Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable, boîte de 5 stylos préremplis multidoses de 3 ml

Xultophy 100 u/ml + 3,6 mg/ml est un médicament sous forme de solution injectable sc (5).
Autorisation de mise sur le marché le 18/09/2014 par NOVO NORDISK A/S au prix de 192,40€.

 

À propos

Principes actifs

• Insuline dégludec
• Liraglutide

Excipients

• Glycérol (E422)
• Phénol
• Zinc acétate
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • médicaments du diabète

    • insulines et analogues

      • insulines et analogues pour injection, d'action lente

        • association d'insulines et analogues

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 18/09/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Diabète de type 2

Indications thérapeutiques

Xultophy est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l'adulte pour améliorer le contrôle glycémique en association avec des antidiabétiques oraux lorsque ceux-ci, seuls ou associés à un agoniste des récepteurs du GLP-1 ou à une insuline basale, ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques pour les données disponibles sur les différentes associations).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à l'une des deux substances actives, aux deux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Xultophy est administré une fois par jour en injection sous-cutanée. Xultophy peut être administré à n'importe quel moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour.

 

La dose de Xultophy doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient. Il est recommandé d'optimiser le contrôle glycémique par l'ajustement de la dose en fonction de la glycémie à jeun.

 

Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.

 

Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de la prendre dès qu'ils s'en rendent compte, puis de reprendre leur schéma posologique habituel en une fois par jour. Un intervalle minimum de 8 heures entre deux injections devra toujours être respecté. Ceci vaut également lorsque l'administration ne peut avoir lieu au même moment chaque jour.

 

L'administration de Xultophy s'effectue par doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité d'insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Le stylo prérempli peut délivrer de 1 à 50 doses unitaires en une injection par paliers d'une dose unitaire. La dose quotidienne maximale de Xultophy est de 50 doses unitaires (50 unités d'insuline dégludec et 1,8 mg de liraglutide). Le compteur de dose sur le stylo affiche le nombre de doses unitaires.

 

En ajout aux antidiabétiques oraux

La dose initiale recommandée de Xultophy est de 10 doses unitaires (10 unités d'insuline dégludec et 0,36 mg de liraglutide).

 

Xultophy peut être ajouté à un traitement par antidiabétique oral existant. Lorsque Xultophy est ajouté à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant devra être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

En remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1

Avant de commencer Xultophy, le traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 devra être arrêté. Lors du remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. En cas d'un remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d'action (par exemple administré une fois par semaine), la durée d'action prolongée devra être prise en considération. Le traitement par Xultophy devra être initié au moment où la dose suivante de l'agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d'action aurait dû être administrée. Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines suivantes.

 

En remplacement de l'insuline basale

Avant de commencer Xultophy, le traitement par insuline basale devra être arrêté. Lors du remplacement de l'insuline basale, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines suivantes.

 

Populations particulières

 

Patients âgés (≥ 65 ans)

Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés. Il est nécessaire d'intensifier la surveillance glycémique et d'ajuster la dose de façon individuelle. L'expérience clinique de ce traitement chez les patients ≥ 75 ans est limitée.

 

Insuffisance rénale

L'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée nécessite d'intensifier la surveillance glycémique et d'ajuster la dose de façon individuelle. Xultophy ne peut pas être recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

L'expérience clinique du traitement par Xultophy chez les patients présentant une insuffisance hépatique est actuellement trop limitée pour recommander une utilisation chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Xultophy dans la population pédiatrique.

 

Mode d'administration

Xultophy doit être administré par voie sous-cutanée uniquement. Xultophy ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

 

Xultophy est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou l'abdomen. Une rotation des sites d'injection devra toujours être effectuée au sein d'une même région afin de diminuer le risque de développer une lipodystrophie. Pour les instructions plus détaillées concernant l'administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution injectable isotonique, incolore et limpide.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Xultophy ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique.

 

Hypoglycémie

 

Une hypoglycémie peut survenir si la dose de Xultophy est trop élevée par rapport aux besoins. L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie. En association à un sulfamide hypoglycémiant, le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrénales, hypophysaire ou thyroïdienne peuvent nécessiter un ajustement de la dose de Xultophy. Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré (par exemple dans le cadre d'une insulinothérapie intensifiée) peuvent constater un changement de leurs signes précurseurs habituels d'hypoglycémie et doivent donc être avertis de cette éventualité. Les signes précurseurs habituels de l'hypoglycémie (voir rubrique Effets indésirables) peuvent disparaître chez les patients présentant un diabète ancien. L'effet prolongé de Xultophy peut retarder la récupération après une hypoglycémie.

 

Hyperglycémie

 

Une posologie inadaptée et/ou un arrêt du traitement antidiabétique peuvent entraîner une hyperglycémie et potentiellement un coma hyperosmolaire. En cas d'arrêt de Xultophy, il faudra s'assurer que les instructions concernant l'instauration d'un autre traitement antidiabétique sont suivies. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en traitement antidiabétique. En général, les premiers symptômes de l'hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s'agit d'une sensation de soif, de mictions plus fréquentes, de nausées, de vomissements, de somnolence, de sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte d'appétit et d'odeur acétonique de l'haleine.

