Caspofungine eg 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 mg

Caspofungine eg est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Caspofungine (50 mg).
Mis en vente le 16/03/2017 par EG LABO. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Caspofungine

Excipients

• Saccharose
• Mannitol (E421)
• Acétique acide (E260)
• Sodium hydroxyde (E524)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antimycosiques à usage systémique

    • antimycosiques à usage systémique

      • autres antimycosiques à usage systémique

        • caspofungine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 16/03/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Candidose invasive
• Aspergillose invasive réfractaire
• Aspergillose invasive en cas d'intolérance à l'amphotéricine ou à l'itraconazole
• Traitement empirique d'infection fongique du patient neutropénique fébrile

Indications thérapeutiques

·         Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques.

·         Traitement de l'aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B, à des formulations lipidiques d'amphotéricine B et/ou à l'itraconazole. L'état réfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

·         Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

CASPOFUNGINE EG doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques invasives.

Posologie

Adultes

Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour de traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg par jour à partir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d'administrer la caspofungine à la dose de 70 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe ou du type ethnique  (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique (12 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle du patient (voir Instructions pour utilisation en pédiatrie, formule de Mosteller[1]). Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) devra être administrée le premier jour, suivie d'une dose quotidienne de 50 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour). Si la dose quotidienne de 50 mg/m² est bien tolérée mais n'apporte pas de réponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour).

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requise lors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager des doses de caspofungine de 25 mg/m² par jour chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois et des doses de 50 mg/m² par jour chez le nourrisson de 3 à 11 mois (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de traitement

La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique du patient. Le traitement sera poursuivi jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/mm³). En cas d'infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.

La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponse clinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes de la candidose invasive se sont améliorés et que les cultures sont devenues négatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.

La durée du traitement de l'aspergillose invasive est déterminée pour chaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient, de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponse clinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes.

Les données de sécurité sur des durées de traitement supérieures à 4 semaines sont limitées. Cependant, les données disponibles suggèrent que la caspofungine reste bien tolérée au cours d'un traitement plus long (jusqu'à 162 jours chez l'adulte et jusqu'à 87 jours chez les patients pédiatriques).

Populations particulières

Sujets âgés

Chez les sujets âgés (65 ans ou plus), l'aire sous la courbe (ASC) augmente d'environ 30 %. Cependant, aucun ajustement posologique systématique n'est nécessaire. L'expérience de traitement est limitée dans cette tranche d'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinétiques, d'administrer 35 mg par jour de caspofungine. Une dose de charge de 70 mg doit être administrée le premier jour. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez les patients pédiatriques quel que soit le degré d'insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques

Des données limitées suggèrent qu'une augmentation de la dose quotidienne de caspofungine à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doit être envisagée chez l'adulte lorsque la caspofungine est co-administrée avec certains inducteurs d'enzymes métaboliques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), une dose quotidienne de 70 mg/m² de caspofungine (sans dépasser 70 mg par jour) devra être envisagée.

Mode d'administration

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse lente d'environ 1 heure. Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Des flacons de 70 mg et 50 mg sont disponibles.

La caspofungine doit être administrée en une perfusion unique quotidienne.

Poudre de couleur blanche à blanchâtre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de l'administration de la caspofungine. Dans ce cas, la caspofungine doit être interrompue et un traitement approprié administré. Des effets indésirables potentiellement induits par l'histamine, incluant rash, oedème du visage, angio-oedème, prurit, sensation de chaleur, ou bronchospasme ont été signalés et peuvent nécessiter l'interruption du traitement et/ou l'administration d'un traitement approprié.

Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et les moisissures non-Aspergillus plus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine. L'efficacité de la caspofungine sur ces microorganismes fongiques n'a pas été établie.

