Relvar ellipta 92 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation, en récipient unidose, boîte de 30 doses (+ 1 inhalateur)

Relvar ellipta est un médicament sous forme de poudre pour inhalation à base de Fluticasone + vilantérol (92 µg/22 µg).
Autorisation de mise sur le marché le 13/11/2013 par GLAXOSMITHKLINE au prix de 40,99€.

 

À propos

Principes actifs

• Fluticasone furoate
• Vilanterol

Excipients

• Lactose
• Magnésium stéarate (E572)

Classification ATC

• système respiratoire

  • anti-asthmatiques

    • adrénergiques pour inhalation

      • adrénergiques et autres anti-asthmatiques

        • vilanterol et furoate de fluticasone

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 13/11/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Asthme persistant
• BPCO

Indications thérapeutiques

Asthme

Relvar Ellipta est indiqué en traitement continu de l'asthme chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, dans les situations où l'utilisation d'un médicament associant un corticoïde par voie inhalée et un bronchodilatateur bêta₂-agoniste de longue durée d'action est justifiée :

   • chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta₂-agoniste à action rapide et de courte durée par voie inhalée "à la demande".

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Relvar Ellipta est indiqué en traitement symptomatique de la BPcO chez les adultes dont le VEMS (mesuré après administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 70 % de la valeur théorique et ayant des antécédents d'exacerbations malgré un traitement bronchodilatateur continu.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Asthme

Adultes et adolescents de 12 ans et plus :

Une inhalation de Relvar Ellipta 92/22 microgrammes une fois par jour.

Généralement, les patients ressentent une amélioration de leur fonction respiratoire dans les 15 minutes qui suivent l'inhalation de Relvar Ellipta.

Cependant, il conviendra de les informer qu'une utilisation quotidienne est nécessaire pour contrôler les symptômes de l'asthme et que le traitement doit être poursuivi même en cas de disparition des symptômes.

Si les symptômes surviennent entre les prises, un bronchodilatateur bêta₂-agoniste à action rapide et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé pour obtenir un soulagement immédiat.

Une dose initiale de 92/22 microgrammes de Relvar Ellipta doit être envisagée pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant besoin de doses faibles à moyennes de corticoïdes inhalés associées à un bronchodilatateur bêta₂-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.
Si cette dose apparaît insuffisante pour le contrôle de l'asthme, la dose peut être augmentée à 184/22 microgrammes ce qui pourrait améliorer le contrôle de l'asthme.

Les patients doivent être régulièrement évalués par un professionnel de santé afin de s'assurer que le dosage de furoate de fluticasone/vilanterol qu'ils reçoivent reste optimal. Il ne sera modifié que sur avis médical. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace avec laquelle le contrôle des symptômes est maintenu.

Relvar Ellipta 184/22 microgrammes doit être envisagé pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant besoin d'une dose plus élevée de corticoïde inhalé associée à un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

Chez les patients asthmatiques, le dosage de Relvar Ellipta contenant la dose de furoate de fluticasone (FF) appropriée à la sévérité de leur maladie doit être utilisé. Dans l'asthme, le furoate de fluticasone (FF) 100 microgrammes une fois par jour est approximativement équivalent au propionate de fluticasone (FP) 250 microgrammes deux fois par jour tandis que le FF 200 microgrammes une fois par jour est approximativement équivalent au FP 500 microgrammes deux fois par jour.

Enfants de moins de 12 ans :

La sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies dans l'asthme. Aucune donnée n'est disponible.

BPCO

Adultes âgés de 18 ans et plus:

Une inhalation de Relvar Ellipta 92/22 microgrammes une fois par jour.

Relvar Ellipta 184/22 microgrammes n'est pas indiqué chez les patients atteints de BPCO. Relvar Ellipta 184/22 microgrammes n'apporte aucun bénéfice supplémentaire par rapport à Relvar Ellipta 92/22 microgrammes dans la BPCO alors qu'il existe un risque potentiel accru de pneumonie et d'effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Généralement, les patients ressentent une amélioration de leur fonction respiratoire dans les 16 à 17 minutes suivant l'inhalation de Relvar Ellipta.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Relvar Ellipta dans la population pédiatrique dans l'indication BPCO.

Populations spéciales

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Des études menées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère ont montré une augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone (à la fois de la C_max et de l'ASC) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison du risque plus important d'effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes dans cette population. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale est de 92/22 microgrammes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Relvar Ellipta s'administre par voie inhalée uniquement.

Il doit être administré chaque jour au même moment de la journée.

La décision du moment de la prise, matin ou soir, est laissée à l'appréciation du médecin.

En cas d'oubli d'une prise, la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle le lendemain.

Si l'inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d'être utilisé.

Après inhalation, le patient doit se rincer la bouche avec de l'eau sans avaler.

Lors de la première utilisation de l'inhalateur, il n'est pas nécessaire de vérifier au préalable le bon fonctionnement du dispositif et il n'y a pas de manipulation particulière à réaliser. Les instructions doivent être suivies étape par étape.

Le dispositif pour inhalation Ellipta est conditionné dans une barquette contenant un sachet dessiccant pour réduire l'humidité. Une fois la barquette ouverte, le sachet dessiccant doit être jeté.
Le patient devra être informé qu’il ne doit sortir son inhalateur de sa barquette que lorsqu’il est prêt à inhaler une dose.
Lorsque l'inhalateur est sorti de sa barquette, il est en position «fermé». La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dans l'espace prévu à cet effet. La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé est de 6 semaines à compter de la date d’ouverture de la barquette. Après cette date, l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La barquette peut être éliminée après la première ouverture.

 

 

Les instructions étape par étape de l'inhalateur Ellipta 30 doses ci-dessous s'appliquent également à l'inhalateur Ellipta 14 doses.

 

Instruction d'utilisation

    1. A lire avant de prendre ce médicament

Si le couvercle du dispositif Ellipta est ouvert puis refermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera maintenue à l'intérieur de l'inhalateur, mais ne sera plus disponible pour l'inhalation. Il est impossible de prendre accidentellement trop de médicament ou une dose double en une seule inhalation.