L'administration d'une insuline d'action rapide doit être envisagée dans les situations d'hyperglycémie sévère. Non traités, les épisodes hyperglycémiques peuvent éventuellement conduire à un coma hyperosmolaire ou à une acidocétose diabétique, potentiellement létaux.

 

Association de la pioglitazone et des insulines

 

Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec de l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d'une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et Xultophy est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'oedème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque survient.

 

Affection oculaire

 

Une intensification de l'insulinothérapie, qui est un composant de Xultophy, avec une amélioration soudaine de l'équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique, tandis que l'amélioration de l'équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique.

 

Formation d'anticorps

 

L'administration de Xultophy peut induire la formation d'anticorps dirigés contre l'insuline dégludec et/ou le liraglutide. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps peut nécessiter un ajustement de la dose de Xultophy afin de corriger une tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie. Très peu de patients ont développé des anticorps dirigés spécifiquement contre l'insuline dégludec, des anticorps croisés dirigés contre l'insuline humaine ou des anticorps dirigés contre le liraglutide après un traitement par Xultophy. L'apparition d'anticorps n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité de Xultophy.

 

Pancréatite aiguë

 

L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1, notamment le liraglutide qui est un composant de Xultophy, a été associée au risque de développer une pancréatite aiguë. Peu de cas de pancréatite aiguë ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, Xultophy devra être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, Xultophy ne devra pas être réadministré. La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

 

Evènements indésirables thyroïdiens

 

Des effets indésirables thyroïdiens, comprenant une augmentation de la calcitoninémie, un goitre et un néoplasme thyroïdien, ont été rapportés dans les essais cliniques portant sur des agonistes des récepteurs du GLP-1, incluant le liraglutide qui est un composant de Xultophy, en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Xultophy doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

 

Maladie inflammatoire de l'intestin et gastroparésie diabétique

 

Il n'existe aucune expérience avec Xultophy chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin ou une gastroparésie diabétique. Xultophy n'est donc pas recommandé chez ces patients.

 

Déshydratation

 

Des signes et des symptômes de déshydratation, incluant une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés dans des essais cliniques portant sur des agonistes des récepteurs du GLP-1, incluant le liraglutide qui est un composant de Xultophy. Les patients traités par Xultophy doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.

 

Prévention des erreurs médicamenteuses

 

Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l'étiquette du stylo avant chaque injection afin d'éviter les confusions accidentelles entre Xultophy et les autres antidiabétiques injectables.

 

Populations non étudiées

 

Le passage de doses d'insuline basale < 20 unités et > 50 unités à Xultophy n'a pas été étudié.

 

Xultophy n'a pas été étudié en association avec des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), des glinides ou une insuline prandiale.

 

L'expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I ou II NYHA (New York Heart Association) est limitée, Xultophy doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV NYHA. Xultophy n'est donc pas recommandé chez ces patients.

 

Excipients

 

Xultophy contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose ; le médicament est donc essentiellement « sans sodium ».

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy, de l'insuline dégludec ou du liraglutide chez la femme enceinte. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Xultophy devra être interrompu.

 

Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité et d'effets tératogènes. Les études effectuées chez l'animal avec le liraglutide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, voir rubrique Données de sécurité précliniques. Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu.

 

Allaitement

Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy pendant l'allaitement. On ne sait pas si l'insuline dégludec ou le liraglutide sont excrétés dans le lait maternel. En raison du manque d'expérience, Xultophy ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.

Chez les rats, l'insuline dégludec était sécrétée dans le lait ; la concentration dans le lait était plus faible que dans le plasma. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques avec le liraglutide réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Fertilité

Il n'y a pas d'expérience clinique sur la fertilité avec Xultophy.

Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fertilité. Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études avec le liraglutide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

 

Aucune étude d'interaction avec Xultophy n'a été réalisée.

Un certain nombre de substances affectent le métabolisme du glucose et peuvent nécessiter un ajustement de la dose de Xultophy.

 

Les substances suivantes peuvent réduire les besoins en Xultophy :

Antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides.

 

Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en Xultophy :

Contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, hormones de croissance et danazol.

 

Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes de l'hypoglycémie.

L'octréotide et le lanréotide peuvent accroître ou réduire les besoins en Xultophy.

L'alcool peut intensifier ou réduire l'effet hypoglycémiant de Xultophy.

 

Interactions pharmacocinétiques

 

Les données in vitro suggèrent un faible potentiel d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques au niveau du CYP et de la liaison aux protéines tant pour le liraglutide que pour l'insuline dégludec.

 

Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d'influencer l'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d'interaction n'ont pas mis en évidence de retard d'absorption cliniquement significatif.