L'utilisation concomitante de la caspofungine et de ciclosporine a été évaluée chez des volontaires sains adultes et chez des patients adultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées à l'arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté. Ces données suggèrent que la caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de coadministration de caspofungine et de ciclosporine.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, l'ASC est augmentée d'environ 20 % et 75 %, respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce cas une exposition plus élevée qu'en cas d'insuffisance hépatique modérée est attendue : la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques traités par la caspofungine. Des cas de dysfonctionnement hépatique, d'hépatite et d'insuffisance hépatique, cliniquement significatifs, ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques ayant des affections graves sous-jacentes et ayant reçu plusieurs médicaments de façon concomitante avec la caspofungine ; il n'a pas été établi de relation de causalité avec la caspofungine. Les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux au cours du traitement par la caspofungine doivent être surveillés pour détecter tout signe d'aggravation de la fonction hépatique et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par la caspofungine doit être réévalué.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de l'épidermolyse bulleuse toxique ont été rapportés après la mise sur le marché de la caspofungine. La prudence s'impose pour les patients ayant des antécédents de réaction allergique cutanée (voir rubrique Effets indésirables)

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Les études chez l'animal ont montré une toxicité du développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans les études chez l'animal, il a été montré que la caspofungine franchit la barrière placentaire.

Allaitement

On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de la caspofungine dans le lait. En conséquence, les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet de la caspofungine sur la fertilité n'a été mis en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'existe pas de donnée clinique évaluant son impact sur la fertilité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro ont montré que la caspofungine n'inhibe aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit le métabolisme d'autres substances via le CYP3A4. La caspofungine n'est pas un substrat de la glycoprotéine P et ne constitue qu'un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant, dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu être démontré que la caspofungine interfère avec d'autres médicaments.

Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, la ciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou administrée en deux doses de 3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné une augmentation de l'ASC de la caspofungine d'environ 35 %. Ces augmentations de l'ASC sont probablement dues à une réduction de l'absorption hépatique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées lors de l'administration concomitante de caspofungine et de ciclosporine. Ces élévations se sont normalisées à l'arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration des deux médicaments.

La caspofungine a réduit la concentration résiduelle du tacrolimus de 26 % chez les volontaires sains adultes. Pour les patients recevant les deux traitements, une surveillance standard des concentrations sanguines du tacrolimus et des ajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.

Des essais cliniques réalisés chez des volontaires sains adultes montrent que l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate mofétil. Bien que les données de sécurité soient limitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire en cas de co-administration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavir ou du mycophénolate mofétil avec la caspofungine.

La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l'ASC de la caspofungine ainsi qu'une augmentation de 170 % de la concentration minimale de la caspofungine lors du premier jour d'une co-administration simultanée des deux médicaments chez des volontaires sains adultes. Les concentrations minimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l'administration répétée. Après deux semaines d'administration, la rifampicine a eu un effet limité sur l'ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimales étaient de 30 % inférieures à celles des patients adultes ayant reçu la caspofungine seule. Le mécanisme probable de l'interaction pourrait être imputé à une inhibition initiale suivie d'une induction ultérieure du transport de protéines. Il faut s'attendre à des effets similaires avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des données limitées provenant d'études de pharmacocinétique de population indiquent que l'utilisation concomitante de la caspofungine avec les substances inductrices telles qu'éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l'ASC de la caspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne à 70 mg de caspofungine doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Toutes les études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte décrites ci-dessus ont été réalisées avec une posologie quotidienne de 50 ou 70 mg de caspofungine. L'interaction de la caspofungine à des doses plus élevées avec d'autres médicaments n'a pas été formellement étudiée.

Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régression des données pharmacocinétiques suggèrent que la co-administration de dexaméthasone et de caspofungine peut réduire de façon cliniquement significative les concentrations minimales de caspofungine. Cette constatation peut laisser penser qu'avec les inducteurs des enzymes métaboliques, des réductions similaires à celles observées chez l'adulte seront obtenues chez les patients pédiatriques. Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec des inducteurs du métabolisme, tels que la rifampicine, l'éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose quotidienne de 70 mg/m² de caspofungine (sans dépasser 70 mg par jour) doit être envisagée.

 

Effets indésirables

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et effets indésirables potentiellement induits par l'histamine) ont été rapportées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'oedème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et des images radiographiques d'infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d'aspergillose invasive.

Adultes

Dans les études cliniques, 1 865 sujets adultes ont reçu des doses uniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 382 patients ayant une candidose invasive, 228 patients ayant une aspergillose invasive, 297 patients ayant des infections à Candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études de phase I. Dans l'étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplantations allogéniques). Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants. Les patients inclus dans l'étude sur Aspergillus non comparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux traitements concomitants.

