Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 plaquettes de 14

Viekirax est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (56) à base de Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir (12,5 mg/75 mg/50 mg).
Mis en vente le 15/01/2015 par ABB VIE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Ombitasvir
• Paritaprévir
• Ritonavir

Excipients

• Comprimé nu :
• Copovidone
• Vitamine E (E307)
• Propylèneglycol monolaurate
• Sorbitane laurate
• Silice (E551)
• Sodium stéaryle fumarate
• Pelliculage :
• Polyvinylique alcool
• Polyéthylèneglycol 3350
• Talc (E553b)
• Titane dioxyde (E171)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • autres antiviraux

        • ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 15/01/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hépatite chronique C

Indications thérapeutiques

Viekirax est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées entrainent des événements graves ne doivent pas être co-administrés avec Viekirax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples sont présentés ci-dessous.

 

Substrats du CYP3A4 :

 

•           chlorhydrate d'alfuzosine

•           amiodarone

•           astémizole, terfénadine

•           cisapride

•           colchicine chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique

•           ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine

•           acide fusidique

•           lovastatine, simvastatine, atorvastatine

•           midazolam oral, triazolam

•           pimozide

•           quétiapine

•           quinidine

•           salmétérol

•           sildénafil (lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire)

•           ticagrélor

 

L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir et réduire leur effet thérapeutique et ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inducteurs enzymatiques puissants ou modérés contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

 

Inducteurs enzymatiques :

 

•           carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

•           éfavirenz, névirapine, étravirine

•           enzalutamide

•           mitotane

•           rifampicine

•           millepertuis (Hypericum perforatum)

 

Il est attendu que l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques du paritaprévir et ne doivent pas être co-administrés avec Viekirax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

 

Inhibiteurs du CYP3A4 :

 

•           cobicistat

•           indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

•           itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole

•           clarithromycine, télithromycine

•           conivaptan

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Viekirax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique

.

Posologie

La dose orale recommandée de Viekirax est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour avec de la nourriture.

Viekirax doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VHC (voir Tableau 1).

Tableau 1. Médicament(s) co-administré(s) recommandé(s) et durée de traitement pour Viekirax en fonction de la population de patients

 

Population de patients	Traitement*	Durée
Génotype 1b, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée	Viekirax + dasabuvir	12 semaines
Génotype 1a, sans cirrhose	Viekirax + dasabuvir + ribavirine*	12 semaines
Génotype 1a, avec cirrhose compensée	Viekirax + dasabuvir + ribavirine*	24 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
Génotype 4, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée	Viekirax + ribavirine	12 semaines
* Remarque : suivre les recommandations posologiques pour le génotype 1a pour les patients infectés par un sous-type inconnu du génotype 1 ou par différents sous-type du génotype 1.

 

Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques de dasabuvir et de la ribavirine, y compris les modifications de dose, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Oubli de doses

En cas d'oubli d'une dose de Viekirax, la dose prescrite peut être prise dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise de Viekirax, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.

Populations particulières

 

Co-infection par le VIH-1

Suivre les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1. Pour les recommandations posologiques concernant les agents antiviraux contre le VIH, se référer à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi (Traitement des patients co-infectés par le VIH) et à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Patients transplantés hépatiques

Un traitement par Viekirax et le dasabuvir en association avec la ribavirine est recommandé pendant 24 semaines chez les patients transplantés hépatiques infectés par un VHC de génotype 1. Viekirax en association avec la ribavirine est recommandée dans l'infection par le genotype 4. Une dose plus faible de ribavirine à l'instauration du traitement peut être appropriée. Dans l'étude menée chez des patients transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour les recommandations posologiques concernant les inhibiteurs de la calcineurine, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Viekirax n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Viekirax chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de Viekirax doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé rose, de forme oblongue, biconvexe, de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions, portant la mention « AV1 » sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Généralités

 

Viekirax n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques

 

Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par Viekirax avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine. La plupart des patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir un lien de causalité en raison de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.

 

Viekirax n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Pour les patients cirrhotiques :

•     Surveiller l'apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation hépatique (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice oesophagienne).

•     Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque cliniquement indiqué.

•     Arrêter le traitement chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique.

 

Elévations des ALAT

 

Dans les études cliniques menées avec Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1% des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement par Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine.

 

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique Contre-indications). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patientes recevant d'autres types d'oestrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique, et les oestrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicaments contenant des oestrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

 

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par Viekirax et le dasabuvir (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Bien que les élévations des ALAT associées à Viekirax et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés de surveiller l'apparition de signes précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels qu'ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

 

Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine

 

Voir également rubrique Grossesse et allaitement.

 

Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine, voir rubrique Grossesse et allaitement et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations supplémentaires.

 

Activité spécifique au génotype

 

Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

 

L'efficacité de Viekirax n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 ; par conséquent Viekirax ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces génotypes viraux.

 

Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe

 

La sécurité et l'efficacité de Viekirax ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine. La co-administration de Viekirax avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.