 

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l'initiation du traitement par Xultophy chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment l'INR (Rapport Normalisé International).

 

Paracétamol

Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale au paracétamol après administration d'une dose unique de 1 000 mg. La C_max du paracétamol a diminué de 31 % et le t_max médian a été retardé jusqu'à 15 min. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol.

 

Atorvastatine

Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à l'atorvastatine de façon cliniquement significative après administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire en cas d'administration avec du liraglutide. Avec le liraglutide, la C_max de l'atorvastatine a diminué de 38 % et le t_max médian a été retardé, passant de 1 h à 3 h.

 

Griséofulvine

Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à la griséofulvine après administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La C_max de la griséofulvine a augmenté de 37 % alors que le t_max médian n'a pas changé. Aucun ajustement de la dose de griséofulvine et des autres composés à solubilité faible et perméabilité élevée n'est nécessaire.

 

Digoxine

Après administration d'une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'ASC de la digoxine a été réduite de 16 % et la C_max a diminué de 31 %. Le t_max médian de la digoxine (temps pour atteindre la concentration maximale de digoxine) a été retardé, passant de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose de la digoxine n'est nécessaire.

 

Lisinopril

Après administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l'ASC du lisinopril a été réduite de 15 % et la C_max a diminué de 27 %. Avec le liraglutide, le t_max médian du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose du lisinopril n'est nécessaire.

 

Contraceptifs oraux

Après administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la C_max de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 % et 13 % respectivement. Pour les deux composés, le t_max a été retardé de 1,5 h avec le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition totale à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel n'a été observé. Il n'est donc pas attendu de modification de l'effet contraceptif lors d'une administration concomitante avec le liraglutide.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le programme de développement clinique de Xultophy a inclus approximativement 1 900 patients traités par Xultophy.

 

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement avec Xultophy étaient l'hypoglycémie et les effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique « Description de certains effets indésirables » ci-dessous).

 

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés à Xultophy sont mentionnés dans la liste ci-dessous selon la classe de systèmes d'organes et la fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d'études contrôlées de phase 3

Classes de systèmes d'organes MedDRA	Fréquence	Effet indésirable du médicament
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Urticaire
	Peu fréquent	Hypersensibilité
	Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hypoglycémie
	Fréquent	Diminution de l'appétit
	Peu fréquent	Déshydratation
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Nausées, diarrhées, vomissements, constipation, dyspepsie, gastrite, douleurs abdominales, reflux gastro- oesophagien, distension abdominale
	Peu fréquent	Éructations, flatulences
	Fréquence indéterminée	Pancréatite (y compris pancréatite nécrosante)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Rash
	Peu fréquent	Prurit
	Peu fréquent	Lipodystrophie acquise
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Réactions au site d'injection
	Fréquence indéterminée	Œdèmes périphériques
Investigations	Peu fréquent	Fréquence cardiaque augmentée

 

Description de certains effets indésirables

 

Hypoglycémie

L'hypoglycémie peut survenir lorsque la dose de Xultophy est trop élevée par rapport aux besoins. L'hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer une altération transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes de l'hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles visuels, céphalées, nausées et palpitations. Pour les fréquences de l'hypoglycémie, veuillez vous reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

 

Réactions allergiques

Des réactions allergiques (se manifestant par des signes et symptômes tels qu'un urticaire (0,3 % des patients traités avec Xultophy), un rash (0,7 %), un prurit (0,5 %) et/ou un gonflement du visage (0,2 %)) ont été rapportées avec Xultophy. Quelques cas de réactions anaphylactiques associées à d'autres symptômes, tels qu'une hypotension, des palpitations, une dyspnée et des oedèmes, ont été rapportés lors de la commercialisation du liraglutide. Les réactions anaphylactiques peuvent potentiellement menacer le pronostic vital.

 

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement avec Xultophy et s'atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement. Des nausées ont été rapportées chez 7,8 % des patients et étaient transitoires chez la plupart d'entre eux. La proportion de patients rapportant, par semaine, des nausées à n'importe quel moment durant le traitement a été inférieure à 4 %. Des diarrhées et des vomissements ont été rapportés chez respectivement 7,5 % et 3,9 % des patients. Les nausées et les diarrhées étaient fréquentes avec Xultophy et très fréquentes avec le liraglutide. De plus, une constipation, une dyspepsie, une gastrite, des douleurs abdominales, un reflux gastro-oesophagien, une distension abdominale, une éructation, des flatulences et une diminution de l'appétit ont été rapportés jusqu'à 3,6 % des patients traités avec Xultophy.

 

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection (notamment hématome au site d'injection, douleur, hémorragie, érythème, nodules, gonflement, décoloration, prurit, chaleur et masse au site d'injection) ont été rapportées chez 2,6 % des patients traités avec Xultophy. Ces réactions étaient habituellement légères et transitoires et disparaissaient généralement lors de la poursuite du traitement.

