Rimifon 500 mg/5 ml, solution injectable/pour perfusion, boîte de 6 ampoules de 5 ml

Rimifon est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable (6) à base de Isoniazide (500 mg/5 mL).
Mis en vente le 02/09/1997 par NEITUM. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Isoniazide

Excipients

• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antimycobactériens

    • antituberculeux

      • hydrazides

        • isoniazide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 02/09/1997.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Tuberculose pulmonaire
• Tuberculose extrapulmonaire
• Primo-infection tuberculeuse symptomatique
• Infection à Mycobactéries atypiques

Indications thérapeutiques

- Traitement curatif de la tuberculose active pulmonaire ou extrapulmonaire.
- Traitement de la primo-infection tuberculeuse symptomatique.
- Exceptionnellement, traitement des infections à mycobactéries atypiques sensibles (sensibilité déterminée par la CMI). Ce traitement repose sur une association d'antibiotiques actifs.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

CONTRE-INDIQUE :
- Ce médicament est contre-indiqué en cas :
. d'hypersensibilité connue à l'isoniazide ou à l'autre constituant,
. d'insuffisance hépatique sévère.
- Ne jamais administrer par voie IV directe.
DECONSEILLE :
Ce médicament est déconseillé :
- pendant l'allaitement : l'isoniazide passe dans le lait. L'allaitement est déconseillé du fait de la survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né allaité,
- et en association avec la carbamazépine et le disulfirame.

 

Posologie et mode d'administration

Règles générales du traitement de la tuberculose :
Le traitement curatif de la tuberculose doit respecter les principales règles suivantes :
- un traitement bien conduit et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel ;
- le traitement ne doit être administré qu'après preuve bactériologique de la tuberculose.
L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.
Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera de la culture.
- Un traitement efficace doit :
. associer 3 antituberculeux (traitement d'attaque) jusqu'aux résultats de l'antibiogramme et pendant au moins deux mois pour éviter l'émergence d'une résistance, puis deux antituberculeux (traitement d'entretien).
. associer 4 antituberculeux en cas d'antécédent de tuberculose traitée ou de rechute.
. la phase d'attaque peut être poursuivie jusqu'à 3 mois si le résultat de l'antibiogramme n'est pas disponible.
. utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides à des doses efficaces, mais adaptées pour éviter tout surdosage).
. être administré en une seule prise quotidienne, de manière continue et pendant au moins 6 mois en cas de tri- ou quadrithérapie initiale de deux mois incluant au moins la rifampicine et le pyrazinamide ; de 9 mois en cas de trithérapie initiale de deux mois n'incluant pas ces deux antibiotiques.
Posologie :
. 4 à 5 mg/kg/jour chez l'adulte,
. 5 à 10 mg/kg/jour chez l'enfant en début de traitement sans dépasser 300 mg par jour.
. En cas d'insuffisance hépatique, réduire les doses.
. En cas d'insuffisance rénale sévère, ne pas dépasser la dose de 300 mg par jour.
Mode d'administration :
Perfusion intraveineuse - voie intramusculaire.
Ne jamais administrer par voie IV directe.
. Diluer préalablement la dose d'isoniazide à administrer dans une solution isotonique de glucose à 5% ou sérum physiologique.
Ne pas diluer plus de 300 mg d'isoniazide dans 125 ml de soluté.
La durée de la perfusion intraveineuse est de 1 heure environ pour une dose d'isoniazide de 500 mg.
. En cas d'insuffisance rénale sévère :
chez les patients dialysés, l'isoniazide doit être administré en fin de séance.

Alerte ANSM du 08/04/2013 :

Le CHMP a recommandé d’appliquer les schémas posologiques des antituberculeux suivants chez l’enfant à partir de l’âge de 3 mois, en concordance avec les doses préconisées par l’OMS :

Substances actives	Doses* recommandées chez l’enfant à partir de l’âge de 3 mois (fonction du poids corporel de l’enfant)
Isoniazide (INH)	10 (10-15) mg/kg

^{*Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formes sévères de la maladie}

Ces posologies peuvent toutefois être ajustées au cas par cas au sein des services spécialisés en tenant compte des facteurs influençant la pharmacocinétique des médicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique, âge…).

A noter qu’au regard de l’insuffisance des données, il n’a pas été possible d’émettre de recommandations posologiques chez l’enfant âgé de moins de 3 mois, ni de proposer de schémas posologiques spécifiques pour la rifabutine.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

MISES EN GARDE :
L'isoniazide seul peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentielles, en cas de risque.
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Hépatotoxicité : la toxicité hépatique possible de l'isoniazide (en particulier au cours des trois premiers mois de traitement, et surtout en association avec la rifampicine et le pyrazinamide) doit entraîner une surveillance régulière des fonctions hépatiques : dosage hebdomadaire le premier mois, puis mensuel les mois suivants des transaminases, ou d'autres tests de cytolyse.
Une élévation modérée (< 3 fois la normale) ne nécessite pas l'interruption du traitement.
Si l'augmentation du taux des transaminases est plus importante, il est nécessaire d'arrêter immédiatement le traitement.
- Neuropathies périphériques :
. examen clinique neurologique régulier,
. prudence particulière d'administration chez l'éthylique,
. administration de pyridoxine (vitamine B6).
- Insuffisance rénale sévère : voir rubrique posologie et mode d'administration.
- Grossesse : lorsque le traitement d'une tuberculose active est efficace, il ne doit pas être modifié par la survenue d'une grossesse. L'utilisation du Rimifon peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, en clinique, à ce jour, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique, bien que les données animales aient mis en évidence un effet tératogène de l'isoniazide. Une supplémentation maternelle en pyridoxine (vitamine B6) est recommandée au cours de la grossesse du fait de la survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Lorsque le traitement d'une tuberculose active est efficace, il ne doit pas être modifié par la survenue d'une grossesse. L'utilisation du Rimifon peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, en clinique, à ce jour, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique, bien que les données animales aient mis en évidence un effet tératogène de l'isoniazide.
Une supplémentation maternelle en pyridoxine (vitamine B6) est recommandée au cours de la grossesse du fait de la survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né.
Allaitement :
L'isoniazide passe dans le lait. L'allaitement est déconseillé du fait de la survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né allaité (voir propriétés pharmacocinétiques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