		Couvercle A chaque ouverture du dispositif , une dose de médicament est préparée pour être inhalée.
	Compteur de dose Il indique le nombre de doses restantes. Avant la première inhalation, il indique exactement 30 doses. A chaque fois que le couvercle est ouvert le compteur de dose affiche 1 dose en moins. Lorsqu'il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l'utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de dose est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est alors vide. En ouvrant à nouveau le couvercle, le compteur de dose deviendra entièrement rouge

 

 

    2. Comment préparer une dose

Le couvercle ne sera ouvert que lorsque le patient est prêt à prendre une dose. Ne pas secouer l'inhalateur.

Faire glisser le couvercle vers le bas jusqu'à entendre un «clic».

Le médicament est maintenant prêt à être inhalé et le compteur de doses affiche 1 dose en moins pour le confirmer.

Si l'inhalateur ne commence pas le décompte des doses dès le «clic» , il ne délivrera pas de dose. Il faut le rapporter au pharmacien.

    3. Comment prendre la dose

Eloigner l'inhalateur de la bouche et expirer autant que possible.

Ne pas expirer dans l'inhalateur.

Serrer fermement les lèvres autour de l'embout buccal.

Ne pas bloquer la grille d'aération avec les doigts.

Prendre une inspiration longue, profonde et régulière pendant au moins 3-4 secondes.

• Retirer l'inhalateur de la bouche.

• Expirer lentement et doucement.

	Les lèvres s'adaptent à la forme profilée de l'embout buccal. Ne pas bloquer la grille d'aération avec les doigts.

 

 

Il est possible de ne pas sentir ni le produit ni son goût alors que l'inhalateur a été correctement utilisé.

    4. Fermer l'inhalateur et rincer la bouche

Pour nettoyer l'embout buccal, utiliser un chiffon sec avant de fermer le couvercle.

Faire glisser le couvercle vers le haut jusqu'à ce qu'il couvre l'embout buccal.

Rincer la bouche après avoir utilisé l'inhalateur.

Cela permettra de réduire la probabilité de développer des effets indésirables comme une irritation/douleur de la bouche ou de la gorge.

Poudre blanche dans un inhalateur gris clair avec un couvercle jaune et un compteur de doses.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Détérioration de la maladie

L'association furoate de fluticasone/vilanterol ne doit pas être utilisée pour traiter les crises d'asthme ou une exacerbation aiguë de BPCO; dans ces situations il convient d'avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée. Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée et à action rapide pour soulager les symptômes indique une détérioration de la maladie. Dans ce cas, le patient doit consulter son médecin.

Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par furoate de fluticasone/vilanterol pour leur asthme ou leur BPCO sans demander un avis médical, les symptômes pourraient réapparaître à l'arrêt du traitement.

Des événements indésirables liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement avec le furoate de fluticasone/vilanterol. Les patients devront poursuivre leur traitement et consulter un médecin si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent après l'initiation du traitement par Relvar Ellipta.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut survenir, caractérisé par une augmentation des sifflements immédiatement après administration. Il doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée par voie inhalée. Il convient alors de cesser immédiatement l'administration de Relvar Ellipta, d'évaluer l'état du patient et au besoin, d'instaurer un autre traitement.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques (par exemple tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) peuvent être observés avec les médicaments sympathomimétiques dont fait partie Relvar Ellipta. Par conséquent, le furoate de fluticasone/vilanterol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de pathologies cardiovasculaires graves.

Patient présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, le dosage 92/22 microgrammes de Relvar Ellipta doit être utilisé et une surveillance des effets indésirables systémiques liés à la corticothérapie doit être instaurée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets systémiques liés à la corticothérapie

Des effets systémiques peuvent survenir avec toute corticothérapie inhalée, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Cependant, la probabilité de survenue de ces effets reste plus faible qu'au cours d'une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles sont un syndrome de Cushing, un aspect cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une cataracte et un glaucome et plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l'enfant).

Le furoate de fluticasone/vilanterol doit être administré avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire ou chez les patients atteints d'infections chroniques ou non traitées.

Hyperglycémie

Des cas d'augmentation de la glycémie ont été rapportés chez les patients diabétiques. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription chez des patients diabétiques.

Pneumonie chez les patients atteints de BPCO

Une augmentation des cas de pneumonie a été observée chez des patients atteints de BPCO traités par furoate de fluticasone/vilanterol. Il a également été observé une augmentation de l'incidence des cas de pneumonie ayant entraîné une hospitalisation. Certains de ces cas de pneumonies ont été d'évolution fatale (voir rubrique Effets indésirables). Les médecins doivent rester vigilants sur la survenue possible d'une pneumonie chez les patients atteints de BPCO car les manifestations cliniques de ce type d'infection et celles d'une exacerbation sont souvent confondues. Les facteurs de risque des pneumonies chez les patients atteints de BPCO traités par furoate de fluticasone/vilanterol sont : les fumeurs, les patients avec des antécédents de pneumonie, les patients ayant un indice de masse corporelle < 25 kg/m² et les patients avec un VEMS <50% de la valeur théorique (Volume expiratoire maximal par seconde). Ces facteurs doivent être pris en considération en cas de prescription de furoate de fluticasone/vilanterol et le traitement doit être reconsidéré si une pneumonie survient.

Relvar Ellipta 184/22 microgrammes n'est pas indiqué chez les patients atteints de BPCO. La dose 184/22 microgrammes n'apporte aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la dose 92/22 microgrammes, alors que le risque potentiel d'effets indésirables systémiques lié à la corticothérapie est augmenté (voir rubrique Effets indésirables).

L'incidence des pneumonies chez les patients souffrant d'asthme était fréquente à la posologie la plus élevée. L'incidence des pneumonies chez les patients souffrant d'asthme traités par le furoate de fluticasone/vilanterol 184/22 microgrammes était numériquement plus élevée comparativement à ceux recevant le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes ou un placebo (voir rubrique Effets indésirables). Aucun facteur de risque n'a été identifié.

Excipients

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose (déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose) ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses qui ne sont pas cliniquement significatives (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les données disponibles sur l'utilisation du furoate de fluticasone et du vilanterol sous forme de trifenatate chez la femme enceinte sont inexistantes ou très limitées.

 

L'administration du furoate de fluticasone/vilanterol aux femmes enceintes ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque éventuel pour le foetus.