 

Lipodystrophie

La lipodystrophie (notamment la lipohypertrophie, la lipoatrophie) peut survenir au niveau du site d'injection. Une rotation continue des sites d'injection au sein d'une même région peut aider à diminuer le risque de développer ces réactions.

 

Fréquence cardiaque augmentée

Une augmentation de la fréquence cardiaque par rapport au début de l'essai, en moyenne de 2 à 3 battements par minute, a été observée dans les essais cliniques avec Xultophy. Les effets cliniques à long terme de l'augmentation de la fréquence cardiaque n'ont pas été établis.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Les données disponibles concernant le surdosage en Xultophy sont limitées.

 

Une hypoglycémie peut se produire lorsque la dose de Xultophy dépasse les besoins du patient :

•     Les épisodes d'hypoglycémie légère peuvent être traités par administration orale de glucose ou d'autres aliments sucrés. On conseille donc aux patients d'avoir toujours sur eux des aliments sucrés.

•     Les épisodes d'hypoglycémie sévère, au cours desquels le patient n'est pas capable de s'auto- traiter, peuvent être traités par administration intramusculaire ou sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) par une personne formée à cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose par les professionnels de santé. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de prévenir une rechute.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie. Ceci pourrait constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines).

 

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d'hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l'aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Insulines et analogues pour injection, longue durée d'action. Code ATC : A10AE56

Mécanisme d'action

Xultophy est une association médicamenteuse constituée d'insuline dégludec et de liraglutide, dont les mécanismes d'action sont complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique.

L'insuline dégludec est une insuline basale qui forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel l'insuline dégludec est lentement absorbée en continu dans la circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat de l'insuline dégludec, avec une faible variabilité de l'action de l'insuline d'un jour à l'autre.

L'insuline dégludec se lie spécifiquement au récepteur de l'insuline humaine et a donc les mêmes effets pharmacologiques que l'insuline humaine.

L'effet hypoglycémiant de l'insuline dégludec est dû à sa liaison aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.

Le liraglutide est un analogue du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), présentant 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain, qui se lie et active le récepteur du GLP-1 (GLP-1R). Après administration sous-cutanée, le profil d'action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto-agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l'albumine et une stabilité enzymatique accrue vis-à-vis de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de l'endopeptidase neutre (NEP, neutral endopeptidase), ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.

L'action du liraglutide résulte d'une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1 et améliore le contrôle glycémique en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et diminue la sécrétion excessive de glucagon de façon glucose- dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Inversement, lors d'une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne également un léger ralentissement de la vidange gastrique.

Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et les apports énergétiques.

Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d'action exact n'est pas entièrement connu. Lors des études effectuées chez l'animal, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. Le liraglutide, par l'activation spécifique du GLP-1R, a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.

Effets pharmacodynamiques

Xultophy a un profil pharmacodynamique stable, avec une durée d'action reflétant l'association des profils d'action individuels de l'insuline dégludec et du liraglutide, ce qui permet l'administration de Xultophy une fois par jour à n'importe quel moment, avec ou sans repas. Xultophy améliore le contrôle glycémique grâce au maintien d'une glycémie à jeun et d'une glycémie postprandiale basses, après tous les repas.

La diminution de la glycémie postprandiale a été confirmée dans une sous-étude avec un test réalisé 4 heures après un repas standard chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone. Xultophy a diminué les écarts de la glycémie postprandiale (moyenne sur 4 heures), et ce de manière significativement plus importante que l'insuline dégludec. Les résultats étaient similaires pour Xultophy et pour le liraglutide.

Efficacité et sécurité clinique

En ajout aux antidiabétiques oraux

En ajout à la metformine seule ou associée à de la pioglitazone

L'efficacité et la sécurité de Xultophy ont été étudiées par rapport à l'insuline dégludec et au liraglutide, tous administrés une fois par jour, dans un essai randomisé, contrôlé, mené en ouvert, « treat-to-target », d'une durée de 26 semaines chez des patients diabétiques de type 2, avec une extension d'une durée de 26 semaines. La dose initiale de Xultophy et de l'insuline dégludec était respectivement de 10 doses unitaires (10 unités d'insuline dégludec et 0,36 mg de liraglutide) et de 10 unités, et une titration de la dose a eu lieu deux fois par semaine conformément au Tableau 2 ci- dessous.

Les patients dans le bras liraglutide ont suivi un schéma fixe d'augmentation de la dose avec une dose initiale de 0,6 mg, suivie d'une augmentation de la dose de 0,6 mg par semaine jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretien de 1,8 mg. La dose maximale de Xultophy était de 50 doses unitaires, tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour le bras insuline dégludec.

Tableau 2 Titration de Xultophy et de l'insuline basale

Glycémie avant le petit- déjeuner *		Ajustement de la dose
mmol/l	mg/dl	Xultophy (doses unitaires)	insuline basale (unités)
< 4,0	< 72	-2	-2
4,0-5,0	72-90	0	0
> 5,0	> 90	+2	+2

* Glycémie mesurée par le patient

Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans le Tableau 3.