La phlébite au site d'injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autres réactions locales ont été : érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration, et sensation de brûlure.

Chez l'ensemble des adultes traités par la caspofungine (1 780 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont été habituellement légères et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.

Tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ou de la mise sur le marché :

DOSE*	Volume de CASPOFUNGINE EG reconstitué à transférer dans la poche ou le flacon pour perfusion intraveineuse	Concentration finale de la préparation standard (CASPOFUNGINE EG reconstitué ajouté à un volume de 250 mL)	Concentration finale de la perfusion de volume réduit (CASPOFUNGINE EG reconstitué ajouté à un volume de 100 mL)
50 mg	10 mL	0,20 mg/mL	-
50 mg dans un volume réduit	10 mL	-	0,47 mg/mL
35 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée (à partir d'un flacon à 50 mg)	7 mL	0,14 mg/mL	-
35 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée (à partir d'un flacon à 50 mg) dans un volume réduit	7 mL	-	0,34 mg/mL

* Un volume de 10,5 mL doit être utilisé pour la reconstitution de tous les flacons.

INSTRUCTIONS POUR UTILISATION EN PEDIATRIE

Calcul de la surface corporelle (SC) pour les posologies pédiatriques

Avant préparation de la perfusion, calculer la surface corporelle (SC) du patient en utilisant la formule suivante (Formule de Mosteller) :

SC(m²) = √[(Taille (cm) x Poids (kg)) / 3600]

Préparation de la perfusion de 70 mg/m² chez les patients pédiatriques de plus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg)

1.       Déterminer la dose de charge à utiliser chez les patients pédiatriques en utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après le calcul ci-dessus) et l'équation suivante :

          Dose de charge = SC (m²) x 70 mg/m²

          La dose de charge maximale le jour 1 ne devra pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée pour le patient.

2.       Laisser le flacon de CASPOFUNGINE EG réfrigéré revenir à température ambiante.

3.       Ajouter de façon aseptique 10,5 mL d'eau pour préparation injectable^a. Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C^b. La concentration finale de caspofungine obtenue dans le flacon sera de 5,2 mg/mL.

4.       Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dose de charge calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (mL)^c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE EG dans une poche (ou un flacon) pour perfusion IV contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de solution de Ringer-lactate pour injection. Le volume (mL)^c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE EG peut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de Ringer-lactate pour injection, sans dépasser la concentration finale de 0,5 mg/mL. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température ne dépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8°C.

Préparation de la perfusion de 50 mg/m² chez les patients pédiatriques de plus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg)

1.       Déterminer la dose quotidienne d'entretien à utiliser chez les patients pédiatriques en utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après le calcul ci-dessus) et l'équation suivante :

          Dose quotidienne d'entretien = SC (m²) x 50 mg/m²

          La dose quotidienne d'entretien ne devra pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée pour le patient.

2.       Laisser le flacon de CASPOFUNGINE EG réfrigéré revenir à température ambiante.

3.       Ajouter de façon aseptique 10,5 mL d'eau pour préparation injectable^a. Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C^b. La concentration finale de caspofungine obtenue dans le flacon sera de 5,2 mg/mL.

4.       Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dose quotidienne d'entretien calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (mL)^c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE EG dans une poche (ou un flacon) pour perfusion IV contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de Ringer-lactate pour injection. Le volume (mL)^c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE EG peut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de Ringer-lactate pour injection, sans dépasser la concentration finale de 0,5 mg/mL. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température ne dépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8°C.

Remarques particulières pour la préparation : a.        La poudre compacte blanche à blanchâtre va se dissoudre complètement. Mélanger doucement jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. b.        La solution reconstituée sera examinée visuellement afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale durant la reconstitution et avant la perfusion. Cette solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou a précipité. c.        La formulation de CASPOFUNGINE EG est prévue pour apporter la dose complète indiquée (50 mg) lorsque 10 mL sont prélevés dans le flacon.

Flacon en verre de Type I de 10 mL avec un bouchon gris en caoutchouc (bromobutyle) et un capuchon flip-off rouge en aluminium.

Boîte de 1 flacon.