 

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du furoate de fluticasone ou du vilanterol sous forme trifenatate et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. Cependant, d'autres corticoïdes et bêta2-agonistes sont détectés dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.

 

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec le furoate de fluticasone/vilanterol en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

 

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur la fertilité chez l'être humain. Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet du furoate de fluticasone/vilanterol sous forme trifenatate sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives induites par le furoate de fluticasone/vilanterol aux doses cliniques sont considérées comme peu probables en raison des faibles concentrations plasmatiques obtenues après une administration par voie inhalée.

Interaction avec les bêtabloquants

Les bêtabloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta₂-adrénergiques. L'utilisation avec des bêtabloquants sélectifs, ou non sélectifs doit être évitée sauf en cas d'absolue nécessité.

Interaction avec les inhibiteurs du cytochrome P 3A4

Le furoate de fluticasone et le vilanterol sont tous deux rapidement éliminés par un effet de premier passage hépatique important induit par les enzymes CYP3A4.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante du furoate de fluticasone/vilanterol avec les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (par exemple : le kétoconazole ou le ritonavir) du fait du risque accru d'exposition systémique à la fois au furoate de fluticasone et au vilanterol et donc leur administration concomitante avec le furoate de fluticasone/vilanterol doit être évitée. Une étude d'interaction a été réalisée en dose répétée chez le sujet volontaire sain, étudiant l'administration concomitante du furoate de fluticasone/vilanterol 184/22 microgrammes et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole 400 mg. Des augmentations de l'ASC(_0-24) et de la C_max du furoate de fluticasone respectivement de 36% et de 33% ont été observées. L'augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% des moyennes pondérées du cortisol sérique sur 24 heures. Des augmentations de l'ASC (_0-t) et de la C_max du vilanterol respectivement de 65% et de 22% ont également été observées. L'augmentation de l'exposition au vilanterol n'a pas été associée à une augmentation des effets systémiques liés aux bêta₂-agonistes tels que des effets sur la fréquence cardiaque, la kaliémie ou l'intervalle QTc.

Interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine-P

Le furoate de fluticasone et le vilanterol sont tous deux des substrats de la glycoprotéine-P (P-gp). Une étude de pharmacologie clinique menée chez les sujets volontaires sains étudiant l'administration concomitante du vilanterol et du vérapamil, un inhibiteur puissant de la P-gp et modéré du CYP3A4, n'a pas montré d'effet significatif sur la pharmacocinétique du vilanterol. Aucune étude de pharmacologie clinique sur l'association d'un inhibiteur spécifique de la P-gp et du furoate de fluticasone n'a été menée.

Médicaments sympathomimétiques

L'administration concomitante avec d'autres médicaments sympathomimétiques (seuls ou faisant partie d'une association) peut potentialiser les effets indésirables du furoate de fluticasone/vilanterol. Relvar Ellipta ne doit pas être utilisé en association à d'autres agonistes bêta₂-adrénergiques à longue durée d'action ou avec d'autres médicaments contenant des agonistes bêta₂-adrénergiques à longue durée d'action.

Population pédiatrique

Les études d'interaction médicamenteuses n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables associés au furoate de fluticasone/vilanterol a été déterminée sur les données issues d'un large programme clinique dans l'asthme et la BPCO. Dans le programme de développement clinique dans l'asthme, un total de 7034 patients ont été considérés pour l'analyse regroupée des effets indésirables. Dans le programme de développement clinique dans la BPCO, un total de 6237 sujets ont été considérés pour l'analyse regroupée des effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le furoate de fluticasone et vilanterol étaient les céphalées et les rhinopharyngites. À l'exception de la pneumonie et des fractures, le profil de tolérance était semblable chez les patients souffrant d'asthme et de BPCO. Au cours des études cliniques, la pneumonie et les fractures osseuses étaient plus fréquemment observées chez les patients atteints de BPCO.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets secondaires sont listés par classe de système d'organes et par fréquence. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1 000) et très rare (<1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de gravité.

Classe organe	Effet(s) indésirable(s)	Fréquence
Infections et Infestations	Pneumonie* Infection respiratoire haute Bronchite Grippe Candidose buccale et pharyngée	Fréquent
Troubles du système immunitaire	Réaction d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angioedème, éruption et urticaire	Rare
Troubles du système nerveux	Céphalée	Très fréquent
Troubles cardiaques	Extrasystoles	Peu fréquent
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Rhinopharyngite Douleur pharyngée Sinusite Pharyngite Rhinite Toux Dysphonie	Très fréquent Fréquent
Troubles gastro-intestinaux	Douleur abdominale	Fréquent
Troubles musculo- squelettiques et systémiques	Arthralgie Douleur dorsale Fractures**	Fréquent
Troubles généraux et anomalie au site d'administration	Fièvre	Fréquent

 

*, ** voir ci-dessous la description des effets indésirables sélectionnés

Description des effets indésirables sélectionnés

Pneumonie

Dans une analyse groupée de deux études menées sur 1 an chez des patients atteints de BPCO ayant eu un épisode d'exacerbation de BPCO l'année précédente (n = 3255), le nombre de pneumonies était de 97,9/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22, de 85,7/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 92/22 et de 42,3/1000 patient-années dans le groupe VI 22. Pour les pneumonies sévères, le nombre d'événements correspondant dans chacun des groupes était respectivement de 33,6/1000 patient-années, 35,5/1000 patient-années et 7,6/1000 patient-années alors que pour les pneumonies graves il était de 35,1/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22, de 42,9/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 92/22, et de 12,1/1000 patient-années dans le groupe VI 22.

Enfin, les cas mortels de pneumonie ajustés à l'exposition étaient de 8,8 dans le groupe FF/VI 184/22 contre 1,5 dans le groupe FF/VI 92/22 et 0 dans le groupe VI 22.

Dans une analyse groupée de 11 études menées dans l'asthme (7 034 patients), l'incidence des pneumonies était de 18,4/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22 contre 9,6/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 92/22 et 8,0/1000 patient-années dans le groupe placebo.

