Atosiban panpharma 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, boîte de 1 ampoule de 0,90 ml

Atosiban panpharma est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable à base de Atosiban (6,75 mg/0,9 mL).
Mis en vente le 09/11/2015 par PANPHARMA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Atosiban

Excipients

• Mannitol (E421)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• système génito-urinaire et hormones sexuelles

  • autres médicaments gynécologiques

    • autres médicaments gynécologiques

      • autres médicaments gynécologiques

        • atosiban

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 09/11/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Menace d'accouchement prématuré

Indications thérapeutiques

L'atosiban est indiqué pour retarder l´accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

·         présentant des contractions utérines régulières d'une durée d'au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;

·         ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement ≥ 50 % ;

·         ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines complètes incluses ;

·         présentant un rythme cardiaque foetal normal.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

L'atosiban ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

·         âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;

·         rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation ;

·         rythme cardiaque foetal anormal ;

·         hémorragie utérine ante-partum nécessitant l'accouchement immédiat ;

·         éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

·         mort foetale in utero ;

·         suspicion d'infection utérine ;

·         placenta prævia ;

·         hématome rétroplacentaire ;

·         tout autre facteur, chez la mère ou le foetus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse ;

·         hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Solution claire, incolore sans particules.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Quand l'atosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenue d'une rupture prématurée des membranes ne peut être exclue, le bénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risque potentiel d'une chorioamniotite.

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'atosiban chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

L'expérience clinique acquise avec l'atosiban est limitée chez les patientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Par conséquent, le bénéfice de l'atosiban chez ces sous-groupes est incertain. 

Le renouvellement d'un traitement par atosiban est possible mais l'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à 3 renouvellements, est limitée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de ré-initier l'administration d'atosiban dépend de l'évaluation de la maturité foetale.

Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque foetal doit être envisagée lors de l'administration d'atosiban et en cas de persistance des contractions utérines. En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, l'atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum. En conséquence, il convient de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Toutefois, aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des essais cliniques. 

Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, exposent à un risque accru d'oedèmes pulmonaires. Par conséquent, l'atosiban doit être utilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d'administration concomitante d'autres médicaments ayant une activité tocolytique (voir rubrique Effets indésirables).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'atosiban ne doit être utilisé que lorsqu´un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24ème semaine complète de gestation et jusqu'à la 33ème semaine complète incluse. Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par atosiban, étant donné que la sécrétion d'ocytocine pendant l'allaitement peut augmenter les contractions utérines et neutraliser l'effet du traitement tocolytique.

Allaitement

Dans les études cliniques sur l'atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Il a été prouvé que le passage de l'atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes allaitantes est faible.

Fertilité

Les études de toxicité embryo-foetale n'ont montré aucun effet toxique de l'atosiban. Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu'au début du développement embryonnaire n'a été réalisée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il est peu probable que l'atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré que l'atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes volontaires saines. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre l'atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.

 

Effets indésirables

Les éventuels effets indésirables de l'atosiban ont été décrits chez les mères traitées par atosiban au cours d'essais cliniques. Au total, 48 % des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).

 Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban.

Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; Rare (≥1/10 000

à <1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organe MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Affections du système immunitaire				Réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyperglycémie
Affections psychiatriques			Insomnie
Affections du système nerveux		Céphalées, vertiges
Affections cardiaques		Tachycardie
Affections vasculaires		Hypotension, bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Prurit, rash
Affections des organes de reproduction et du sein				Hémorragie utérine, atonie utérine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Réaction au niveau du site d'injection	Fièvre

Expérience post-commercialisation

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des oedèmes pulmonaires, en particulier en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les antagonistes du calcium et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés après la mise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec l'atosiban. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits gynécologiques, code ATC : G02CX01.

Mécanisme d'action

Atosiban PANPHARMA contient de l'atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-ocytocine) qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines. Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardio-vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandées s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Efficacité et sécurité clinique

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23-33ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation de l'atosiban (selon ce schéma posologique) ou un β-agoniste (à la dose titrée).

Critère d'évaluation principal : le critère d'efficacité principal était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif dans les 7 jours suivant l'initiation du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) des femmes traitées par atosiban et par β-agoniste (p=0,0004) n'ont respectivement pas accouché et pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l'initiation du traitement. La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaient significativement (p=0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par atosiban (n=48 ; 14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 ; 5,8 %). Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs dans les 7 jours suivant l'initiation du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêtamimétiques à l´âge gestationnel allant de la 24ème à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n=129).

Critères d'évaluation secondaires : les critères d'efficacité secondaires comportaient le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché dans les 48 heures suivant l´initiation du traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce critère.

L'âge gestationnel moyen à l'accouchement était le même dans les deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) respectivement pour l'atosiban et le β-agoniste (p=0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals (USIN) était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2 491 g (813 g) dans le groupe atosiban et de 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste (p=0,58).

Les critères relatifs au foetus et à la mère n´ont montré aucune différence entre les groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniques n´ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'innocuité et l'efficacité d'atosiban n'ayant été établies dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte d'un âge gestationnel inférieur à 24 semaines complètes, le traitement par atosiban de ce groupe de patientes n'est pas recommandé (voir rubrique Contre-indications).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts foetales/de nourrissons étaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez des foetus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts recensées dans le groupe atosiban sont survenues lors de grossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, bien que la répartition des patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo).

Pour les femmes dont l'âge gestationnel était supérieur à 24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n'a été observée (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

Absorption

Chez les volontaires saines non enceintes recevant des perfusions d'atosiban (10 à 300 microgrammes/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

Distribution

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérés indépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d'atosiban (300 microgrammes/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, limites 298 à 533 ng/ml).

 Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ± 0,01 et 1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 ± 8,2 l/h.

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ± 6,8 litres.

 Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d'atosiban diffère significativement dans les compartiments maternel et foetal. L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

 L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 microgrammes/min chez des femmes enceintes en bonne santé à terme, le rapport de la concentration foetale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.

Biotransformation

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine des sujets. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine) et de l'atosiban était de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion, respectivement. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue. L'atosiban n'est retrouvé qu'en faibles quantités dans les urines où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 présente un pouvoir d'inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois inférieur à celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Elimination

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'atosiban chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez la femme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Après première ouverture : la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.Toutefois,  du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

À conserver dans l'emballage  d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Tout produit ou déchet médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Avant administration de leur contenu, les ampoules doivent être contrôlées visuellement pour s'assurer de l'absence de toute particule ou changement de couleur.

Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse :

Prélever 0,9 ml dans une ampoule d'atosiban 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable et administrer lentement, en 1 minute, le bolus par voie intraveineuse, sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique.

L'atosiban 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, doit être utilisé immédiatement.

2 ml en ampoule de verre (type I)

Ampoule de verre (7,5 mg / ml): 1 boîte de 2 ml.