Granupas granulé sachets boîte de 30

Granupas est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de granulé gastro-résistant (30) à base de Acide para-aminosalicylique (4 g).
Mis en vente le 07/04/2014 par LUCANE PHARMA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Acide para-aminosalicylique

Excipients

• Silice (E551)
• Dibutyle sébacate
• Dispersion à 30% de copolymère de :
• Méthacrylique acide
• Ethyle acrylate
• Hypromellose (E464)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Talc (E553b)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antimycobactériens

    • antituberculeux

      • acide aminosalicylique et dérivés

        • aminosalicylique acide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 07/04/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Tuberculose multirésistante

Indications thérapeutiques

Para-aminosalicylic acid Lucane est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de la tuberculose multi-résistante chez les adultes et la population pédiatrique âgée de 28 jours et plus, lorsque l'utilisation d'un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d'intolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Insuffisance rénale sévère. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ne doivent pas prendre Para-aminosalicylic acid Lucane. Les patients atteints d'une pathologie rénale sévère risquent d'accumuler le métabolite acétylé, inactif de l'acide para-aminosalicylique.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

4 g (un sachet) 3 fois par jour.

La posologie recommandée est de 4 g toutes les 8 heures. Para-aminosalicylic acid Lucane peut être pris avec l'alimentation.

La posologie quotidienne maximale est 12 g. La durée habituelle du traitement est de 24 mois.

Population pédiatrique

La posologie optimale chez l'enfant est incertaine. Les données pharmacocinétiques, limitées, suggèrent qu'il n'existe pas de différence significative entre adultes et enfants.

Chez les nourrissons, les enfants et les adolescents, la posologie doit être adaptée au poids du patient : 150 mg/kg par jour, répartis en 2 prises. Une cuillère-mesure est fournie afin de mesurer de faibles doses, inférieures à 4 g, pour le jeune enfant.

La sécurité et l'efficacité de Para-aminosalicylic acid Lucane chez le nouveau-né n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Désensibilisation

La désensibilisation peut être obtenue en commençant par administrer une dose de 10 mg d'acide para-amino salicylique en une fois. Puis cette dose est doublée tous les 2 jours jusqu'à atteindre 1 gramme, la posologie étant ensuite fractionnée selon le schéma habituel d'administration. En cas d'apparition d'une légère augmentation de température ou d'une éruption cutanée, il convient de revenir à la dose précédente ou de suspendre pendant une période l'augmentation progressive des doses. Ce type de réactions est rare au-delà d'une dose totale de 1,5 g.

Mode d'administration
Voie orale.

Le contenu d'un sachet peut être mélangé à un verre de jus d'orange ou de jus de tomate. Les granulés ne vont pas se dissoudre, mais en remuant le jus dans le verre cela aidera à les remettre en suspension s'ils tombent au fond du verre. Le verre doit être bu en une fois, en s'assurant que des granulés ne restent pas au fond du verre. Tout granulé resté au fond du verre doit être avalé immédiatement en rajoutant une petite quantité de jus.

Les petites doses chez l'enfant peuvent être mesurées à l'aide de la cuillère-mesure fournie et administrées en saupoudrant les granulés sur de la compote de pomme ou un yaourt.

Le médicament doit être avalé immédiatement après mélange avec du jus d'orange ou de tomate, de la compote de pommes ou un yaourt, tant que les granulés sont intacts.

Les granulés ne doivent être ni croqués, ni mâchés.

Granulés gastro-résistants

Les granulés sont petits, d'environ 1,5 mm de diamètre, et de couleur blanc cassé/ marron clair.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Insuffisance rénale légère à modérée

Les métabolites de l'acide para-aminosalicylique étant en majorité excrétés par filtration glomérulaire, la prudence s'impose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi rubrique Contre-indications).

Ulcère gastrique

Para-aminosalicylic acid Lucane doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'ulcère gastro-duodénal.

Insuffisance hépatique

Para-aminosalicylic acid Lucane doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Toxicité hépatique

L'acide para-aminosalicylique peut entraîner une hépatite. Les premiers symptômes apparaissent généralement dans les trois mois suivant le début du traitement, le plus fréquent étant un rash, suivi de fièvre, et beaucoup plus rarement, de troubles gastro-intestinaux tels qu'anorexie, nausées ou diarrhée. Si de tels symptômes apparaissent, il convient d'interrompre immédiatement le traitement.

Hypersensibilité

Il convient de surveiller avec attention le patient pendant les trois premiers mois de traitement, et d'interrompre immédiatement ce dernier dès les premiers signes de rash, de fièvre ou d'autres signes précurseurs d'intolérance. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les ajustements de dose dans le cadre de la désensibilisation.