Fractures

Dans deux études de 12 mois menées sur un total de 3 255 patients atteints de BPCO, l'incidence des fractures osseuses était faible au global dans tous les groupes de traitement, avec une incidence plus élevée dans tous les groupes Relvar Ellipta (2%) par rapport aux groupes vilanterol 22 microgrammes (<1 %). Bien qu'il y ait plus de fractures dans les groupes Relvar Ellipta comparativement au groupe vilanterol 22 microgrammes, les fractures typiques de l'utilisation de corticoïdes (telles que compression médullaire/fracture vertébrale thoraco-lombaire, fracture de la hanche et du cotyle) sont survenues chez <1% des patients dans les bras de traitement Relvar Ellipta et vilanterol.

Dans une analyse groupée de 11 études dans l'asthme (7 034 patients), l'incidence des fractures était <1%, et le plus souvent associé à un traumatisme.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V*.

 

Surdosage

Signes et symptômes

 

Du fait de l'action de chacun des composants, un surdosage par furoate de fluticasone/vilanterol peut conduire à des signes et symptômes, incluant ceux d'un surdosage avec d'autres bêta₂-agonistes et les effets de classe des corticoïdes inhalés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Traitement

 

Il n'existe aucun traitement spécifique d'un surdosage par furoate de fluticasone/vilanterol. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'un suivi médical approprié si nécessaire.

 

Les bêtabloquants cardioséléctifs ne doivent être envisagés qu'en cas d'effets cliniques suite à un surdosage important par vilanterol et lorsque le patient ne répond pas aux mesures d'assistance. Les bêtabloquants cardioséléctifs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme.

 

Si besoin, une surveillance clinique supplémentaire doit être mise en place comme indiqué ou recommandé par les centres antipoisons nationaux.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le furoate de fluticasone ou le vilanterol n'ont aucun effet ou n'ont qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments adrénergiques et autres médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, Code ATC: R03AK10

Mécanisme d'action

Le furoate de fluticasone et le vilanterol appartiennent à deux classes distinctes de médicaments (corticoïde synthétique et agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergiques de longue durée d'action).

Effets pharmacodynamiques

Furoate de fluticasone

Le furoate de fluticasone est un corticoïde de synthèse trifluoré ayant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme d'action précis du furoate de fluticasone dans l'asthme et la BPCO n'est pas connu. Les corticoïdes ont un large spectre d'actions sur divers types cellulaires (par ex. polynucléaires éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et médiateurs (par ex. cytokines et chimiokines impliquées dans l'inflammation).

Trifénatate de vilanterol

Le trifénatate de vilanterol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergiques de longue durée d'action (LABA).

Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques, incluant le trifénatate de vilanterol, sont en partie liés à l'activation de l'adénylate cyclase intra-cellulaire, l'enzyme catalysant la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique-3',5'-(AMP cyclique). L'augmentation du taux d'AMP cyclique entraîne le relâchement du muscle lisse bronchique et inhibe la libération des médiateurs d'hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier par les mastocytes.

Des interactions moléculaires surviennent entre les corticoïdes et les LABAs, par action des stéroides activant le gène du récepteur bêta2-adrénergique, ce qui augmente le nombre et la sensibilité des récepteurs. Les LABAs activent de manière stéroïdo-dépendante les récepteurs aux glucocorticoides et améliorent la translocation nucléaire. Ces interactions synergiques se traduisent par une amplification de l'activité anti­inflammatoire ; cela a été démontré in vitro et in vivo sur différents types de cellules inflammatoires impliquées dans la physiopathologie de l'asthme et de la BPCO. Des biopsies des voies respiratoires réalisées lors d'études évaluant le furoate de fluticasone et le vilanterol ont également mis en évidence la synergie existant entre les corticoïdes et les LABAs avec ces substances aux doses utilisées en clinique chez les patients atteints de BPCO.

Efficacité et sécurité clinique

Asthme

Trois études de phase III randomisées, en double aveugle (HZA106827, HZA106829 et HZA106837) de durées différentes ont évalué la sécurité et l'efficacité du furoate de fluticasone/vilanterol chez des patients adultes et adolescents présentant un asthme persistant. Tous les sujets prenaient un corticoïde inhalé avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Dans l'étude HZA106837, tous les patients avaient eu au moins une exacerbation nécessitant un traitement avec un corticoïde par voie orale dans l'année précédant la première visite. L'étude HZA106827, d'une durée de 12 semaines, a évalué l'efficacité du furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes [n=201] et FF 92 microgrammes [n=205] comparativement à un placebo [n=203], administrés une fois par jour. L'étude HZA106829, d'une durée de 24 semaines, a évalué l'efficacité du furoate de fluticasone/vilanterol 184/22 microgrammes [n=197] et FF 184 microgrammes [n=194] administrés une fois par jour, comparativement au FP 500 microgrammes deux fois par jour [n=195].

Dans les études HZA106827/HZA106829, les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la variation par rapport à l'inclusion du VEMS résiduel (avant prise du traitement et avant l'administration d'un bronchodilatateur) à la fin de la période de traitement pour tous les sujets, et le VEMS moyen pondéré (après prise du traitement) sur 24 heures à la fin de la période de traitement, pour un sous groupe de sujets. La variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours dans les 24 heures était également un critère d'évaluation secondaire. Les résultats sur les critères principaux d'évaluation primaire et secondaire de ces études sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 - Résultats des critères principaux d'évaluation primaire et secondaire dans les études HZA106827 et HZA106829

Etude No.	HZA106829		HZA106827
Traitement et Dose de FF/VI*(microgrammes)	FF/VI 184/22 Une fois par jour vs FF 184 une fois par jour	FF/VI 184/22 Une fois par jour vs FP 500 deux fois par jour	FF/VI 92/22 Une fois par jour vs FF 92 une fois par jour	FF/VI/92/22 Une fois par jour vs placebo une fois par jour
Variation par rapport à l'inclusion du VEMS résiduel (après prise du traitement) Dernière observation rapportée (LOCF)
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	193ml p<0,001 (108; 277)	210ml p<0,001 (127; 294)	36ml p=0,405 (-48; 120)	172ml p<0,001 (87; 258)
VEMS moyen pondéré (après prise du traitement) sur 24h
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	136ml p=0,048 (1; 270)	206ml p=0,003 (73; 339)	116ml p=0,06 (-5; 236)	302ml p<0,001 (178; 426)
Variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	11,7% p<0,001 (4,9; 18,4)	6,3% p=0,067 (-0,4; 13,1)	10,6% p<0,001 (4,3; 16,8)	19,3% p<0,001 (13,0; 25,6)
Variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans symptômes
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	8,4% p=0,010 (2,0; 14,8)	4,9% p=0,137 (-1,6; 11,3)	12,1% p<0,001 (6,2 ; 18,1)	18,0% p<0,001 (12,0 ; 23,9)
Variation par rapport à l'inclusion du débit expiratoire de pointe matinal (peak flow)
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	33,5l/min p<0,001 (22,3; 41,7)	32,9l/min p<0,001 (24,8; 41,1)	14,6l/min p<0,001 (7,9; 21,3)	33,3l/min p<0,001 (26,5; 40,0)
Variation par rapport à l'inclusion du débit expiratoire de pointe du soir (peak flow)
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	30,7l/min p<0.001 (22,5; 38,9)	26,2l/min p<0.001 (18,0; 34,3)	12,3l/min p<0.001 (5,8; 18,8)	28,2l/min p<0.001 (21,7; 34,8)