 

Retraitement

 

L'efficacité de Viekirax chez les patients préalablement traités par Viekirax ou par des médicaments des mêmes classes que Viekirax (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n'a pas été établie. Concernant les résistances croisées, voir également la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

 

Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)

 

L'administration de Viekirax en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l'exposition systémique aux glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante de Viekirax et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Utilisation avec la colchicine

 

L'interaction entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et la colchicine n'a pas été évaluée. Si un traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique ou rénale normale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, l'utilisation de la colchicine en association avec Viekirax avec ou sans dasabuvir est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Utilisation avec des statines

 

La simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine sont contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Rosuvastatine

Il est attendu que Viekirax avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine. Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2). L'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine lorsqu'elle est utilisée en association avec Viekirax sans dasabuvir est moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 10 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

 

Pitavastatine etfluvastatine

L'interaction entre la pitavastatine et la fluvastatine et Viekirax n'a pas été étudiée. Théoriquement, il est attendu que Viekirax avec et sans dasabuvir augmente l'exposition à la pitavastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pitavastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par Viekirax. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

 

Traitement des patients co-infectés par le VIH

 

Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l'association fixe Viekirax, peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par Viekirax.

 

Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la coinfection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

 

L'atazanavir peut être utilisée en association avec Viekirax et le dasabuvir, s'ils sont administrés en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Viekirax. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

 

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée), s'il est administré en même temps que Viekirax et dasabuvir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Viekirax.

 

Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir (par exemple l'indinavir, le saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

 

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

 

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec Viekirax et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cette association n'est par conséquent pas recommandée. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

 

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

 

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

 

La sécurité et l'efficacité de Viekirax n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB.

 

Population pédiatrique

 

La sécurité et l'efficacité de Viekirax chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d'informations sur la ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Patientes: Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le traitement. L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec Viekirax (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients et leurs partenaires féminines : Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et 7 mois après le traitement.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de Viekirax chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez les animaux avec l'ombitasvir et le paritaprévir/ritonavir ont montrées des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez les hommes est inconnu. Viekirax ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace.

Si la ribavirine est co-administrée avec Viekirax, les contre-indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

Allaitement

On ignore si l'association paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de la substance active et des métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison du potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Viekirax, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée quant à l'effet de Viekirax sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Viekirax peut être administré avec ou sans dasabuvir. Lorsqu'ils sont co-administrés, ils exercent des effets mutuels l'un sur l'autre (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, le profil d'interaction des médicaments doit être considéré comme une association.

 

Interactions pharmacodynamiques

 

L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'événements indésirables et d'élévation des ALAT (voir Tableau 2). L'administration concomitante avec l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Des exemples d'inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications.

 

Interactions pharmacocinétiques

 

Effets potentiels de Viekirax sur la pharmacocinétique d 'autres médicaments

Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant le ritonavir.

 

La section ci-dessous décrit les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels agit Viekirax avec ou sans dasabuvir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les interactions potentielles avec d'autres médicaments et les recommandations posologiques.

 

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

 

Les substrats du CYP3A évalués dans les études d'interactions médicamenteuses qui peuvent nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique incluent la ciclosporine, le tacrolimus, l'amlodipine, la rilpivirine et l'alprazolam (voir Tableau 2). Exemples d'autres substrats du CYP3A4 pouvant nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique : inhibiteurs calciques (par exemple la nifédipine) et trazodone. Bien que la buprénorphine et le zolpidem soient également métabolisés par le CYP3A, les études d'interactions médicamenteuses indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec Viekirax avec ou sans dasabuvir (voir Tableau 2).

 

Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP et OCT1

Le paritaprévir est un inhibiteur des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, et le paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs d'OATP2B1. Le ritonavir est un inhibiteur in vitro d'OCTl, mais la conséquence clinique n'est pas connue. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ou d'OCT1 peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs nécessitant potentiellement un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent certaines statines (voir Tableau 2), le fexofénadine, la répaglinide, et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par exemple le valsartan).

 

Les substrats d'OATP1B1/3 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la pravastatine et la rosuvastatine (voir Tableau 2).

 

Médicaments transportés par la BCRP

In vivo le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et certaines statines (voir Tableau 2).

 

Les substrats de la BCRP évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la rosuvastatine (voir Tableau 2).

 

Médicaments transportés dans l'intestin par la P-gp

Bien que le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir soient des inhibiteurs in vitro de la P-gp, aucune modification significative de l'exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, n'a été observée en cas d'administration avec Viekirax et le dasabuvir. Cependant, l'administration concomitante de la digoxine avec Viekirax sans dasabuvir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques (voir Tableau 2). Viekirax peut augmenter l'exposition plasmatique aux médicaments sensibles à l'activité de la P-gp intestinale (tels que dabigatran étexilate).

 

Médicaments métabolisés par glucuronidation (UGT1A1)

Le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de l'UGT1A1. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par l'UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques au raltégravir et à la buprénorphine qui ont été évaluées dans les études d'interactions médicamenteuses.

 

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir peut diminuer les expositions aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole, l'ésoméprazole, la s- méphénytoïne), qui pourraient nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent l'oméprazole et l'escitalopram (voir Tableau 2).

 

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur les expositions à la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP2C9 (AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]).

 

Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2

Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la duloxétine, un substrat des CYP2D6 et CYP1A2. L'exposition à la cyclobenzaprine, substrat du CYP1A2, a diminué. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires pour les autres substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine). Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie des susbstrats du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et le dextrométhorphane).

 

Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport

In vivo l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir n'inhibent pas les transporteurs d'anions organiques (OAT1) comme le montre l'absence d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les études ont montré que l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d'anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes.

 

Par conséquent, il n'est pas attendu que Viekirax avec ou sans dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés principalement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'ombitasvir, de paritaprévir et de dasabuvir

 

Médicaments inhibant le CYP3A4

L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

 

Inducteurs enzymatiques

L'administration concomitante de Viekirax avec dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques modérés ou puissants pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir et réduire leur effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications et dans le Tableau 2.

