque augmente avec la durée d'utilisation du THS.
Pour les associations estroprogestatives :
· Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré de façon cohérente une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estroprogestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables).
Pour les estrogènes seuls :
· L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont rapporté pour la plupart une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein qui est substantiellement plus faible que celui rapporté chez les utilisatrices d'associations estroprogestatives (voir rubrique Effets indésirables).
L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer des ovaires
Le cancer ovarien est bien plus rare que le cancer du sein. Une utilisation prolongée (au moins 5-10 ans) d'un estrogène seul était associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique Effets indésirables). Certaines études, dont la WHI, suggèrent qu'une utilisation prolongée d'un THS combiné estroprogestatif pourrait entraîner un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique Effets indésirables).
Accidents thrombo-emboliques veineux
· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables).
· Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.
· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ou estrogènes seuls.
Pour les associations estroprogestatives :
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l'utilisation d'un traitement combiné estrogène + progestatif. Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l'utilisation d'estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l'âge.
Pour les estrogènes seuls :
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.
Accidents vasculaires cérébraux (AVC)
Les traitements combinés estroprogestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou l'ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).
Autres précautions d'emploi
· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.
Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
· Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.
· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Grossesse et allaitement
Grossesse
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse au cours du traitement par OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé, impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Allaitement
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
L'efficacité des estrogènes peut être diminuée :
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, A5, A7, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes par la voie du cytochrome P450 3A4.
Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Les estrogènes peuvent modifier le métabolisme d'autres médicaments :
Les estrogènes par eux même peuvent inhiber les enzymes CYP450 métabolisant les médicaments via une inhibition compétitive. Ceci doit être particulièrement pris en considération pour les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite, tels que :
· tacrolimus et ciclosporine A (CYP450 3A4, 3A3)
· fentanyl (CYP450 3A4)
· théophylline (CYP450 1A2)
Cliniquement, cela peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des substances affectées pouvant aller jusqu'à des taux toxiques. Par conséquent, une surveillance accrue des taux plasmatiques de ces médicaments pendant une période prolongée pourrait être nécessaire et une diminution de la posologie du tacrolimus, du fentanyl, de la ciclosporine A et de la théophylline peut être nécessaire.
Effets indésirables
Les effets indésirables graves associés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Le tableau ci-dessous mentionne les effets indésirables qui ont été observés lors d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause, selon le système classe organe MedDRA :
| Système classe organe MedDRA | Fréquent ≥1/100 à <1/10 | Peu fréquent ≥1/1000 à <1/100 | Rare ≥1/10000 à <1/1000 |
| Affections du système immunitaire |
| Hypersensibilité |
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| Affections du système nerveux | Céphalée | Sensation vertigineuse | Migraine |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Augmentation du poids, diminution du poids |
|
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| Affections oculaires |
| Troubles visuels | Intolérance aux lentilles de contact |
| Affections cardiaques |
| Palpitations |
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| Affections des organes de reproduction et du sein | Saignements utérins/vaginaux incluant des spotting
| Tension/douleur mammaire | Hypertrophie mammaire, dysménorrhée, perte vaginale, syndrome prémenstruel |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash, prurit | Erythème noueux, urticaire | Hirsutisme Acné |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques |
|
| Crampes musculaire |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
| Oedème | Fatigue
|
| Affections psychiatriques |
| Humeur dépressive | Anxiété, diminution de la libido, augmentation de la libido |
| Affections gastro-intestinales | Nausée | Dyspepsie
| Flatulence |
Autres effets indésirables rapportés lors de l'administration d'un traitement à base d'estradiol. La fréquence des effets indésirables n'est pas connue si elle n'est pas indiquée.
Infections et infestations
· Candidose vaginale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
· Cancer du seina.
· Tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes : cancer de l'endomètreb, cancer des ovairesc.
· Augmentation de la taille d'un leiomyome.
Affections du système immunitaire
· Lupus érythémateux disséminé.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
· Modification du métabolisme des glucides.
· Hypertriglycéridémie.
Affections psychiatriques
· Dépression.
Affections du système nerveux
· Probable démence après 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), chorée, aggravation d'une épilepsie.