*FF/VI = furoate de fluticasone/vilanterol

La durée du traitement dans l'étude HZA106837 était variable (au minimum 24 semaines et au maximum 76 semaines avec une majorité de patients traités pendant au moins 52 semaines). Dans l'étude HZA106837, les patients étaient randomisés pour recevoir soit furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes [n=1009] soit FF 92 microgrammes [n=1010], en une prise par jour. Dans l'étude HZA106837, le critère d'évaluation principal était le délai de survenue de la première exacerbation sévère d'asthme. Une exacerbation sévère d'asthme était définie comme une détérioration de l'asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation du patient, ou une consultation dans un service d'urgence pour asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique. La moyenne ajustée des variations du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l'inclusion était également évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire.

Dans l'étude HZA106837, le risque d'avoir une exacerbation sévère d'asthme chez les patients recevant furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes était réduit de 20% comparativement au FF 92 microgrammes seul (hazard ratio 0,795 ; p=0,036 ; IC 95%:0,642 ; 0,985). Le taux annuel d'exacerbation sévère d'asthme par patient était de 0,19 dans le groupe FF 92 microgrammes (approximativement 1 tous les 5 ans) et 0,14 dans le groupe furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes (approximativement 1 tous les 7 ans). Le ratio du taux d'exacerbation pour furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes versus FF 92 était de 0,755 (IC 95%:0,603 ; 0,945), soit une réduction du taux d'exacerbation sévère d'asthme de 25% pour les sujets traités par furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes comparativement à ceux traités par FF 92 microgrammes (p=0,014). L'effet bronchodilatateur sur 24 heures du furoate de fluticasone/vilanterol était maintenu pendant la période de traitement d'un an, sans aucun signe de perte d'efficacité (pas de tachyphylaxie). Une amélioration du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) de 83 ml à 95 ml aux semaines 12, 36 et 52 et à la dernière visite a été démontrée de manière constante avec furoate de fluticasone/vilanterol 92 /22 microgrammes, et à l'évaluation finale comparativement au FF 92 microgrammes (p<0,001; IC 95%:52 ; 126 ml). Quarante quatre pour cent des patients dans le groupe furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 avaient un asthme bien contrôlé à la fin du traitement (ACQ7 ≤0,75) comparativement à 36% des sujets dans le groupe FF 92 microgrammes (p<0,001; IC 95%:1,23 ; 1,82).

Etudes versus associations salmétérol/ propionate de fluticasone

Dans une étude menée sur 24 semaines (HZA113091) chez des patients adultes et adolescents ayant un asthme persistant, furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes administré une fois par jour le soir et l'association salmétérol/FP 50/250 microgrammes administrés deux fois par jour, ont amélioré la fonction pulmonaire par rapport à l'inclusion, se traduisant par une augmentation moyenne ajustée du VEMS moyen pondéré sur 24 heures par rapport au VEMS à l'inclusion de 341 ml avec furoate de fluticasone/vilanterol et 377 ml avec salmétérol/FP. La différence entre les groupes de traitement de 37 ml n'était pas statistiquement significative (p=0,162). Une variation de la moyenne des moindres carrés du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l'inclusion de 281 ml chez les sujets du groupe furoate de fluticasone/vilanterol et de 300 ml chez les sujets du groupe salmétérol/FP a été mesurée ; la différence de la moyenne ajustée de 19 ml (IC 95%:-0,073; 0,034) n'était pas statistiquement significative (p=0,485).

Il n'a pas été mené d'étude comparative versus FP/salmétérol ou versus les autres associations CSI/LABA comparant de façon adéquate les effets sur les exacerbations dans l'asthme.

Furoate de fluticasone en monothérapie

Une étude randomisée sur 24 semaines, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (FFA112059) a évalué la tolérance et l'efficacité de FF 92 microgrammes une fois par jour [n= 114] et FP 250 microgrammes deux fois par jour [n=114] par rapport au placebo [n=115] chez des adultes et des adolescents ayant un asthme persistant. Tous les patients devaient recevoir une dose stable de CSI pendant au moins 4 semaines précédant la visite 1 (visite de screening) et la prise de LABAs était prohibée durant les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère d'évaluation principal était le changement de la valeur du VEMS résiduel 24 heures avant prise du traitement et avant l'administration d'un bronchodilatateur entre la visite d'inclusion et la fin de la période de traitement. La variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours était un critère d'évaluation secondaire pris en compte dans le calcul de la puissance de l'étude. A 24 semaines, il a été observé une augmentation du VEMS résiduel 24 heures après prise du traitement de 146 ml pour le bras FF (IC 95%:36 ; 257 ml ; p=0,009) et de 145 ml pour le bras FP (IC 95%:33 ; 257 ml ; p=0,011) respectivement, comparativement au placebo. Il a été observé une augmentation du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours de 14,8% (IC 95% :6,9 ; 22,7 ; p<0,001) pour FF et de 17,9% (IC 95%: 10,0 ; 25,7 ; p<0,001) pour FP respectivement versus placebo.