60,4 % des patients traités avec Xultophy ont atteint la cible d'HbA_1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée après 26 semaines de traitement. La proportion était significativement plus importante que celle observée avec l'insuline dégludec (40,9 %, odds ratio à 2,28, p < 0,0001) et était similaire à celle observée avec le liraglutide (57,7 %, odds ratio à 1,13, p = 0,3184).

Les taux d'hypoglycémie confirmée étaient plus faibles avec Xultophy qu'avec l'insuline dégludec, indépendamment du contrôle glycémique.

Le taux d'hypoglycémies sévères, définies comme des épisodes nécessitant l'assistance d'une autre personne, par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (2 patients sur 825) avec Xultophy, de 0,01 (2 patients sur 412) avec l'insuline dégludec et de 0,00 (aucun des 412 patients) avec le liraglutide. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était similaire avec le traitement par Xultophy et avec le traitement par insuline dégludec.

De manière générale, les patients traités avec Xultophy ont présenté moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que ceux traités avec le liraglutide. Cela peut être dû à l'augmentation plus lente de la dose de liraglutide pendant l'initiation du traitement par Xultophy par rapport au liraglutide utilisé seul.

Données à long terme (52 semaines) de patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone

L'efficacité et la sécurité de Xultophy se sont maintenues durant 52 semaines de traitement. La diminution de l'HbA_1c entre le début de l'étude et à l'issue des 52 semaines était de 1,84 % avec Xultophy, la différence liée au traitement étant estimée à -0,65 % par rapport au liraglutide (p < 0,0001) et à -0,46 % par rapport à l'insuline dégludec (p < 0,0001). Le poids a diminué de 0,4 kg, avec une différence liée au traitement étant estimée à -2,80 kg (p < 0,0001) entre Xultophy et l'insuline dégludec. Le taux d'hypoglycémies confirmées est resté stable à 1,8 évènement par patient- année d'exposition, une réduction significative du risque global d'hypoglycémies confirmées étant maintenue, par rapport à l'insuline dégludec.

En ajout à un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine

L'efficacité et la sécurité de Xultophy en ajout à un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine, ont été étudiées dans un essai randomisé, contrôlé versus placebo, mené en double aveugle, « treat-to-target », d'une durée de 26 semaines, chez 435 patients diabétiques de type 2, parmi lesquels 289 ont été traités avec Xultophy. La dose initiale de Xultophy était de 10 doses unitaires (10 unités d'insuline dégludec et 0,36 mg de liraglutide), et une titration de la dose a eu lieu deux fois par semaine. La titration était réalisée conformément au Tableau 2, mais avec une cible de titration de 4 à 6 mmol/l.

Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans le Tableau 3.

Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,02 (2 patients sur 288) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 146) avec le placebo.

Tableau 3 Résultats d'essais d'une durée de 26 semaines avec Xultophy chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone (gauche), ou sous un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine (droite)

	Traitement antérieur par metformine ± pioglitazone			Traitement antérieur par sulfamide hypoglycémiant ± metformine
	Xultophy	Insuline dégludec	Liraglutide	Xultophy	Placebo
n	833	413	414	289	146
HbA1c (%) Début→ Fin de l'essai	8,3→6,4	8,3→6,9	8,3→7,0	7,9→6,4	7,9→7,4
Changement moyen Différence estimée	-1,91	-1,44 -0,47ab[-0,58 ; -0,36]	-1,28 -0,64ab[-0,75 ; -0,53]	-1,45	-0,46 -1,02ab[-1,18 ; -0,87]
Patients (%) atteignant HbA1c < 7 % Tous les patients	80,6	65,1	60,4	79,2	28,8
Odds ratio estimé		2,38b [1,78 ; 3,18]	3,26b [2,45 ; 4,33]		11,95b [7,22 ; 19,77]
Patients (%) atteignant HbA1c ≤ 6,5 % Tous les patients	69,7	47,5	41,1	64,0	12,3
Odds ratio estimé		2,82b [2,17 ; 3,67]	3,98b [3,05 ; 5,18]		16,36b [9,05 ; 29,56]
Taux d'hypoglycémies confirmées* par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) Taux estimé	1,80 (31,9 %)	2,57 (38,6 %) 0,68ac [0,53 ; 0,87]	0,22 (6,8 %) 7,61b [5,17 ; 11,21]	3,52 (41,7 %)	1,35 (17,1 %) 3,74b [2,28 ; 6,13]
Poids (kg) Début → Fin de l'essai	87,2→86,7	87,4→89,0	87,4→84,4	87,2→87,7	89,3→88,3
Changement moyen	-0,5	1,6	-3,0	0,5	-1,0
Différence estimée		-2,22ab [-2,64 ; -1,80]	2,44b [2,02 ; 2,86]		1,48b [0,90 ; 2,06]
Glycémie à jeun (mmol/l) Début → Fin de l'essai	9,2→5,6	9,4→5,8	9,0→7,3	9,1→6,5	9,1→8,8
Changement moyen	-3,62	-3,61	-1,75	-2,60	-0,31
Différence estimée		-0,17[-0,41 ; 0,07]	-1,76b [-2,0 ; -1,53]		-2,30b [-2,72 ; -1,89]
Dose à la fin de l'essai					- - -
Insuline dégludec (unités)	38 1,4		- 1,8	28 1,0
Liraglutide (mg)
Différence estimée, dose d'insuline dégludec	53 - -14,90ab [-17,14 ; -12,66]

Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([...]).

* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)

^A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur

^B p < 0,0001

^C p < 0,05

En remplacement d'un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1

L'efficacité et la sécurité de Xultophy (administré une fois par jour) ont été étudiées par rapport à un traitement inchangé par agoniste des récepteurs du GLP-1 (administré conformément à l'AMM) dans un essai randomisé, mené en ouvert « treat-to-target » d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agoniste des récepteurs du GLP-1 et metformine seuls (74,2 %), ou en association à de la pioglitazone (2,5 %), à des sulfamides hypoglycémiants (21,2 %) ou aux deux (2,1 %).

La dose initiale de Xultophy était de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) et une titration de la dose a eu lieu deux fois par semaine conformément au Tableau 2. Les patients dans le bras de l'agoniste des récepteurs du GLP-1 ont continué leur traitement antérieur à l'essai par agoniste des récepteurs du GLP-1.

Les principaux résultats de l'essai sont listés dans le Tableau 4.

Tableau 4 Résultats d'un essai de 26 semaines avec Xultophy chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agonistes des récepteurs du GLP-1

	Traitement antérieur par agoniste des récepteurs du GLP-1
	Xultophy	Agoniste des récepteurs du GLP-1
n	292	146
HbA1c (%) Début → Fin de l'essai Changement moyen Différence estimée	7,8 → 6,4 -1,3	7,7→7,4 -0,3 -0,94ab[-1,11 ; -0,78]
Patients (%) atteignant HbA1c < 7 % Tous les patients Odds ratio estimé	75,3	35,6 6,84b[4,28 ; 10,94]
Patients (%) atteignant HbA1c ≤ 6,5 % Tous les patients Odds ratio estimé	63,0	22,6 7,53b [4,58 ; 12,38]
Taux d'hypoglycémies confirmées* par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) Taux estimé	2,82 (32,0 %)	0,12 (2,8 %) 25,36b [10,63 ; 60,51]
Poids (kg) Début → Fin de l'essai Changement moyen Différence estimée	95,6 → 97,5 2,0	95,5 → 94,7 -0,8 2,89b [2,17 ; 3,62]
Glycémie à jeun (mmol/l) Début → Fin de l'essai Changement moyen Différence estimée	9,0 → 6,0 -2,98	9,4 → 8,8 - 0,60 -2, 64b[-3, 03 ; -2,25]
Dose à la fin de l'essai Insuline dégludec (unités) Liraglutide (mg) Différence estimée, dose d'insuline dégludec	43 1,6	La dose de l'agoniste des récepteurs du GLP-1 n'a pas été modifiée par rapport au début de l 'essai

Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la derniere observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ( [...]).

* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)

^A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur

^B p < 0,001

Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (1 patient sur 291) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec les agonistes des récepteurs du GLP-1.

En remplacement du traitement par insuline basale

L'efficacité et la sécurité de Xultophy ont été étudiées par rapport à l'insuline glargine, administrés tous deux une fois par jour, dans un essai randomisé, mené en ouvert, « treat-to-target », d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine (20 à 50 unités) et metformine. La dose initiale de Xultophy était de 16 doses unitaires et la dose initiale de l'insuline glargine était égale à la dose quotidienne antérieure à l'essai. Une titration de la dose dans chaque bras a eu lieu deux fois par semaine conformément au Tableau 2. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour l'insuline glargine.

Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans le Tableau 5.

54,3 % des patients traités avec Xultophy ont atteint la cible d'HbA_1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée par rapport à 29,4 % des patients traités avec l'insuline glargine (odds ratio à 3,24, p < 0,001).

Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,00 (0 patient sur 278) avec Xultophy et de 0,01 (1 patient sur 279) avec l'insuline glargine. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était significativement plus bas avec Xultophy par rapport à l'insuline glargine (taux lié au traitement estimé à 0,17, p < 0,001).

L'efficacité et la sécurité de Xultophy ont été étudiées par rapport à l'insuline dégludec, administrés tous deux une fois par jour, dans un essai randomisé, mené en double aveugle, « treat-to-target », d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale (20 à 40 unités) et metformine seule ou associée à un sulfamide hypoglycémiant ou des glinides. L'insuline basale et le sulfamide hypoglycémiant ou les glinides ont été arrêtés au moment de la randomisation.