 

Médicaments inhibant le CYP3A4 et les protéines de transport

Le paritaprévir est éliminé via le métabolisme médié par le CYP3A4 et l'excrétion biliaire (substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1, P-gp et BCRP). Il est conseillé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de Viekirax avec des médicaments qui sont à la fois inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP et/ou OATP1B1/OATP1B3). Ces médicaments peuvent entraîner une augmentation cliniquement pertinente de l'exposition au paritaprévir (par exemple le ritonavir avec l'atazanavir, l'érythromycine, le diltiazem ou le vérapamil).

 

Médicaments inhibant les protéines de transport

Les inhibiteurs puissants de la P-gp, de la BCRP, d'OATP1B1 et/ou OATP1B3 peuvent augmenter l'exposition au paritaprévir. Il n'est pas attendu que l'inhibition de ces transporteurs conduise à des augmentations cliniquement pertinentes des expositions à l'ombitasvir et au dasabuvir.

 

Études d'interaction médicamenteuse

 

Les recommandations pour l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'un certain nombre de médicaments sont présentés dans le Tableau 2.

 

Si un patient traité par Viekirax avec ou sans dasabuvir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent être envisagés (Tableau 2).

 

Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par Viekirax ou Viekirax avec dasabuvir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par Viekirax ou Viekirax avec dasabuvir.

 

Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à 90 %) l'effet sur la concentration de Viekirax avec ou sans dasabuvir et des médicaments concomitants.

 

Les degrés d'interaction en cas d'administration avec les médicaments listés dans le Tableau 2 sont similaires (différence ≤ 25 % du rapport des moyennes des moindres carrés) pour Viekirax avec ou sans dasabuvir, sauf indication contraire. Les interactions médicamenteuses ont été évaluées pour le traitement par Viekirax et dasabuvir, mais pas pour le traitement par Viekirax sans dasabuvir avec les médicaments suivants : la carbamazépine, le furosémide, le zolpidem, le darunavir deux fois par jour, le darunavir (en administration le soir), l'atazanavir (en administration le soir), la rilpivirine, l'abacavir/lamivudine, le dolutégravir, la metformine, le sulfaméthoxazole/trimethoprime, la cyclobenzaprine, le carisoprodol, l'hydrocodone/paracétamol ou le diazépam. Ainsi, pour ces médicaments, les résultats et les recommandations posologiques du traitement par Viekirax et le dasabuvir peuvent être extrapolés à ceux du traitement par Viekirax sans dasabuvir.

 

Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C_max et ASC) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré (↑ = augmentation (supérieure à 20 %), ↓ = diminution (de plus de 20 %), ↔ = aucune variation ou variation inférieure à 20 %). Cette liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2. Interactions entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'autres médicaments