Etude avec test de provocation allergénique

L'effet bronchoprotecteur du furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes sur la réponse asthmatique précoce et tardive aux allergènes inhalés a été évalué dans une étude de doses répétées, contrôlée contre placebo, croisée avec quatre permutations (HZA113126) chez des patients ayant un asthme léger. Les patients étaient randomisés pour recevoir du furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes, FF 92 microgrammes, vilanterol 22 microgrammes ou du placebo une fois par jour pendant 21 jours suivi d'une exposition à un allergène 1 heure après la dernière prise. L'allergène était un extrait d'acarien, ou de squame de chat, ou de pollen de bouleau ; le choix de l'allergène était basé sur des tests de screening individuel. Des mesures du VEMS étaient comparées avec les valeurs avant le test de provocation bronchique prises après une inhalation de solution saline (à l'inclusion). Globalement, des effets plus marqués sur la réponse asthmatique précoce ont été observés avec le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes comparativement au FF 92 microgrammes ou au vilanterol 22 microgrammes seul. La réponse asthmatique tardive a quasiment disparu avec le furoate de fluticasone/vilanterol (92/22 microgrammes) et le FF 92 microgrammes comparativement au vilanterol seul. Le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes a montré de manière significative une meilleure protection vis-à-vis de l'hyper-réactivité bronchique provoquée par les allergènes (évaluée à J22 par un test de provocation à la méthacholine) comparativement aux monothérapies de FF et de vilanterol.

Bronchopneumopathie Chronique Obstructive

Le programme de développement clinique dans la BPCO incluait une étude sur 12 semaines (HZC113107), deux études sur 6 mois (HZC112206, HZC112207) et deux études randomisées et contrôlées sur un an (HZC102970, HZC102871) chez des patients atteints de BPCO. Des mesures de la fonction pulmonaire, de la dyspnée et des exacerbations modérées et sévères ont été réalisées.

Etudes sur six mois

HZC112206 et HZC112207 sont des études randomisées menées sur 24 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo en groupes parallèles comparant l'effet de l'association à celui du vilanterol et de FF seuls, et au placebo. HZC112206 a évalué l'efficacité du furoate de fluticasone/vilanterol 46/22 microgrammes [n=206] et du furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes [n=206] comparativement au FF 92 microgrammes [n=206], vilanterol 22 microgrammes [n=205] et au placebo [n = 207], en une prise par jour. HZC112207 a évalué l'efficacité du furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes [n=204] et du furoate de fluticasone/vilanterol 184/22 microgrammes [n=205] comparativement au FF 92 microgrammes [n=204], 184 microgrammes [n=203] et au vilanterol 22 microgrammes [n=203] et au placebo [n = 205], en une fois par jour.

Tous les patients devaient avoir des antécédents tabagiques d'au moins10 paquets-années; un rapport VEMS/CVF (Capacité Vitale Forcée) post-salbutamol ≤0,70; un VEMS après administration de salbutamol ≤70% des valeurs théoriques et avoir un score de dyspnée selon l'échelle modifiée du Medical Research Council (mMRC) ≥2 (échelle 0-4) à la sélection. A la sélection, le VEMS moyen avant l'administration d'un bronchodilatateur était de 42,6% et de 43,6% de la valeur théorique, et la réversibilité moyenne était de 15,9% et de 12,0% dans HZC112206 et HZC112207, respectivement. Les critères d'évaluation primaires dans les deux études étaient la moyenne pondérée à J168 des mesures du VEMS au cours des 4h suivant la prise du traitement et la variation du VEMS résiduel (24 heures après la prise du traitement) à J169 par rapport à l'inclusion.

Dans une analyse groupée des deux études, le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes a amélioré la fonction pulmonaire de manière cliniquement significative. Au Jour 169, le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes et le vilanterol ont amélioré la moyenne ajustée du VEMS résiduel de 129 ml (IC 95%:91 ; 167 ml ; p<0,001) et de 83 ml (IC 95%:46 ; 121ml ; p<0,001) respectivement comparativement au placebo. Le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes a amélioré le VEMS résiduel de 46 ml comparativement au vilanterol (IC 95%:8 ; 83ml ; p= 0,017). Au Jour 168, le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes et le vilanterol ont amélioré la moyenne ajustée du VEMS pondérée au cours des 4 heures suivant la prise du traitement de 193ml (IC 95%: 156 ; 230 ml ; p<0,001) et de 145 ml (IC 95%:108 ; 181 ml ; p<0,001) respectivement, comparativement au placebo. Le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes a amélioré la moyenne ajustée du VEMS moyen pondéré au cours des 4 premières heures suivant la prise du traitement de 148 ml comparativement au FF seul (IC 95%:112 ; 184 ml ; p< 0,001).

Etudes sur 12 mois

HZC102970 et HZC102871 sont des études randomisées menées sur 52 semaines, en double aveugle, en groupes parallèles comparant l'effet du furoate de fluticasone/vilanterol 184/22 microgrammes, furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes, furoate de fluticasone/vilanterol 46/22 microgrammes avec le vilanterol 22 microgrammes, en une fois par jour. Elles ont évalué le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères chez des sujets ayant une BPCO avec des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF post-salbutamol ≤0,70, un VEMS post-salbutamol ≤70% des valeurs théoriques et des antécédents documentés d'au moins une exacerbation de BPCO ayant nécessité la prise d'antibiotiques et/ou de corticoïdes oraux ou une hospitalisation dans les 12 mois précédant la visite 1. Le critère d'évaluation principal était le taux annuel d'exacerbations modérées et sévères. Les exacerbations modérées et sévères étaient définies par une aggravation des symptômes nécessitant un traitement par des corticoïdes oraux et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation du patient. Les deux études comprenaient une période de pré-inclusion de 4 semaines en ouvert pendant laquelle les patients recevaient l'association salmétérol/FP 50/250 deux fois par jour afin de standardiser le traitement pharmacologique de la BPCO et de stabiliser la maladie avant de randomiser les patients dans l'un des bras de traitements pour la période en double aveugle de 52 semaines. Avant la pré-inclusion, les patients devaient arrêter les médicaments qu'ils prenaient pour traiter leur BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action. L'utilisation concomitante de bronchodilatateurs de longue durée d'action par voie inhalée (agonistes beta₂-adrénergiques et anticholinergiques), d'associations d'ipratropium/salbutamol, d'agonistes beta₂ adrénergiques par voie orale, et de préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations aigues de BPCO selon des recommandations spécifiques d'utilisation. Les sujets utilisaient du salbutamol en cas de besoin pendant ces études.