Les patients doivent être informés que l'enveloppe des granulés peut se retrouver dans les selles.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acide para-aminosalicylique chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ont montré une embryotoxicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données rapportées dans la littérature relatives à l'utilisation de l'acide para-aminosalicylique chez la femme enceinte concernent toujours un ensemble de produits co-administrés. En l'absence d'études adéquates et correctement menées avec l'acide para-aminosalicylique chez l'Homme, Para-aminosalicylic acid Lucane ne doit être administré chez les femmes enceintes qu'en cas de réelle nécessité.

Allaitement

En raison du passage de l'acide para-aminosalicylique dans le lait maternel, l'allaitement devrait être arrêté pendant le traitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de l'acide para-aminosalicylique sur la fertilité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Para-aminosalicylic acid Lucane.

Les données ci-dessous sont issues de la littérature.

Vitamine B12

L'absorption de la vitamine B12 peut être réduite par la prise d'acide para-aminosalicylique. Si elle devient cliniquement patente, la carence en vitamine B12 se manifeste par des anomalies érythrocytaires. Le taux de vitamine B12 doit être suivi chez les patients traités depuis plus d'un mois.

Syndrome de malabsorption

Un syndrome de malabsorption peut se développer chez les patients traités par l'acide para-aminosalicylique, mais il est généralement partiel. Le tableau clinique complet comprend une stéatorrhée, un aspect anormal à la radiologie de l'intestin grêle, une atrophie des villosités, un taux de cholestérol bas, une absorption réduite du D-xylose et du fer. L'absorption des triglycérides reste normale.

Digoxine

L'acide para-aminosalicylique peut entraîner une diminution de l'absorption gastro-intestinale de digoxine, en inhibant la fonction d'absorption des cellules intestinales. Les taux plasmatiques de digoxine doivent être surveillés chez les patients recevant un traitement concomitant.

Ethionamide

L'administration concomitante d'acide para-aminosalicylique et d'éthionamide peut intensifier les effets indésirables survenant avec l'acide para-aminosalicylique, et notamment les effets gastro-intestinaux tels que ictère, hépatite, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales ou anorexie. Le traitement par éthionamide doit être arrêté si ces effets sont importants.

Diphénylhydramine

Ce médicament diminue l'absorption gastro-intestinale de l'acide para-aminosalicylique et ne doit pas être administré de façon concomitante.

Antirétroviraux

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite chez les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral et prenant de l'acide para-aminosalicylique. Compte tenu de la voie métabolique du Para-aminosalicylic acid Lucane, aucune interaction significative n'est attendue.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux. Les réactions cutanées d'hypersensibilité sont également fréquentes, ainsi que les effets indésirables liés au système nerveux.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 to <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 to <1/100), rare (≥1/10 000 to <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

 

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très rare	Thrombocytopénie, purpura, leucopénie, anémie, méthémoglobinémie, agranulocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare	Hypothyroïdie
Très rare	Hypoglycémie
Affections du système nerveux	Très rare	Douleurs tendineuses, céphalées, anomalies visuelles, neuropathies périphériques, étourdissements
Fréquent	Vertiges, syndrome vestibulaire
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Douleurs abdominales, vomissements, nausées, ballonnements, diarrhée, selles molles
Peu fréquent	Anorexie
Rare	Syndrome de malabsorption, ulcère gastro-duodénal, saignements gastro-intestinaux, ictère, goût métallique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Réactions cutanées d'hypersensibilité, rash cutané
Rare	Urticaire
Affections du rein et des voies urinaires	Très rare	Cristallurie
Investigations	Très rare	Diminution des taux plasmatiques de prothrombine, hépatocytolyse. Augmentation des taux plasmatiques de phosphatases alcalines et de transaminases. Perte de poids.

Population pédiatrique

Les mêmes niveaux de fréquence, de type et de sévérité des effets indésirables observés chez l'adulte sont attendus chez l'enfant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage chez l'adulte ou l'enfant n'a été rapporté. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'acide para-aminosalicylique a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Antimycobactériens, Antituberculeux Code ATC: J04AA01

Mécanisme d'action

L'acide aminosalicylique est un agent bactériostatique actif sur Mycobacterium tuberculosis. Il inhibe la résistance bactérienne induite par la streptomycine et l'isoniazide.