La dose initiale de Xultophy et de l'insuline dégludec était respectivement de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) et de 16 unités, et une titration de la dose a eu lieu deux fois par semaine conformément au Tableau 2. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy et de 50 unités pour l'insuline dégludec.

Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans le Tableau 5.

48,7 % des patients ont atteint la cible d'HbA_1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée, ce qui est un pourcentage significativement plus important que celui observé avec l'insuline dégludec (15,6 %, odds ratio à 5,57, p < 0,0001).

Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (1 patient sur 199) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec l'insuline dégludec. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était similaire entre le traitement par Xultophy et le traitement par insuline dégludec.

Tableau 5 Résultats de deux essais d'une durée de 26 semaines avec Xultophy chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine (gauche) ou sous insuline basale (droite)

	Traitement antérieur par insuline glargine			Traitement antérieur par insuline basale (NPH, insuline détémir, insuline glargine)
	Xultophy	Insuline glargine, sans limitation des doses	Xultophy	Insuline dégludec, 50 unités au maximum autorisées
n	278	279	199	199
HbA1c (%) Début → Fin de l'essai Changement moyen Différence estimée	8,4→6,6 -1,81	8,2→7,1 -1,13 -0,59ab[-0,74 ; -0,45]	8,7→6,9 -1,90	8,8→8,0 -0,89 -1,05ab[-1,25 ; -0,84]
Patients (%) atteignant HbA1c < 7 % Tous les patients Odds ratio estimé	71,6	47,0 3,45b [2,36 ; 5,05]	60,3	23,1 5,44b [3,42 ; 8,66]
Patients (%) atteignant HbA1c < 6,5 % Tous les patients Odds ratio estimé	55,4	30,8 3,29b [2,27 ; 4,75]	45,2	13,1 5,66b [3,37 ; 9,51]
Taux d'hypoglycémies confirmées* par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) Taux estimé	2,23 (28,4 %)	5,05 (49,1 %) 0,43ab [0,30 ; 0,61]	1,53 (24.1 %)	2,63 (24,6 %) 0,66[0,39 ; 1,13]
Poids (kg) Début → Fin de l'essai	88,3→86,9	87,3→89,1		95,4→92,7	93,5→93,5
Changement moyen	-1,4	1,8		-2,7	0,0
Différence estimée		-3,20ab [-3,77 ; -2,64]			-2,51b [-3,21 ; -1,82]
Glycémie à jeun (mmol/l) Début → Fin de l'essai	8,9→6,1	8,9→6,1		9,7→6,2	9,6→7,0
Changement moyen	-2,83	-2,77		-3,46	-2,58
Différence estimée		-0,01 [-0,35 ; 0,33]			-0,73c[-1,19 ; -0,27]
Dose à la fin de l'essai
Insuline (unités)	41	66d		45	45
Liraglutide (mg)	1,5	-		1,7	-
Différence estimée, dose d'insuline basale		-25,47b [-28,90 ; -22,05]			-0,02 [-1,88 ; 1,84]

Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([...]).

* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)

^A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur

^B p < 0,0001

^C p < 0,05

^D La dose moyenne d'insuline glargine antérieure à l'essai était de 32 unités

Autres données cliniques

Sécrétion de l'insuline/fonction bêta-cellulaire

Xultophy améliore la fonction bêta-cellulaire par rapport à l'insuline dégludec, telle que mesurée selon l'évaluation du modèle d'homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B). Une amélioration de la sécrétion d'insuline, en réponse à un test réalisé après un repas standard, a été démontrée par rapport à l'insuline dégludec chez 260 patients diabétiques de type 2 après 52 semaines de traitement. Il n'y a pas de données disponibles au-delà de 52 semaines de traitement.

Pression artérielle

Chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone, Xultophy a diminué la pression artérielle systolique moyenne de 1,8 mmHg, par rapport à une diminution de 0,7 mmHg avec l'insuline dégludec et de 2,7 mmHg avec le liraglutide. Chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à la metformine, la diminution était de 3,5 mmHg avec Xultophy et de 3.2 mmHg avec le placebo. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives. Dans les deux essais chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale, la pression artérielle systolique a diminué de 5,4 mmHg avec Xultophy et de 1,7 mmHg avec l'insuline dégludec, avec une différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,71 mmHg (p = 0,0028). La pression artérielle systolique a diminué de 3,7 mmHg avec Xultophy versus 0,2 mmHg avec l'insuline glargine, avec une différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,57 mmHg (p < 0,001).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xultophy dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique avec le traitement du diabète de type 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Globalement, les propriétés pharmacocinétiques de l'insuline dégludec et du liraglutide n'ont pas été affectées de manière cliniquement pertinente lors de leur administration conjointe sous forme de Xultophy, par rapport aux injections indépendantes d'insuline dégludec et de liraglutide.

 

Les éléments suivants reflètent les propriétés pharmacocinétiques de Xultophy, à moins qu'une indication ne stipule que les données présentées ne soient valables que pour l'administration d'insuline dégludec seule ou de liraglutide seul.