Médicament/ Mécanisme d'interaction possible	ADMINIS TRÉ AVEC	EFFET			Cmax			ASC			Cmin		Commentaires cliniques
ANTAGONISTES DES ALPHA 1-ADRENORECEPTEURS
Alfuzosine   Mécanisme : inhibition du CYP3A par le ritonavir	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ alfuzosine											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
AMINOSALICYLATE
Sulfasalazine   Mécanisme : inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ sulfasalazine											Des précautions sont à prendre quand la sulfasalazine est coadministrée avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
BLOQUEURS DES RECEPTEURS A L'ANGIOTENSINE
Valsartan Losartan Candésartan   Mécanisme : inhibition du CYP3A↓ et/ou del'OATP1B1 par le paritaprévir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ valsartan ↑ losartan ↑ candésartan											Une surveillance clinique et une réduction de dose sont recommandés lorsque Viekirax avec ou sans dasabuvir est coadministré avec les bloqueurs des récepteurs à l'angiotensine.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine   0,5 mg dose unique   Mécanisme : inhibition de la P-gp par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.	Viekirax + dasabuvir	↔ digoxine			1,15 (1,04-1,27)			1,16 (1,09-1,23)			1,01 (0,97-1,05)		Bien qu'aucun ajustement posologique de la digoxine ne soit nécessaire, il est recommandé de surveiller de manière appropriée les taux sériques de digoxine.
		↔ ombitasvir			1,03 (0,97-1,10)			1,00 (0,98-1,03)			0,99 (0,96-1,02)
		↔ paritaprévir			0,92 (0,80-1,06)			0,94 (0,81-1,08)			0,92 (0,82-1,02)
		↔ dasabuvir			0,99 (0,92-1,07)			0,97 (0,91-1,02)			0,99 (0,92-1,07)
	Viekirax sans dasabuvir	↑ digoxine			1,58 (1,43-1,73)			1,36 (1,21-1,54)			1,24 (1,07-1,43)		Diminuer la dose de digoxine de 30 à 50 %. Une surveillance appropriée des taux sériques de digoxine est recommandée.
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↔ paritaprévir
Amiodarone   Quinidine   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ amiodarone ↑ quinidine											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTIBIOTIQUES (USAGE SYSTEMIQUE)
Clarithromycin e   Télithromycine   Mécanime : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par la clarithromycine et le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ clarithromycine   ↑ télithromycine   ↑ paritaprévir ↑ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Erythromycine   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par l'érythromycine , le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ érythromycine   ↑ paritaprévir ↑ dasabuvir											L'administration de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de l'érythromycine peut entrainer une augmentation des concentrations d'érythromycine et du paritaprévir. Il est conseillé de prendre des précautions.
Acide fusidique   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ acide fusidique											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Sulfaméth- oxazole, trimethoprime   800/160 mg 2 fois par jour   Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au dasabuvir peut être due à l'inhibition du CYP2C8 par le triméthoprime	Viekirax + dasabuvir	↑ Sulfaméth- oxazole,			1,21 (1,15-1,28)			1,17 (1,14-1,20)			1,15 (1,10-1,20)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↑ triméthoprim e			1,17 (1,12-1,22)			1 22 (1,18-1,26)			1,25 (1,19-1,31)
		↔ ombitasvir			0,88 (0,83-0,94)			0,85 (0,80-0,90)			NA
		↓ paritaprévir			0,78 (0,61-1,01)			0,87 (0,72-1,06)			NA
		↑ dasabuvir			1,15 (1,02-1,31)			1 33 (1,23-1,44)			NA
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
AGENTS ANTICANCEREUX
Enzalutamide   Mitotane   Mécanisme : induction du CYP3A4 par l'enzalutamide ou le mitotane.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ ombitasvir ↓ paritaprévir ↓ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Imatinib   Mécanisme : inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ imatinib											Une surveillance clinique et une diminution des doses de l'imatinib sont recommandées.
ANTICOAGULANTS
Warfarine   5 mg dose unique	Viekirax + dasabuvir	↔ R-warfarine			1,05 (0,95-1,17)			0,88 (0,81-0,95)			0,94 (0,84-1,05)		Bien qu'aucun ajustement posologique de la warfarine ne soit nécessaire, une surveillance appropriée de l'INR (« international normalized ratio ») est recommandée.
		↔ S-warfarine			0,96 (0,85-1,08)			0,88 (0,81-0,96)			0,95 (0,88-1,02)
		↔ ombitasvir			0,94 (0,89-1,00)			0,96 (0,93-1,00)			0,98 (0,95-1,02)
		↔ paritaprévir			0,98 (0,82-1,18)			1,07 (0,89-1,27)			0,96 (0,85-1,09)
		↔ dasabuvir			0,97 (0,89-1,06)			0,98 (0,91-1,06)			1,03 (0,94-1,13)
	Viekirax sans dasabuvir	↔ R-warfarine			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↔ S-warfarine
		↔ paritaprévir
		↔ ombitasvir
Dabigatran étexilate   Mécanisme : inhibition de la P-gp intestinale par le paritaprévir et le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ dabigatran étexilate											Viekirax avec ou sans dasabuvir peut augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran étexilate. Utiliser avec précautions.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine   200 mg une fois par jour puis 200 mg deux fois par jour   Mécanisme : induction du CYP3A4 par la carbamazépine	Viekirax + dasabuvir	↔ carbamazé pine			1,10 (1,07-1,14)			1,17 (1,13-1,22)			1,35 (1,27-1,45)		L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
		↓ carbamazépine 10, 11- époxyde			0,84 (0,82-0,87)			0,75 (0,73-0,77)			0,57 (0,54-0,61)
		↓ ombitasvir			0,69 (0,61-0,78)			0,70 (0,64-0,74)			NA
		↓ paritaprévir			0,34 (0,25-0,48)			0,30 (0,23-0,38)			NA
		↓ dasabuvir			0,45 (0,41-0,50)			0,30 (0,28-0,33)			NA