Les résultats des deux études ont montré un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO moindre avec l'association furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes une fois par jour comparativement au vilanterol (Tableau 2).

Tableau 2: Analyse du taux d'exacerbation après 12 mois de traitement

Critère	HZC102970		HZC102871		Analyse poolée de HZC102970 et HZC102871
Vilanterol (n=409)	Furoate de fluticasone/v ilanterol 92/22 (n=403)	Vilanterol (n=409)	Furoate de fluticasone/vi lanterol 92/22 (n=403)	Vilanterol (n=818)	Furoate de fluticasone/vi lanterol 92/22 (n=806)
Exacerbations modérées et sévères
Taux annuel moyen ajusté	1,14	0,90	1,05	0,70	1,11	0,81
Ratio vs VI 95% IC p-value % reduction (IC 95%)		0,79 (0,64;0,97) 0,024 21 (3; 36)		0,66 (0,54; 0,81) <0,001 34 (19 ;46)		0,73 (0,63 ; 0,84) <0,001 27 (16 ; 37)
Différence en valeur absolue du nombre annuel comparative- ment à vilanterol (IC 95%)		0,24 (0,03; 0,41)		0,36 (0,20; 0,48)		0,30 (0,18; 0,41)
Délai de survenue de la première exacerbation: Hazard ratio (IC 95%) % de réduction du risque p-value		0,80 (0,66; 0,99) 20 0,036		0,72 (0,59; 0,89) 28 0,002		0,76 (0,66; 0,88) 24 p<0,001

 

Dans une analyse groupée des données à la semaine 52 des études HZC102970 et HZC102871, une amélioration de la moyenne ajustée du VEMS résiduel (42 ml IC 95%: 19 ; 64 ml, p<0,001) de l'association furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes a été observée comparativement au vilanterol 22 microgrammes. L'effet bronchodilatateur sur 24 heures du furoate de fluticasone/vilanterol était maintenu depuis la première prise jusqu'à la fin du traitement de 1 an sans perte d'efficacité apparente (pas de tachyphylaxie).

Globalement, sur l'ensemble des deux études 2009 (62%) patients avaient des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaire à la visite de sélection. L'incidence des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaires était similaire entre les groupes de traitement avec des patients atteints le plus fréquemment d'hypertension artérielle (46%), d'hypercholestérolémie (29%) et de diabète (12%). Des effets similaires sur la réduction des exacerbations modérées et sévères ont été observés dans ce sous-groupe comparativement à la population globale. Chez les patients ayant des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaires, un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus faible a été observé avec le furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes comparativement au vilanterol (taux moyens annuels ajustés de 0,83 et 1,18 respectivement, 30% de réduction (IC 95%: 16 ; 42% ; p<0,001). Une amélioration de la moyenne ajustée du VEMS résiduel a également été observée (44 ml IC 95%: 15 ; 73ml ; (p=0,003) dans ce sous groupe à la semaine 52 pour la comparaison du furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes par rapport au vilanterol 22 microgrammes.

Etudes versus association salmétérol/propionate de fluticasone

Dans une étude menée sur 12 semaines (HZC113107) chez des patients ayant une BPCO, les associations furoate de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes administrée une fois par jour le matin et salmétérol/FP 50/500 microgrammes administrée deux fois par jour ont toutes deux amélioré la fonction pulmonaire par rapport à l'inclusion, avec une augmentation moyenne ajustée au traitement par rapport à l'inclusion du VEMS moyen pondéré sur 24 heures de 130 ml avec furoate de fluticasone/vilanterol et 108 ml avec salmétérol/FP. La variation de la moyenne ajustée entre les groupes de traitement de 22 ml (IC 95%: -18 ; 63ml) n'était pas statistiquement significative (p=0,282). La variation moyenne ajustée du VEMS résiduel à J85 par rapport à l'inclusion était de 111 ml dans le groupe furoate de fluticasone/vilanterol et de 88 ml dans le groupe FP/salmétérol ; la différence de 23 ml (IC 95%:-20 ; 66ml) entre les groupes de traitement n'était pas cliniquement ou statistiquement significative (p=0,294).

Aucune étude comparative versus salmétérol/FP ou versus les autres bronchodilatateurs établis n'a été conduite afin de comparer de façon adéquate les effets sur les exacerbations dans la BPCO.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Relvar Ellipta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la BPCO (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Relvar Ellipta dans un ou plus des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'asthme (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone et du vilanterol administré par voie inhalée est en moyenne de 15,2% et 27,3%, respectivement. La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone et du vilanterol est faible, en moyenne de 1,26% et <2%, respectivement. Au regard de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilanterol après une administration par voie inhalée s'explique principalement par l'absorption de la portion inhalée de la dose délivrée au poumon.

Distribution

Après une administration intraveineuse de furoate de fluticasone et de vilanterol des volumes de distribution moyens à l'état d'équilibre sont importants, respectivement de 661 L et 165 L.

Le furoate de fluticasone et le vilanterol sont faiblement liés aux globules rouges. In vitro, la liaison du furoate de fluticasone et du vilanterol aux protéines plasmatiques humaines est élevée, en moyenne >99,6% et 93,9%, respectivement. Il n'y a pas de diminution du taux de liaison aux protéines plasmatiques du furoate de fluticasone et du vilanterol chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique. Le furoate de fluticasone et le vilanterol sont des substrats de la glycoproteine P (P-gp), cependant, l'impact sur l'exposition systémique du furoate de fluticasone ou du vilanterol est considéré comme faible lors de l'administration concomitante du furoate de fluticasone/vilanterol avec des inhibiteurs de la P-gp, en raison de la bonne absorption de ces molécules.

Métabolisation

D'après les données in vitro, les principales voies métaboliques du furoate de fluticasone et du vilanterol chez l'homme sont principalement médiées par le cytochrome CYP3A4.

Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse d'un groupe carbothiate S-fluoromethyle, en métabolites ayant une activité corticoïde significativement réduite. Le vilanterol est principalement métabolisé par une O-desalkylation en une série de métabolites ayant une activité agoniste β₁ et β₂ significativement réduite.

Elimination

Après administration orale, le furoate de fluticasone est principalement éliminé chez l'Homme par l'excrétion presque exclusive de ses métabolites dans les selles, avec une dose radiomarquée récupérée <1% éliminée dans les urines.

