Emtricitabine/tenofovir disoproxil krka d.d. 200 mg/245 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Emtricit tenof disopr krka est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Emtricitabine + ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 28/04/2017 par KRKA FRANCE au prix de 179,90€.

 

À propos

Principes actifs

• Emtricitabine
• Ténofovir disoproxil

Excipients

• Noyau :
• Amidon
• Croscarmellose sodique (E468)
• Lactose monohydraté
• Cellulose microcristalline (E460)
• Sodium stéaryle fumarate
• Stéarique acide (E570)
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol
• Laque aluminique

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • antiviraux pour le traitement des infections hiv en association

        • ténofovir disoproxil et emtricitabine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/04/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infecté par le VIH

Indications thérapeutiques

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes: un comprimé, une fois par jour.

Des formulations distinctes d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le traitement de l'infection par le VIH-1 s'il devient nécessaire d'arrêter l'administration ou de modifier la dose de l'un des composants d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Si une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. est oubliée dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doit être pris dès que possible et le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. est oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l'heure de la dose suivante est proche, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.

En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., le patient doit prendre un autre comprimé. En cas de vomissements plus d'une heure après la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., une autre dose ne doit pas être prise.

Populations particulières

Personnes âgées: Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale: L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les risques potentiels. Voir tableau 1.

Tableau 1: Recommandations de posologie chez les sujets insuffisants rénaux

	Traitement de l'infection par le VIH-1
Insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min)	Des données limitées issues d'études cliniques sont en faveur d'une administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil une fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 49 ml/min)	Il est recommandé d'administrer Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. toutes les 48 heures en se fondant sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil après administration d'une dose unique chez des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et patients hémodialysés	Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. n'est pas recommandé car les réductions de doses nécessaires ne peuvent être obtenues avec l'association fixe.

Insuffisance hépatique: Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique: La sécurité et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie orale. Il est préférable qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. soit pris avec de la nourriture.

Les comprimés d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. peuvent être délités dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin et administrés immédiatement après.

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sont bleus, ovales, biconvexes, de dimensions 20 mm x 10 mm.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Généralités

Transmission du VIH: Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doit être évité chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients infectés par le virus de l'hépatite B ou C

Les patients infectés par le VIH-1 atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC).

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir ci-dessous.

Le ténofovir (sous forme de disoproxil) est indiqué dans le traitement de l'infection par le VHB et l'emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été spécifiquement établies pour le traitement de l'infection chronique à VHB.

L'arrêt du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. chez les patients infectés par le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB arrêtant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Maladie hépatique

La tolérance et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose n'est apparue nécessaire. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique et de l'élimination rénale de l'emtricitabine, il est peu probable qu'une adaptation de la dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Effets sur la fonction rénale

L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant l'initiation du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d..

Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines d'utilisation, après trois mois d'utilisation et tous les trois à six mois par la suite.

Chez les sujets présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Voir également Co-administration d'autres médicaments ci-dessous.

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables, tubulopathie proximale). L'interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doit être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.

La tolérance rénale d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a été étudiée que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la

créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min

(voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire lorsqu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. avec un intervalle prolongé entre les administrations.

L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dose d'emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l'association fixe (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Effets osseux

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique Effets indésirables). La suspicion d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.

Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Il convient d'envisager d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au

contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents on peut noter: les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été

rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Infections opportunistes

Chez les patients infectés par le VIH-1, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Co-administration d'autres médicaments

L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doit être évitée en cas d'utilisation

concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). S'il est impossible d'éviter l'utilisation concomitante d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. et d'agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être surveillée chaque semaine.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Un risque plus élevé d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1 recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.

Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir

Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).

La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par lédipasvir/sofosbuvir en présence d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir et le ténofovir disoproxil ainsi qu'un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.

Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine:

Cette co-administration n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. L'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées, l'administration concomitante d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique

Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. La lamivudine et l'emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Personnes âgées

Emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets âgés de plus de 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale.

L'administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à

l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, la prescription d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.

Fertilité

Aucune donnée relative à l'effet d‘Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Étant donné qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. contient de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Lors de l'administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus avec les agents utilisés séparément.

Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments est faible.

Utilisation concomitante non recommandée

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine: La co-administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. avec la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et tableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale: L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions

Les interactions entre emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d'autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 2: Interactions entre les composants individuels d'emtricitabine/tenofovir disoproxil et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Effets sur les concentrations de médicament

Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles

(mécanisme)

Atazanavir:

ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)

Ténofovir: ASC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Recommandation concernant la co-administration

avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée.

Darunavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Darunavir: ASC: ↔

Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée. surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir: ASC: ↔

Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée.

INTI

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme)	Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Didanosine/Ténofovir disoproxil	La co-administration du ténofovir	La co-administration
	disoproxil avec la didanosine a	d'Emtricitabine/Tenofovir
	entraîné une augmentation de 40 à	disoproxil Krka d.d. avec la
	60% de l'exposition systémique de la	didanosine n'est pas
	didanosine pouvant augmenter le	recommandée (voir
	risque d'effets indésirables liés à la	rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
	didanosine. Dans de rares cas, des
	pancréatites et des acidoses lactiques,
	parfois fatales, ont été rapportées. La
	co-administration du ténofovir
	disoproxil avec la didanosine à une
	dose de 400 mg par jour a été
	associée à une baisse significative du
	taux de CD4, pouvant être due à une
	interaction intracellulaire ayant pour
	effet d'augmenter les taux de
	didanosine phosphorylée (c'est-à-
	dire active). Dans plusieurs
	associations testées pour le
	traitement de l'infection par le VIH-
	1, la co-administration d'un plus
	faible dosage de didanosine à
	250 mg avec le ténofovir disoproxil a
	été associée à des taux élevés
	d'échec virologique.
Didanosine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Lamivudine/Ténofovir disoproxil	Lamivudine:	La lamivudine et
	ASC: ↓ 3 % (↓ 8 % à ↑ 15)	l'Emtricitabine/Tenofovir
	Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 à ↓ 12)	disoproxil Krka d.d. ne doivent
	Cmin: NC	pas être co-administrés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
	Ténofovir:
	ASC: ↓ 4 % (↓ 15 à ↑ 8)
	Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 à ↑ 108)
	Cmin: NC
Éfavirenz/Ténofovir disoproxil	Éfavirenz:	Aucune adaptation de la
	ASC: ↓ 4 % (↓ 7 à ↓ 1)	posologie de l'éfavirenz n'est
	Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 2)	nécessaire.
	Cmin: NC
	Ténofovir:
	ASC: ↓ 1 % (↓ 8 à ↑ 6)
	Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 à ↑ 22)
	Cmin: NC
ANTI-INFECTIEUX
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite B (VHB)
Adéfovir dipivoxil/Ténofovir	Adéfovir dipivoxil:	L'adéfovir dipivoxil et
disoproxil	ASC: ↓ 11 % (↓ 14 à ↓ 7)	Emtricitabine/Tenofovir
	Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 0)	disoproxil Krka d.d. ne doivent
	Cmin: NC	pas être co-administrés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
	Ténofovir:
	ASC: ↓ 2 % (↓ 5 à ↑ 0)
	Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 à ↑ 6)
	Cmin: NC
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C (VHC)

 

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme)	Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir	Lédipasvir:	L'augmentation des
(90 mg/400 mg q.d.) +	ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121)	concentrations plasmatiques de
Atazanavir/Ritonavir	Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84)	ténofovir résultant de la co-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150) Sofosbuvir:	administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et
	ASC: ↔	d'atazanavir/ritonavir peut
	Cmax: ↔ GS-3310072:	augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La
	ASC: ↔	sécurité d'emploi du ténofovir
	Cmax: ↔	disoproxil utilisé avec
	Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49)	lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur
	Atazanavir:	pharmacocinétique (p. ex.,
	ASC: ↔	ritonavir ou cobicistat) n'a pas
	Cmax: ↔	été établie.
	Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)	Cette association doit être
	Ritonavir:	utilisée avec précaution, en
	ASC: ↔	assurant une surveillance
	Cmax: ↔	fréquente de la fonction rénale,
	Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)	lorsqu'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique (voir
	Emtricitabine:	rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ténofovir:
	ASC: ↔
	Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58)
	Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)
Lédipasvir/Sofosbuvir	Lédipasvir:	L'augmentation des
(90 mg/400 mg q.d.) +	ASC: ↔	concentrations plasmatiques de
Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir:	ténofovir résultant de la co- administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de
	ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)	darunavir/ritonavir peut
	Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25) GS-3310072:	augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La
	ASC: ↔	sécurité d'emploi du ténofovir
	Cmax: ↔	disoproxil utilisé avec
	Cmin: ↔	lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur
	Darunavir:	pharmacocinétique (p. ex.,
	ASC: ↔	ritonavir ou cobicistat) n'a pas
	Cmax: ↔	été établie.
	Cmin: ↔	Cette association doit être
	Ritonavir:	utilisée avec précaution, en
	ASC: ↔	assurant une surveillance
	Cmax: ↔	fréquente de la fonction rénale,
	Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)	lorsqu'il n'existe aucune autre