ASSOCIATIONS DECONSEILLEES:
- Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition du métabolisme hépatique de la carbamazépine.
- Disulfirame : troubles du comportement et de la coordination.
ASSOCIATIONS FAISDANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI:
- Aluminium (sels et hydroxydes) :
Diminution de l'absorption digestive de l'isoniazide.
Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de l'isoniazide (plus de 2 heures, si possible).
- Anesthésiques volatils halogénés :
Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide (avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide).
En cas d'intervention programmée, par prudence arrêter le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.
- Glucocorticoïdes (décrit pour la prednisolone) :
Diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes.
Surveillance clinique et biologique.
- Kétoconazole :
Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.
Espacer les prises des 2 anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement la posologie.
- Phénytoïne :
Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).
Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.
- Pyrazinamide :
Addition des effets hépatotoxiques.
Surveillance clinique et biologique.
- Rifampicine (et, par extrapolation, autres inducteurs enzymatiques) :
Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (accélération de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide).
Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.
- Stavudine :
Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d'effets indésirables.
Surveillance clinique régulière.
PROBLEMES PARTICULIERS DU DESEQUILIBRE DE L'INR :
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de I'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

 

Effets indésirables

- De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et/ou à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).
- Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.
- Fièvre, myalgies, arthralgies ou anorexie.
- Hépatotoxicité : élévation relativement fréquente des transaminases. Rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères.
L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d'induction enzymatique.
D'autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).
- Neurotoxicité : elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine :
. neuropathie périphérique, annoncée par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l'éthylique ;
. troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique : hyperactivité, euphorie, insomnie ;
. convulsions, névrite et atrophie optiques ont été rapportées ;
. sur terrain prédisposé, et en particulier lors d'association avec l'éthionamide, on a noté : accès maniaque, délires aigus ou dépressions.
- Hématotoxicité :
. anémie (aplasique, hémolytique, sidéroblastique), thrombopénie,
. agranulocytose, éosinophilie.
- Réactions d'hypersensibilité : fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatite, lymphadénite, éosinophilie, dyscrasie sanguine.
- Divers : syndrome rhumatoïde, algodystrophie (syndrome épaule-main), syndrome lupique.

 

Surdosage

Dose létale supérieure à 200 mg/kg.
L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre 1/2 et 3 h : nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations. Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.
Sur le plan biologique, il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.
Le traitement se fait en centre spécialisé. Il comprend : lutte contre l'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

 

Propriétés pharmacologiques

ANTITUBERCULEUX.
(J : anti-infectieux généraux à usage systémique).
Code ATC : J04AC01.
Antibiotique bactéricide, agissant électivement sur les bacilles de koch.
SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE :
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue (> 10%) (valeurs extrêmes) pour une espèce bactérienne, elle est indiquée ci-dessous :
ESPECES SENSIBLES :
Autres :
- Mycobacterium africanum (?).
- Mycobacterium bovis (?).
- Mycobacterium bovis BCG.
- Mycobacterium tuberculosis (3-12%).
ESPECES MODEREMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
Autres :
Mycobacterium kansasii.
ESPECES RESISTANTES :
Mycobactéries atypiques sauf Mycobacterium kansasii.

Diffusion excellente dans les tissus, les organes, la salive, les crachats, les fèces et dans tous les secteurs interstitiels, cérébro-spinal, péritonéal et pleural.
L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel, est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles, ce qui correspond à une ingestion quotidienne par le nourrisson d'environ 5 mg d'isoniazide (soit la moitié de la dose thérapeutique de l'enfant).
METABOLISME :
L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est stable chez un sujet donné et génétiquement déterminé. La demi-vie de l'isoniazide peut varier chez des sujets différents de 1 h à 6 h ; deux pics de fréquence dans une population permettent de distinguer les "inactivateurs lents" et les "inactivateurs rapides". La détermination de la vitesse d'acétylation permettrait d'administrer à chaque sujet la plus petite dose active : cette dose est de l'ordre de 3 mg/kg pour les acétyleurs lents et de l'ordre de 6 mg/kg pour les acétyleurs rapides.
L'acétylisoniazide est hydrolysé en acétylhydrazine qui est, en partie, transformé en un métabolite instable qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
ELIMINATION :
- par voie urinaire sous forme active, 10 à 30% (acétyleurs rapides ou lents),
- par voie biliaire sous forme métabolisée.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

1 an.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

- Ne pas mélanger l'isoniazide avec un autre médicament dans la même seringue ou la même perfusion.
- Diluer préalablement la dose d'isoniazide à administrer dans une solution isotonique de glucose à 5% ou sérum physiologique.
Ne pas diluer plus de 300 mg d'isoniazide dans 125 ml de soluté.

Pas d'exigences particulières.

Ampoule bouteille autocassable de 5 ml en verre (type I) ; boîte de 6.