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié : effet similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Phénobarbital   Mécanisme : induction du CYP3A4 par le phénobarbital.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ ombitasvir ↓ paritaprévir ↓ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Phénytoïne   Mécanisme : induction du CYP3A4 par la phénytoïne.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ ombitasvir ↓ paritaprévir ↓ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
S- méphénytoïne   Mécanisme : induction du CYP2P19 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ S-méphénytoïne											Une surveillance clinique et un ajustement posologique peut être nécessaire pour la s- méphénytoïne.
ANTIDÉPRESSEURS
Escitalopram   10 mg dose unique	Viekirax + dasabuvir	↔ es citalopram			1,00 (0,96-1,05)			0,87 (0,80-0,95)			NA		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'escitalopram.
		↑ S- Desméthyl citalopram			1,15 (1,10-1,21)			1,36 (1,03-1,80)			NA
		↔ ombitasvir			1,09 (1,01-1,18)			1,02 (1,00-1,05)			0,97 (0,92-1,02)
		↑ paritaprévir			1,12 (0,88-1,43)			0,98 (0,85-1,14)			0,71 (0,56-0,89)
		↔ dasabuvir			1,10 (0,95-1,27)			1,01 (0,93-1,10)			0,89 (0,79-1,00)
	Viekirax sans dasabuvir	↓ escitalopram			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↔ S- Desméthyl citalopram			1,17 (1,08-1,26)			1,07 (1,00-1,13)			NA
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↔ paritaprévir
Duloxétine 60 mg dose unique	Viekirax + dasabuvir	↓ duloxétine			0,79 (0,67-0,94)			0,75 (0,67-0,83)			NA		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la duloxétine. Aucun ajustement posologique nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			0,98 (0,88-1,08)			1,00 (0,95-1,06)			1,01 (0,96-1,06)
		↓ paritaprévir			0,79 (0,53-1,16)			0,83 (0,62-1,10)			0,77 (0,65-0,91)
		↔ dasabuvir			0,94 (0,81-1,09)			0,92 (0,81-1,04)			0,88 (0,76-1,01)
	Viekirax sans dasabuvir	↔ duloxétine			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↔ paritaprévir			1,07 (0,63-1,81)			0,96 (0,70-1,32)			0,93 (0,76-1,14)
Trazodone   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ trazodone											Le trazodone doit être utilisé avec précautions et une réduction des doses de trazodone doit être envisagée.
HORMONE ANTIDIURETIQUE
Conivaptan   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par conivaptan et paritaprévir/rito navir/ombitasvi r.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ conivaptan ↑ paritaprévir ↑ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 400 mg une fois par jour   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le kétoconazole et le paritaprévir/rito navir/ombitasvi r	Viekirax avec dasabuvir	↑ kétoconazole			1,15 (1,09-1,21)			2,17 (2,05-2,29)			NA		L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
		↔ ombitasvir			0,98 (0,90-1,06)			1,17 (1,11-1,24)			NA
		↑ paritaprévir			1,37 (1,11-1,69)			1,98 (1,63-2,42)			NA
		↑ dasabuvir			1,16 (1,03-1,32)			1,42 (1,26-1,59)			NA
	Viekirax sans dasabuvir	↑ kétoconazole			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↑ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↑ paritaprévir			1,72 (1,32-2,26)			2,16 (1,76-2,66)			NA
Itraconazole Posaconazole   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et/ou de la P-gp par l'itraconazole, le posaconazole et le paritaprévir/rito navir/ombitasvi r	Viekirax + dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ itraconazole ↑ posaconazole ↑ paritaprévir ↑ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
	Viekirax sans dasabuvir
Voriconazole   Mécanisme : induction du CYP2C19 et inhibition du CYP3A4 par le ritonavir	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19 :   ↓ voriconazole ↑ paritaprévir ↑ dasabuvir   Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs lents du CYP2C19 :   ↑ voriconazole ↑ dasabuvir ↑ paritaprévir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTIGOUTTE
Colchicine   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ colchicine											Si le traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine sont recommandées chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale. L'utilisation de la colchicine avec Viekirax avec ou sans dasabuvir est contre- indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
ANTIHISTAMINIQUES
Astémizole Terfénadine   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ astémizole/terfénadine											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Fexofénadine   Mécanisme : inhibition d'OATP1B1 par le paritaprévir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ fexofénadine											Des précautions doivent être prises lorsque Viekirax avec ou sans dasabuvir est co-administré avec la fexofénadine.
HYPOLIPÉMIANTS
Gemfibrozil 600 mg deux fois par jour   Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au dasabuvir peut être due à l'inhibition du CYP2C8 et l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition d'OATP1B1 par le gemfibrozil.	Paritaprévi r/ritonavir + dasabuvir	↑ paritaprévir			1,21 (0,94-1,57)			1,38 (1,18-1,61)				NA	L'utilisation concomitante de Viekirax avec dasabuvir est contre-
		↑ dasabuvir			2,01 (1,71-2,38)			11,25 (9,05 13,99)				NA	indiquée (voir rubrique Contre-indications).
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Pas d'interaction attendue lorsque le gemfibrozil est utilisé en association à Viekirax sans dasabuvir.											Aucun ajustement posologique de gemfibrozil n'est nécessaire. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax.
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine   Mécanisme : induction du CYP3A4 par la rifampicine.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ ombitasvir ↓ paritaprévir ↓ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTIPSYCHOTIQUES
Pimozide Quétiapine   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ pimozide, quétiapine											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES
Ticagrélor   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ ticagrélor											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
BIGUANIDES ORAUX ANTIHYPERGLYCEMIANTS
Metformine 500 mg dose unique	Viekirax + dasabuvir	i metformine			0,77 (0,71-0,83)			0,90 (0,84-0,97)			NA		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque la metformine est coadministrée avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			0,92 (0,87-0,98)			1,01 (0,97-1,05)			1,01 (0,98-1,04)
		i paritaprévir			0,63 (0,44-0,91)			0,80 (0,61-1,03)			1,22 (1,13-1,31)
		↔ dasabuvir			0,83 (0,74-0,93)			0,86 (0,78-0,94)			0,95 (0,84-1,07)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Attendu : effet similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES
Amlodipine 5 mg dose unique   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir	Viekirax + dasabuvir	↑ amlodipine			1,26 (1,11-1,44)			2,57 (2,31-2,86)			NA		Diminuer la dose d'amlodipine de 50 % et surveiller les effets cliniques du patient.
		↔ ombitasvir			1,00 (0,95-1,06)			1,00 (0,97-1,04)			1,00 (0,97-1,04)
		↓ paritaprévir			0,77 (0,64-0,94)			0,78 (0,68-0,88)			0,88 (0,80-0,95)
		↔ dasabuvir			1,05 (0,97-1,14)			1,01 (0,96-1,06)			0,95 (0,89-1,01)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Diltiazem Vérapamil   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ diltiazem, vérapamil   ↑ paritaprévir   ↑/↔ dasabuvir											Il est conseillé de prendre des précautions du fait de l'augmentation de l'exposition attendue au paritaprévir. Une diminution de la dose et une surveillance clinique des inhibiteurs des canaux calciques sont recommandées lors de l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir.
Nifédipine Mécanisme : inhibition du CYP3A4.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ nifédipine											Une diminution de la dose et une surveillance clinique des inhibiteurs des canaux calciques sont recommandées lors de l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir.
CONTRACEPTIFS
Ethinylestradiol / norgestimate   0,035/0,25 mg une fois par jour   Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	↔ éthinylestrad iol			1,16 (0,90-1,50)			1,06 (0,96-1,17)			1,12 (0,94-1,33)		Les contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).
		Métabolites du norgestimate :
		↑ norgestrel			2,26 (1,91-2,67)			2,54 (2,09-3,09)			2,93 (2,39-3,57)
		↑ nor- elgestromine			2,01 (1,77-2,29)			2,60 (2,30-2,95)			3,11 (2,51-3,85)
		↔ ombitasvir			1,05 (0,81-1,35)			0,97 (0,81-1,15)			1,00 (0,88 1,12)
		↓ paritaprévir			0,70 (0,40-1,21)			0,66 (0,42-1,04)			0,87 (0,67-1,14)
		↓ dasabuvir			0,51 (0,22-1,18)			0,48 (0,23-1,02)			0,53 (0,30-
Noréthindrone (pilule à base de progestine uniquement) 0,35 mg une fois par jour	Viekirax + dasabuvir	↔ noréthindron e			0,83 (0,69-1,01)			0,91 (0,76-1,09)			0,85 (0,64-1,13)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour noréthindrone ou Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			1,00 (0,93-1,08)			0,99 (0,94-1,04)			0,97 (0,90-1,03)
		↑ paritaprévir			1,24 (0,95-1,62)			1,23 (0,96-1,57)			1,43 (1,13-1,80)
		↔ dasabuvir			1,01 (0,90-1,14)			0,96 (0,85-1,09)			0,95 (0,80-1,13)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
DIURÉTIQUES
Furosémide   20 mg dose unique   Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.	Viekirax + dasabuvir	↑ furosémide			1,42 (1,17-1,72)			1,08 (1,00-1,17)			NA		Les effets cliniques des patients doivent être surveillés ; une diminution de la dose de furosémide allant jusqu'à 50 % peut être nécessaire. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			1,14 (1,03-1,26)			1,07 (1,01-1,12)			1,12 (1,08-1,16)
		↔ paritaprévir			0,93 (0,63-1,36)			0,92 (0,70-1,21)			1,26 (1,16-1,38)
		↔ dasabuvir			1,12 (0,96-1,31)			1,09 (0,96-1,23)			1,06 (0,98-1,14)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
ALCALOIDES DE L'ERGOT
Ergotamine Dihydroergota mine Ergonovine Méthylergométr ine   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ dérivés de l'ergot											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
GLUCOCORTICOÏDES (INHALES)
Fluticasone   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ fluticasone											L'utilisation concomitante de la fluticasone peut augmenter l'exposition systémique au fluticasone. L'utilisation concomitante de Viekirax et de la fluticasone en particulier à long terme, ne doit être initiée que si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
PRODUITS GASTROINSTESTINAUX (PROPULSIF)
Cisapride   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ cisapride											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
AGENTS ANTI-VHC
Sofosbuvir   400 mg une fois par jour   Mécanisme : Inhibition de la BCRP et de la P-gp par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir	Viekirax + dasabuvir	↑ sofosbuvir			1,61 (1,38-1,88)			2,12 (1,91 2,37)			NA		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le sofosbuvir est coadministré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↑ GS- 331007			1,02 (0,90-1,16)			1,27 (1,14-1,42)			NA
		↔ ombitasvir			0,93 (0,84-1,03)			0,93 (0,87-0,99)			0,92 (0,88-0,96)
		↔ paritaprévir			0,81 (0,65-1,01)			0,85 (0,71-1,01)			0,82 (0,67-1,01)
		↔ dasabuvir			1,09 (0,98-1,22)			1,02 (0,95-1,10)			0,85 (0,76-0,95)