Le mécanisme d'action de l'acide para-aminosalicylique est semblable à celui des sulfamides, étant en compétition avec l'acide paraminobenzoïque (PABA) pour la dihydroptéroate synthétase (DHP), une enzyme clé dans la biosynthèse des folates. Cependant, l'acide para-aminosalicylique apparaît comme un faible inhibiteur de la DHP in vitro, suggérant une éventuelle autre cible. L'acide para-aminosalicylique est acétylé dans le foie et transformé en métabolite inactif, l'acide N-acétyl-para-aminosalicylique, qui est dépourvu d'activité bactériostatique. La demi-vie plasmatique de cet agent est d'environ 1 heure, la concentration n'étant pas significativement modifiée en cas de dysfonctionnement hépatique. La concentration de ce métabolite est en revanche augmentée en cas d'insuffisance rénale.

Absorption

Para-aminosalicylic acid Lucane est une formulation gastro-résistante et, par conséquent, l'enrobage gastro­résistant des granulés constitue une protection contre la dégradation dans l'estomac, empêchant ainsi la formation de méta-aminophénol (un toxique hépatique bien connu). Les petits granulés sont conçus pour ne pas être bloqués comme les grosses particules lors de la vidange gastrique. Dans des conditions de pH neutre, telles que dans l'intestin grêle ou mélangé à des denrées alimentaires neutres, l'enrobage gastro-résistant est dissous dans la minute.

Il faut veiller, lors de l'administration de ces granulés, à protéger leur enrobage gastro-résistant en les maintenant dans un aliment acide lors de la prise.

En raison de l'enrobage gastro-résistant des granulés, l'absorption ne débute que lorsque ceux-ci quittent l'estomac. L'enveloppe molle des granulés persiste et peut se retrouver dans les selles.

Dans une étude pharmacocinétique en dose unique (4 g) chez des volontaires sains adultes (N = 11), le temps pour obtenir un taux sérique de 2 µg/mL d'acide aminosalicylique était de 2 heures avec un intervalle de 45 minutes à 24 heures ; le temps médian pour atteindre le pic des concentrations sériques était de 6 heures avec un intervalle allant de 1,5 à 24 heures ; le pic moyen était de 20 µg/mL avec un intervalle de 9 à 35 µg/mL. Une concentration plasmatique de 2 µg/mL a été maintenue en moyenne 8 heures avec un intervalle de 5 à 9,5 h, et une concentration plasmatique de 1 µg/mL a été maintenue en moyenne 8,8 heures avec un intervalle de 6 à 11,5 heures.

Distribution

L'acide para-aminosalicylique est distribué dans divers tissus et liquides de l'organisme, y compris les poumons, les reins, le foie et le liquide péritonéal. Les concentrations dans le liquide pleural ou synovial sont proches de celle du plasma. Le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique sauf en cas de méningite, et dans ces conditions la concentration de l'acide para-aminosalicylique dans le liquide céphalorachidien atteint environ 10 à 50% de celle du plasma. On ignore si l'acide para-aminosalicylique traverse la barrière placentaire. De petites quantités se retrouvent dans le lait et la bile. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 60%, la demi-vie de distribution est de 0,94 heures et le volume de distribution de 1,001 L/kg.

Biotransformation

Les principaux métabolites du PAS sont produits par conjugaison à la glycine dans le cas de l'acide para-aminosalicylurique (PASU) pour un maximum de 25% de la dose, et au N-acétyl dans le cas de l'acide N-acétyl-para-aminosalicylique (Ac-PAS) pour un maximum de 70 % de la dose. Ensemble, ils représentent plus de 90% des métabolites du PAS retrouvés dans les urines.

Élimination

Dans une étude pharmacocinétique en dose unique, la demi-vie plasmatique de l'acide para-aminosalicylique administré sous forme de Para-aminosalicylic acid Lucane était de 1,62±0,85 h.

L'acide para-aminosalicylique et ses métabolites sont excrétés par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. L'excrétion cumulative de l'acide para-aminosalicylique après 24 heures est de 84% pour une dose orale de 4 g, 21% sous forme d'acide para-aminosalicylique et 63% sous forme acétylée. Contrairement à l'isoniazide le processus d'acétylation n'est pas génétiquement déterminé.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

18 mois

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).

Les sachets peuvent être conservés à une température inférieure à 25°C jusqu'à 24 heures après la première ouverture.

Les granulés ne doivent être ni croqués ni mâchés.

NE PAS UTILISER si le sachet est gonflé ou si les granulés ont perdu leur couleur marron clair et sont devenus brun foncé ou violet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Sachets constitués de papier / polyéthylène basse densité / feuille d'aluminium / vernis / polyéthylène basse densité.

Boîte de 30 sachets. Une cuillère-mesure est fournie.