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme)	Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
	Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)	alternative thérapeutique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Lédipasvir/Sofosbuvir	Lédipasvir:	Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +	ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)	posologie n'est recommandée.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir	Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)	L'exposition accrue au ténofovir
disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24)	pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir
	Sofosbuvir:	disoproxil, y compris les troubles
	ASC: ↔	rénaux. La fonction rénale doit
	Cmax: ↔ GS-3310072:	être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Éfavirenz:
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabine:
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ténofovir:
	ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123)
	Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)
	Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme)	Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir	Lédipasvir:	Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +	ASC: ↔	posologie n'est recommandée.
Emtricitabine/Rilpivirine/	Cmax: ↔	L'exposition accrue au ténofovir
Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Cmin: ↔	pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir
	Sofosbuvir:	disoproxil, y compris les troubles
	ASC: ↔	rénaux. La fonction rénale doit
	Cmax: ↔ GS-3310072:	être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabine:
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Rilpivirine:
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ténofovir:
	ASC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50)
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110)
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Aucune adaptation de la
(400 mg q.d.) +	ASC: ↔	posologie n'est nécessaire.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310072:
	ASC: ↔
	Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)
	Éfavirenz:
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabine:
	ASC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ténofovir:
	ASC: ↔
	Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)
	Cmin: ↔
Ribavirine/Ténofovir disoproxil	Ribavirine: ASC: ↑ 26 % (↑ 20 à ↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 à ↑ 1) Cmin: NC	Aucune adaptation de la posologie de la ribavirine n'est nécessaire.
Agents antiviraux contre le virus de l'herpès

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme)	Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Famciclovir/Emtricitabine	Famciclovir: ASC: ↓ 9 % (↓ 16 à ↓ 1) Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 à ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabine: ASC: ↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 à ↑ 1) Cmin: NC	Aucune adaptation de la posologie du famciclovir n'est nécessaire.
Antimycobactériens
Rifampicine/Ténofovir disoproxil	Ténofovir: ASC: ↓ 12 % (↓ 16 à ↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 à ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 à ↓ 9)	Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/Éthinylestradiol/	Norgestimate:	Aucune adaptation de la
Ténofovir disoproxil	ASC: ↓ 4 % (↓ 32 à ↑ 34)	posologie du
	Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 à ↑ 24)	norgestimate/éthinylestradiol
	Cmin: NC	n'est nécessaire.
	Éthinylestradiol:
	ASC: ↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 0)
	Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 à ↑ 0)
	Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 à ↑ 6)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/Ténofovir	Tacrolimus:	Aucune adaptation de la
disoproxil/Emtricitabine	ASC: ↑ 4 % (↓ 3 à ↑ 11)	posologie du tacrolimus n'est
	Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 à ↑ 9)	nécessaire.
	Cmin: NC
	Emtricitabine:
	ASC: ↓ 5 % (↓ 9 à ↓ 1)
	Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 à ↓ 5)
	Cmin: NC
	Ténofovir:
	ASC: ↑ 6 % (↓ 1 à ↑ 13)
	Cmax: ↑13 % (↑ 1 à ↑ 27)
	Cmin: NC
ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/Ténofovir disoproxil	Méthadone: ASC: ↑ 5 % (↓ 2 à ↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 à ↑ 14) Cmin: NC	Aucune adaptation de la posologie de la méthadone n'est nécessaire.

NC = non calculée.

1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.

2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et des diarrhées (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans cette étude, le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d'autres agents antirétroviraux.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables dont la relation au traitement par le ténofovir disoproxil et l'emtricitabine a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous par classe d'organe et en fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil et à l'emtricitabine sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation

Fréquence	Emtricitabine	Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent:	neutropénie
Peu fréquent:	anémie2
Affections du système immunitaire:
Fréquent:	réaction allergique