	Viekirax sans dasabuvir	Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (hypericum perforatum)   Mécanisme : induction du CYP3A4 par le millepertuis.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ dasabuvir ↓ ombitasvir ↓ paritaprévir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE Pour une observation générale sur le traitement des patients co-infectés par le VIH, y compris une discussion sur les différents schémas thérapeutiques des antirétroviraux qui peuvent être utilisés, merci de vous reporter à la section 4.4 (traitement des patients co-infectés par le VIH).
Abacavir / lamivudine   600/300 mg une fois par jour	Viekirax + dasabuvir	↔ abacavir			0,87 (0,78-0,98)			0,94 (0,90-0,99)			NA		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque l'abacavir ou la lamivudine sont coadministrés avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↓ lamivudine			0,78 (0,72-0,84)			0,88 (0,82-0,93)			1,29 (1,05-1,58)
		↔ ombitasvir			0,82 (0,76-0,89)			0,91 (0,87-0,95)			0,92 (0,88-0,96)
		↔ paritaprévir			0,84 (0,69-1,02)			0,82 (0,70-0,97)			0,73 (0,63-0,85)
		↔ dasabuvir			0,94 (0,86-1,03)			0,91 (0,86-0,96)			0,95 (0,88-1,02)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Atazanavir   300 mg une fois par jour (administré en même temps)   Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition d'OATP1B1/B 3 et du CYP3A par l'atazanavir.	Viekirax + dasabuvir	↔ atazanavir			0,91 (0,84-0,99)			1,01 (0,93-1,10)			0,90 (0,81-1,01)		La dose recommandée d'atazanavir est de 300 mg, sans ritonavir, en association avec Viekirax et dasabuvir. L'atazanavir doit être administré en même temps que Viekirax avec dasabuvir. La dose de ritonavir contenue dans Viekirax potentialisera la pharmacocinétique de l'atazanavir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec dasabuvir. Le traitement par l'atazanavir + Viekirax sans dasabuvir n'est pas recommandé (↑ paritaprévir). L'administration concomitante de l'atazanavir et Viekirax + dasabuvir augmente les taux de bilirubine, en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
		↓ ombitasvir			0,77 (0,70-0,85)			0,83 (0,74-0,94)			0,89 (0,78-1,02)
		↑ paritaprévir			1,46 (1,06-1,99)			1,94 (1,34-2,81)			3,26 (2,06-5,16)
		↔ dasabuvir			0,83 (0,71-0,96)			0,82 (0,71-0,94)			0,79 (0,66-0,94)
	Viekirax sans dasabuvir	↔atazanavir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↑ paritaprévir			2,74 (1,76-4,27)			2,87 (2,08-3,97)			3,71 (2,87-4,79)
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Atazanavir/rito navir   300/100 mg une fois par jour (administré à 12 heures d'intervalle)   Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition d'OATP1B1/B3 et du CYP3A par l'atazanavir et du CYP3A par la dose supplémentaire de ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	↔ atazanavir			1,02 (0,92-1,13)			1,19 (1,11-1,28)			1,68 (1,44-1,95)
		↔ ombitasvir			0,83 (0,72-0,96)			0,90 (0,78-1,02)			1,00 (0,89-1,13)
		↑ paritaprévir			2,19 (1,61-2,98)			3,16 (2,40-4,17)			11,95 (8,94-15,98)
		↔ dasabuvir			0,81 (0,73-0,91)			0,81 (0,71-0,92)			0,80 (0,65-0,98)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Darunavir   800 mg une fois par jour (administré en même temps)   Mécanisme : inconnu	Viekirax + dasabuvir	↓ darunavir			0,92 (0,87-0,98)			0,76 (0,71-0,82)			0,52 (0,47-0,58)		La dose recommandée de darunavir est de 800 mg une fois par jour, sans ritonavir, lorsqu'il est administré en même temps que Viekirax + dasabuvir (la dose de ritonavir contenue dans Viekirax potentialisera la pharmacocinétique du darunavir). Ce schéma peut être utilisé en l'absence de résistance élargie aux IP (c'est-à- dire, absence de mutations de résistance associées au darunavir), voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.   Aucun ajustement posologique de Viekirax avec dasabuvir n'est nécessaire.   Le darunavir en association avec Viekirax + dasabuvir n'est pas recommandé chez les patients avec une résistance élargie aux IP.   Le traitement par darunavir + Viekirax sans dasabuvir n'est pas recommandé (↑ paritaprévir).
		↔ ombitasvir			0,86 (0,77-0,95)			0,86 (0,79-0,94)			0,87 (0,82-0,92)
		↑ paritaprévir			1,54 (1,14-2,09)			1,29 (1,04-1,61)			1,30 (1,09-1,54)
		↔ dasabuvir			1,10 (0,88-1,37)			0,94 (0,78-1,14)			0,90 (0,76-1,06)
	Viekirax sans dasabuvir	↔ darunavir			0,99 (0,92-1,08)			0, 92 (0,84-1,00)			0,74 (0,63-0,88)
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↑ paritaprévir			2,09 (1,35-3,24)			1,94 (1,36-2,75)			1,85 (1,41-2,42)
Darunavir/ritona vir   600/100 mg deux fois par jour   Mécanisme : inconnu	Viekirax + dasabuvir	↔ darunavir			0,87 (0,79-0,96)			0,80 (0,74-0,86)			0,57 (0,48-0,67)
		↓ ombitasvir			0,76 (0,65-0,88)			0,73 (0,66-0,80)			0,73 (0,64-0,83)
		↓ paritaprévir			0,70 (0,43-1,12)			0,59 (0,44-0,79)			0,83 (0,69-1,01)
		↓ dasabuvir			0,84 (0,67-1,05)			0,73 (0,62-0,86)			0,54 (0,49-0,61)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Darunavir / ritonavir   800/100 mg une fois par jour   (administré à 12 heures d'intervalle)   Mécanisme : inconnu	Viekirax + dasabuvir	↑ darunavir			0,79 (0,70-0,90)			1,34 (1,25-1,43)			0,54 (0,48-0,62)
		↔ ombitasvir			0,87 (0,82-0,93)			0,87 (0,81-0,93)			0,87 (0,80-0,95)
		↓ paritaprévir			0,70 (0,50-0,99)			0,81 (0,60-1,09)			1,59 (1,23-2,05)
		↓ dasabuvir			0,75 (0,64-0,88)			0,72 (0,64-0,82)			0,65 (0,58-0,72)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Dolutégravir   50 mg une fois par jour   Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, le dasabuvir et l'ombitasvir et à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir	Viekirax + dasabuvir	↑ dolutégravi r			1,22 (1,15-1,29)			1,38 (1,30-1,47)			1,36 (1,19-1,55)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le dolutégravir est coadministré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			0,96 (0,89-1,03)			0,95 (0,90-1,00)			0,92 (0,87-0,98)
		↔ paritaprévir			0,89 (0,69-1,14)			0,84 (0,67-1,04)			0,66 (0,59-0,75)