Affections oculaires
· Accentuation de la courbure de la cornée.
Affections cardiaques
· Infarctus du myocardee.
Affections vasculaires
· Accident vasculaire cérébralf.
· Maladie thrombo-embolique artérielle. Pour des informations complémentaires, voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi.
· Maladie thrombo-embolique veineused (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire). Pour des informations complémentaires, voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi.
Affections gastro-intestinales
· Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante).
· Reflux gastro-oesophagien.
Affections hépatobiliaires
· Altération de la fonction hépatique, parfois avec ictère, asthénie ou malaise, et douleurs abdominales.
· Trouble de la vésicule biliaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Angioedème.
· Erythème polymorphe, purpura vasculaire
· Chloasma ou mélasme pouvant persister à l'arrêt du traitement.
· Réactions allergiques cutanées.
Affections du rein et des voies urinaires
· Incontinence urinaire.
· Symptômes de type cystite.
Affections des organes de reproduction et du sein
· Métrorrhagie, modification de l'érosion cervicale.
· Maladie fibrokystique du sein.
Affections congénitales, familiales et génétiques
· Aggravation d'une porphyrie.
Investigations
· Augmentation des hormones thyroïdiennes totales.
a. Cancer du sein
Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combiné estroprogestatif pendant plus de 5 ans.
Chez les utilisatrices d'estrogènes seuls, le risque est considérablement inférieur à celui observé chez les utilisatrices des associations estroprogestatives.
Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les résultats de la plus grande étude randomisée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés :
Etude Million Women Study (MWS) - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
| Age (année) | Cas supplémentaires pour 1000 femmes n'ayant jamais utilisées de THS pendant une période de 5 ansa | Risque relatif et intervalle de confiance (IC) 95% | Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans (IC 95%) |
|
| Pour les estrogènes seuls | ||
| 50 - 65 | 9 - 12 | 1,2 | 1 - 2 (0 - 3) |
|
| Pour les associations estroprogestatives | ||
| 50 - 65 | 9 - 12 | 1,7 | 6 (5 - 7) |
| # risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais il peut augmenter avec la durée d'utilisation. Note : L'incidence des cancers du sein étant différentes dans les pays de l'EU, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera aussi proportionnellement | |||
a données provenant des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude américaine Women's Health Initiative Study (WHI) - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
| Age (année) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans | Risque relatif et IC 95% | Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans (IC 95%) |
|
| Pour les estrogènes conjugués équins (CEE) seuls | ||
| 50 - 79 | 21 | 0,8 (0,7 - 1,0) | -4 (-6 - 0)b |
|
| Pour les associations estroprogestatives CEE + MPA* | ||
| 50 - 79 | 17 | 1,2 (1,0 - 1,5) | +4 (0 - 9) |
*Quand l'analyse était limitée aux femmes qui n'avaient pas utilisé de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque visible pendant les 5 années de traitement ; après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
b Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d'augmentation du risque de cancer du sein.
b. Risque de cancer de l'endomètre
Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1000 femmes n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
D'après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l'endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée.
L'association d'un progestatif à l'estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l'augmentation de ce risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 - 1,2)).
c. Risque de cancer de l'ovaire
L'utilisation prolongée d'estrogènes seuls ou de traitements combinés estroprogestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien. Dans l'étude Million Women Study, un cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices a été observé lors de l'utilisation pendant 5 ans d'un THS.
d. Risque de maladie thrombo-embolique veineuse
Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI - Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après 5 ans d'utilisation
| Age (année) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans | Risque relatif et IC 95% | Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS |
| Pour les estrogènes seuls par voie oralec | |||
| 50 - 59 | 7 | 1,2 (0,6 - 2,4) | 1 (-3 - 10) |
| Pour les associations estroprogestatives par voie orale | |||
| 50 - 59 | 4 | 2,3 (1,2 - 4,3) | 5 (1 - 13) |
c Etude chez les femmes non hystérectomisées
e. Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combinés estroprogestatifs de plus de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
f. Risque d'accident vasculaire cérébral
L'utilisation d'estrogènes seuls et des traitements combinés estroprogestatifs est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique qui peut être multiplié par 1,5. Le risque d'accident hémorragique n'est pas modifié pendant l'utilisation de THS.
Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou l'ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Etudes WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébrald après 5 ans d'utilisation
| Age (année) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans | Risque relatif et IC 95% | Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS |
| 50 - 59 | 8 | 1,3 (1,1 - 1,6) | 3 (1 - 5) |
d aucune différentiation n'a été faite entre les accidents ischémiques et hémorragiques
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Surdosage
Les études de toxicité aiguë n'ont pas montré de risque d'effets indésirables graves en cas de prise accidentelle d'un multiple de la dose thérapeutique journalière.
Des nausées, des vomissements, une somnolence, des sensations vertigineuses et des saignements intercurrents peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée.
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES, code ATC: G03CA03
(G: Système génito-urinaire et hormones sexuelles)
Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Information sur les études cliniques
· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil des saignements :
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
Il a été montré que les bouffées de chaleur étaient significativement réduites après 4 semaines de traitement par 1 mg et 2 mg de 17 β-estradiol.
L'estradiol, estra-1,3,5(10)-triene-3, 17β-diol, est identique à l'estradiol ovarien humain. Après administration orale, l'estradiol micronisé est rapidement absorbé avec un Tmax de 4 à 6 heures. L'estradiol est en grande partie métabolisé après administration orale entraînant une biodisponibilité absolue d'environ 6% ou moins. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et le sulfate d'estrone, qui sont les estrogènes circulants les plus abondants chez la femme ménopausée. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique, à la fois directement et après transformation en estradiol. Les données pharmacocinétiques de ces trois substances (i.e. estradiol, estrone et sulfate d'estrone) après administration orale d'estradiol micronisé ont été obtenues au cours d'études chez les femmes ménopausée en bonne santé.
Absorption
L'absorption de l'estradiol dépend de la taille des particules. L'estradiol micronisé est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Le tableau ci-après mentionne la moyenne arithmétique des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'estradiol (E2), de l'estrone (E1) et du sulfate d'estrone (E1S) après administration d'une dose unique, pour 1 mg d'estradiol micronisé. Les données sont présentées sous forme de moyenne arithmétique (écart-type).
| Paramètres | E2 | E1 | Paramètres | E1S |
| Cmax (pg/ml) | 48 (17) | 349 (129) | Cmax (ng/ml) | 10,5 (5,6) |
| Cmin (pg/ml) | 20,8 (11,7) | 146 (75) | Cmin (ng/ml) | 2,510 (1,985) |
| Cmoy(pg/ml) | 31,8 (15,3) | 231 (106) | Cmoy (pg/ml) | 5,280 (3,282) |
| ASC0-24 (pg.h/ml) | 751 (331) | 5487 (2476) | ASC 0-24 (ng.h/ml) | 129,0 (77,8) |
Distribution
Les estrogènes sont retrouvés sous forme libre ou liés. Environ 98-99% des doses d'estradiol se lient aux protéines plasmatiques, dont environ 30-52% à l'albumine et environ 46-69% à la SHBG (sex-hormone binding globulin).
Biotransformation
Après administration orale, l'estradiol est en grande partie métabolisé. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et le sulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique, à la fois directement et après transformation en estradiol. Le sulfate d'estrone peut subir un premier passage hépatique.
Elimination
Les principaux composés retrouvés dans l'urine sont les glucuronides de l'estrone et de l'estradiol. La demi-vie d'élimination de l'estradiol et de ses principaux métabolites est comprise entre 10 et 16 heures. Les estrogènes sont excrétés dans le lait maternel.
Linéarité/non linéarité
L'exposition moyenne de l'estradiol (i.e. ASC0-24 et Cmoy) à l'état d'équilibre après une dose journalière par voie orale de 2 mg d'estradiol micronisé est environ 2 fois plus importante que celle après une dose journalière d'1 mg d'estradiol micronisé. En tenant compte de la demi-vie d'élimination de l'estradiol micronisé, on peut estimer que les concentrations d'estradiol à l'état d'équilibre sont atteintes en approximativement une semaine après une administration journalière par voie orale.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation:
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation
Les médicaments qui ne sont plus nécessaire ne doivent pas être jeté au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).