Fréquence	Emtricitabine	Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquent:		hypophosphatémie1
Fréquent:	hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquent:		hypokaliémie1
Rare:		acidose lactique
Affections psychiatriques:
Fréquent:	insomnie, rêves anormaux
Troubles du système nerveux:
Très fréquent:	céphalées	vertiges
Fréquent:	vertiges	céphalées
Affections gastro-intestinales:
Très fréquent:	diarrhée, nausées	diarrhée, vomissements, nausées
Fréquent:	élévation de l'amylase, y compris de l'amylase pancréatique, élévation des lipases sériques, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie	douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent:		pancréatite
Affections hépatobiliaires:
Fréquent:	augmentation du taux sérique d'ASAT et/ou augmentation du taux sérique d'ALAT, hyperbilirubinémie	augmentation des transaminases
Rare:		stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Très fréquent:		rash
Fréquent:	éruption vésiculo-bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)2
Peu fréquent:	angiœdème3
Rare:		angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Très fréquent:	élévation de la créatine kinase
Peu fréquent:		rhabdomyolyse 1, faiblesse musculaire1
Rare:		ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,3, myopathie1
Affections du rein et des voies urinaires:
Peu fréquent:		augmentation de la créatinine, protéinurie, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi
Rare:		insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)3, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquent:		asthénie
Fréquent:	douleur, asthénie

1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.

2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.

3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients

pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le

cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319).

Description de certains effets indésirables particuliers

Insuffisance rénale: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions avec la didanosine: La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.

Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres populations particulières

Sujets présentant une insuffisance rénale: Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les sujets présentant une insuffisance rénale recevant du Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC: Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients VIH co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934 était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir rubrique Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.

On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les sujets doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances. Code ATC: J05AR03.

Mécanisme d'action

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti

in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.

L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro

Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Résistance

In vitro: Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V/I lors d'un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors d'un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir ou la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à

l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins

3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.

In vivo - traitement du VIH-1: Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à

400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l'arrêt du médicament en cas de sortie d'étude précoce. Au cours des 144 semaines:

• La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).

• Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.

• Une résistance génotypique à l'éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.

  
  

  Données cliniques

  
  

  Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l'emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l'éfavirenz (n=255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d'éfavirenz une fois par jour (n=254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de l'Emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3).

  Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale

  d'ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1

  < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude.

  
  

  Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine associée à de l'éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.

  
  

  Tableau 4: Données d'efficacité à 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

  
  

  	GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines		GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
  	Emtricitabine+ ténofovir disoproxil+éfavirenz	Lamivudine+ zidovudine+éfavirenz	Emtricitabine+ ténofovir disoproxil+éfavirenz*	Lamivudine+ Zidovudine+éfavirenz
  ARN VIH-1 < 400 copies/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
  p	0,002**		0,004**
  Différence (%) (IC 95%)	11% (4% à 19%)		13% (4% à 22%)
  ARN VIH-1 < 50 copies/ml	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)

  
  

  (TLOVR)
  p	0,021**		0,082**
  Différence (%) (IC 95%)	9% (2% à 17%)		8% (-1% à 17%)
  Variation moyenne de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude (cellules/mm3)	+190	+158	+312	+271
  p	0,002a		0,089a
  Différence (IC 95%)	32 (9 à 55)		41 (4 à 79)

  * Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144.

  ** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l'entrée dans l'étude TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)

  a: Test Van Elteren

  
  

  Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ritonavir administré une versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70% et 64% respectivement. Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.

  
  

  L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Population pédiatrique

  
  

  La sécurité et l'efficacité de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de

  soumettre les résultats d'études réalisées avec l'emtricitabine/ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le VIH-1 (voir

  rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

  
  

Absorption

La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale d'emtricitabine/ténofovir disoproxil à des sujets sains, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun.

L'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche ou léger en lipides a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC et de la Cmax du ténofovir d'environ 35% et 15% respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d'optimiser l'absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. avec de la nourriture.

Distribution

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la

plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Biotransformation

Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose).

Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L'emtricitabine et le ténofovir n'ont pas entraîné in vitro l'inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'- diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ

307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Personnes âgées

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).

Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe.

Origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant

≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L'exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu'à une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de

ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte.

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d'emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr > 80 ml/min; insuffisance rénale légère:

ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).

L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml et 34 (6%) µg•h/ml chez les sujets atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. L'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h /ml et 15 985 (45%) ng•h/ml chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

L'augmentation de l'intervalle d'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19%) µg•h/ml d'emtricitabine et sur

48 heures atteignant 42 857 (29%) ng•h/ml de ténofovir.

Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la tolérance, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child- Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-8 du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng•h/ml chez les sujets normaux contre

respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance

hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng•h/ml chez ceux ayant une insuffisance

hépatique sévère.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Plaquette:

2 ans.

Flacon HDPE:

1 an.

Péremption après première ouverture: 1 mois.

Précautions particulières de conservation :

Plaquette:

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver dans la plaquette d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.

Flacon HDPE:

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité et de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon HDPE:

Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) fermeture en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.

Boîtes de 30 comprimés pelliculés (1 x 30).