 

Absorption

L'exposition totale à l'insuline dégludec était équivalente après administration de Xultophy et après administration d'insuline dégludec seule, tandis que la C_max était plus élevée de 12 %. L'exposition totale au liraglutide était équivalente après administration de Xultophy et après administration de liraglutide seul, tandis que la C_max était plus basse de 23 %. Les différences sont considérées comme n'étant pas pertinentes sur le plan clinique car Xultophy a été initié et titré en fonction des cibles de glycémie des patients individuels.

 

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'exposition à l'insuline dégludec et au liraglutide augmente de manière proportionnelle avec la dose de Xultophy dans la totalité de l'intervalle de doses.

 

Le profil pharmacocinétique de Xultophy est cohérent avec une administration une fois par jour, et la concentration à l'équilibre de l'insuline dégludec et du liraglutide est atteinte après 2 à 3 jours d'administration quotidienne.

 

Distribution

L'insuline dégludec et le liraglutide se lient largement aux protéines plasmatiques (respectivement > 99 % et > 98 %).

 

Biotransformation

Insuline dégludec

La dégradation de l'insuline dégludec est semblable à celle de l'insuline humaine. Tous les métabolites formés sont inactifs.

 

Liraglutide

Durant les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique de [³H]-liraglutide radiomarqué à des patients sains, le principal composant plasmatique était le liraglutide intact. Deux métabolites plasmatiques mineurs ont été détectés (≤ 9 % et ≤ 5 % de la radioactivité plasmatique totale). Le liraglutide est métabolisé de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n'a été identifié comme étant la voie d'élimination principale.

 

Élimination

La demi-vie de l'insuline dégludec est d'environ 25 heures, et celle du liraglutide, d'environ 13 heures.

 

Populations particulières

 

Patients âgés

L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Xultophy d'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients adultes jusqu'à 83 ans traités avec Xultophy.

 

Sexe

Le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Xultophy d'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population.

 

Origine ethnique

L'origine ethnique n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Xultophy d'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des personnes d'ethnie blanche, noire, indienne, asiatique et hispanique.

 

Insuffisance rénale

Insuline dégludec

Aucune différence de la pharmacocinétique de l'insuline dégludec n'a été observée entre les patients sains et les patients présentant une insuffisance rénale.

 

Liraglutide

L'exposition au liraglutide s'est révélée plus faible chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition au liraglutide a diminué de 33 %, 14 %, 27 % et 28 % chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Cl_cr de 50 à 80 ml/min), modérée (Cl_cr de 30 à 50 ml/min), sévère (Cl_cr < 30 ml/min) et en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

De même, dans un essai clinique de 26 semaines chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (Cl_cr de 30 à 59 ml/min), l'exposition au liraglutide était diminuée de 26 % en comparaison aux résultats observés dans un essai clinique chez des patients diabétiques de type 2 présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère.

 

Insuffisance hépatique

Insuline dégludec

Aucune différence de la pharmacocinétique de l'insuline dégludec n'a été observée entre les patients sains et les patients présentant une insuffisance hépatique.

 

Liraglutide

La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des patients présentant un degré variable d'insuffisance hépatique dans un essai en dose unique. L'exposition au liraglutide a diminué de 13 à 23 % chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux patients sains. L'exposition était significativement diminuée (44 %) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh > 9).

 

Population pédiatrique

Aucune étude portant sur Xultophy n'a été réalisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

 

Après la première ouverture, le produit peut être conservé pendant 21 jours à une température ne dépassant pas 30°C. Le produit doit être jeté 21 jours après sa première ouverture.

 

Précautions particulières de conservation :

Avant la première ouverture : à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Maintenir à distance de l'élément de refroidissement. Ne pas congeler. Conserver le capuchon sur le stylo prérempli, à l'abri de la lumière.

 

Après la première ouverture : à conserver à une température maximale de 30°C ou à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le capuchon sur le stylo prérempli, à l'abri de la lumière.

 

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Certaines substances mélangées à Xultophy peuvent entraîner une dégradation des substances actives.

 

Xultophy ne doit pas être ajouté aux solutés de perfusion.

 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

 

Le stylo prérempli est conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoTwist ou NovoFine d'une longueur maximale de 8 mm et d'un diamètre minimal de 32G.

 

Le stylo prérempli est réservé à l'utilisation par un seul patient.

 

Xultophy ne doit pas être utilisé si la solution n'est pas limpide et incolore.

 

Xultophy ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

 

Le patient doit jeter l'aiguille après chaque injection.

 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

 

Consulter la notice pour des instructions détaillées d'utilisation.

Solution de 3 ml en cartouche (verre de type 1) munie d'un piston (halobutyle) et d'un bouchon (halobutyle/polyisoprène) contenue dans un stylo prérempli multidose jetable en polypropylène, polycarbonate et acrylonitrile butadiène styrène.

 

Boîtes de 5.