Après une administration orale, le vilanterol est principalement éliminé par l'excrétion de ses métabolites dans les urines et les selles avec respectivement environ 70% et 30% de la dose radiomarquée selon une étude réalisée chez l'Homme par voie orale. La demi-vie apparente d'élimination du vilanterol dans le plasma après une administration unique par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilanterol était, en moyenne, de 2,5 heures. La demi-vie effective d'accumulation du vilanterol, déterminée à partir de l'administration par inhalation de doses répétées de vilanterol 25 microgrammes, est de 16,0 heures chez les sujets asthmatiques et de 21,3 heures chez les patients ayant une BPCO.

Population pédiatrique

Chez les adolescents (âgés de 12 ans et plus), il n'y a pas de recommandation d'adaptation posologique. La pharmacocinétique du furoate de fluticasone/vilanterol chez les patients âgés de moins de 12 ans n'a pas été étudiée. La sécurité d'emploi et l'efficacité du furoate de fluticasone/vilanterol chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'a pas encore été établie.

Populations spécifiques

Patients âgés (> 65 ans)

Les effets de l'âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilanterol ont été évalués dans des études de phase III dans la BPCO et dans l'asthme. Il n'a pas été mis en évidence d'effet de l'âge (12-84) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilanterol chez les sujets asthmatiques.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone chez les patients ayant une BPCO alors qu'il y a une augmentation (37%) de l'ASC (_0-24) du vilanterol dans la tranche d'âge 41 à 84 ans. Pour un sujet âgé (84 ans) et de faible poids (35 kg) l'ASC (_0-24) du vilanterol est estimée être plus importante de 35% comparativement à la population de référence (patients ayant une BPCO, âgés de 60 ans et avec un poids de 70 kg), alors que la Cmax était inchangée. Il est peu probable que ces différences soient cliniquement pertinentes.

Il n'y a pas de recommandation d'adaptation posologique chez les patients asthmatiques ou ayant une BPCO.

Insuffisance rénale

Une étude de pharmacologie clinique avec le furoate de fluticasone/vilanterol a montré qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min) n'entraînait pas d'exposition significativement plus importante au furoate de fluticasone ou au vilanterol ou d'effets systémiques plus marqués des corticoïdes ou des agonistes bêta₂-adrénergiques comparativement aux sujets sains.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale.

Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Après l'administration de doses répétées de furoate de fluticasone/vilanterol pendant 7 jours, une augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone a été observée (jusqu'à trois fois d'après la mesure de l'ASC(_0-24) chez les sujets avec une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B ou C) comparativement aux sujets sains. Cette augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B; furoate de fluticasone/vilanterol 184/22 microgrammes), était associée à une réduction moyenne de 34% du cortisol sérique comparativement aux sujets sains. L'exposition systémique au furoate de fluticasone normalisée par la dose était similaire chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B ou C).

Après l'administration de doses répétées de furoate de fluticasone/vilanterol pendant 7 jours, il n'y a pas eu d'augmentation significative de l'exposition systémique au vilanterol (C_max et ASC) chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B ou C).

L'association furoate de fluticasone/vilanterol n'a pas eu d'effet bêta_2-adrénergique cliniquement significatif (fréquence cardiaque ou kaliémie) chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère ou modérée (vilanterol, 22 microgrammes) ou avec une insuffisance hépatique sévère (vilanterol, 12,5 microgrammes) comparativement aux volontaires sains.

Autres populations spécifiques

Chez les sujets asthmatiques d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud Est (12-13% des sujets), les estimations de l'ASC(_0-24) du furoate de fluticasone étaient en moyenne de 33% à 53% plus importantes comparativement aux autres groupes ethniques. Cependant, il n'a pas été mis en évidence que l'exposition systémique plus importante dans cette population était associée à un effet plus important sur l'excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. En moyenne, pour les sujets d'origine asiatique, la C_max du vilanterol est estimée être de 220 à 287% plus importante et l'ASC(_0-24) comparable par rapport aux autres groupes ethniques. Cependant, il n'a pas été mis en évidence que cette C_max plus importante du vilanterol entraîne des effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.

Chez les patients ayant une BPCO, les estimations de l'ASC(_0-24) du furoate de fluticasone pour les sujets d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud Est (13-14% des patients) étaient en moyenne de 23% à 30% plus importantes comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, il n'a pas été mis en évidence que l'exposition systémique plus importante dans cette population était associée à un effet plus important sur l'excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. L'origine ethnique n'avait pas d'impact sur les estimations des paramètres de pharmacocinétique du vilanterol chez les patients ayant une BPCO.

Sexe, poids et index de masse corporelle (IMC)

Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée à partir des données d'une étude de phase III menée chez 1213 sujets asthmatiques (712 femmes) et 1225 patients ayant une BPCO (392 femmes), il n'a pas été mis en évidence d'influence du sexe, du poids et de l'IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone.

Selon une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 856 sujets asthmatiques (500 femmes) et 1091 patients ayant une BPCO (340 femmes), il n'a pas été mis en évidence d'influence du sexe, du poids et de l'IMC sur la pharmacocinétique du vilanterol.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire au regard du sexe, du poids ou de l'IMC.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

2 ans 

Durée de conservation après ouverture de la barquette : 6 semaines.

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Si l'inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d'être utilisé.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de le protéger de l'humidité.

A utiliser dans les 6 semaines suivant la première ouverture de la barquette.

Inscrire sur l'étiquette de l'inhalateur dans l'espace prévu à cet effet, la date à laquelle l'inhalateur doit être éliminé. La date doit être mentionnée dès que l'inhalateur est sorti de sa barquette.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

L'inhalateur est constitué d'un corps gris clair, d'un couvercle jaune et d'un compteur de doses, il est conditionné dans une barquette en aluminium contenant un sachet dessiccant. La barquette est scellée avec un opercule détachable.

L'inhalateur contient deux bandes en feuilles d'aluminium laminées de 30 doses.

L'inhalateur est un dispositif à plusieurs parties constitué de polypropylène, de polyéthylène à haute densité, de polyoxyméthylène, de téréphtalate de polybutylène, d'acrylonitrile butadiène styrène, de polycarbonate et d'acier inoxydable.

Boîte 30 doses.