		↔ dasabuvir			1,01 (0,92-1,11)			0,98 (0,92-1,05)			0,92 (0,85-0,99)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Lopinavir/ ritonavir   400/100 mg deux fois par jour1   Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition du CYP3A/des transporteurs d'efflux par le lopinavir et à la dose plus élevée de ritonavir	Viekirax + dasabuvir	↔ lopinavir			0,87 (0,76-0,99)			0,94 (0,81-1,10)			1,15 (0,93-1,42)		L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
		↔ ombitasvir			1,14 (1,01-1,28)			1,17 (1,07-1,28)			1,24 (1,14-1,34)
		↑ paritaprévir			2,04 (1,30-3,20)			2,17 (1,63-2,89)			2,36 (1,00-5,55)
		↔ dasabuvir			0,99 (0,75-1,31)			0,93 (0,75-1,15)			0,68 (0,57-0,80)
	Viekirax sans dasabuvir	↔ lopinavir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↑ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↑ paritaprévir			4,76 (3,54-6,39)			6,10 (4,30-8,67)			12,33 (7,30 20,84)
Indinavir Saquinavir Tipranavir Mécanisme : inhibition du CYP 3A4 par les inhibiteurs de protéase.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ paritaprévir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Rilpivirine2   25 mg une fois par jour administré le matin, avec de la nourriture   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	↑ rilpivirine			2,55 (2,08-3,12)			3,25 (2,80-3,77)			3,62 (3,12-4,21)		La co-administration de Viekirax et de la rilpivirine une fois par jour doit être envisagée uniquement chez les patients sans allongement du QT connu, et sans autre comédications pouvant entraîner un allongement du QT. Si l'association est utilisée, une surveillance répétée de l'ECG doit être réalisée, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			1,11 (1,02-1,20)			1,09 (1,04-1,14)			1,05 (1,01-1,08)
		↑ paritaprévir			1,30 (0,94-1,81)			1,23 (0,93-1,64)			0,95 (0,84-1,07)
		↔ dasabuvir			1,18 (1,02-1,37)			1,17 (0,99-1,38)			1,10 (0,89-1,37)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Efavirenz/emtri citabine/fumara te de ténofovir disoproxil 600/300/200 mg une fois par jour   Mécanisme : induction possible du CYP3A4 par l'éfavirenz.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	La co-administration de traitements à base d'éfavirenz (inducteur enzymatique) avec paritaprévir/ritonavir + dasabuvir a entraîné des élévations des ALAT et par conséquent, un arrêt prématuré de l'étude.											L'utilisation concomitante avec l'éfavirenz est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Névirapine Etravirine	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ ombitasvir ↓ paritaprévir ↓ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEUR DE TRANSFERT DE BRIN DE L'INTÉGRASE
Raltégravir   400 mg deux fois par jour   Mécanisme : l'augmentation des expositions au raltégravir peut être due à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir	Viekirax + dasabuvir	↑ raltégravir			2 33 (1,66-3,27)			2,34 (1,70-3,24)			2,00 (1,17-3,42)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		Aucune variation cliniquement pertinente des expositions au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir (d'après la comparaison avec des données historiques) n'a été observée pendant la coadministration.
	Viekirax sans dasabuvir	↑ raltégravir			1,22 (0,78-1,89)			1,20 (0,74-1,95)			1,13 (0,51-2,51)
		Aucune variation cliniquement pertinente des expositions au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir (d'après la comparaison avec des données historiques) n'a été observée pendant la co-administration.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NUCLÉOSIDIQUES
Emtricitabine/té nofovir   200 mg une fois par jour /300 mg une fois par jour	Viekirax + dasabuvir	↔ emtricitabine			1,05 (1,00-1,12)			1,07 (1,00-1,14)			1,09 (1,01-1,17)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l' emtricitabine/ténofovi r et Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ténofovir			1,07 (0,93-1,24)			1,13 (1,07-1,20)			1,24 (1,13-1,36)
		↔ ombitasvir			0,89 (0,81-0,97)			0,99 (0,93-1,05)			0,97 (0,90-1,04)
		4 paritaprévir			0,68 (0,42-1,11)			0,84 (0,59-1,17)			1,06 (0,83-1,35)
		↔ dasabuvir			0,85 (0,74-0,98)			0,85 (0,75-0,96)			0,85 (0,73-0,98)
	Viekirax sans dasabuvir	↔ emtricitabine			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↔ ténofovir			0,80 (0,71-0,90)			1,01 (0,96-1,07)			1,13 (1,06-1,21)
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↔ paritaprévir			1,02 (0,63-1,64)			1,04 (0,74-1,47)			1,09 (0,88-1,35)
ANTIVIRAUX DU VIH : POTENTIALISATEURS PHARMACOCINETIQUES
Traitement à base de cobicistat   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le cobicistat.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ ombitasvir ↑ paritaprévir ↑ dasabuvir											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (rubrique Contre-indications).
INHIBITEUR DE LA HMG CoA REDUCTASE
Rosuvastatine   5 mg une fois par jour   Mécanisme : inhibition d'OATPIB par le paritaprévir et inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir ou le dasabuvir.	Viekirax + dasabuvir	↑ rosuvastatine			7,13 (5,11-9,96)			2,59 (2,09-3,21)			0,59 (0,51-0,69)		La dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).   Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec dasabuvir.   La dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 10 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).   Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax.
		↔ ombitasvir			0,92 (0,82-1,04)			0,89 (0,83-0,95)			0,88 (0,83-0,94)
		↑ paritaprévir			1,59 (1,13-2,23)			1,52 (1,23-1,90)			1,43 (1,22-1,68)
		↔ dasabuvir			1,07 (0,92-1,24)			1,08 (0,92-1,26)			1,15 (1,05-1,25)
	Viekirax sans dasabuvir	↑ rosuvastatine			2,61 (2,01-3,39)			1,33 (1,14-1,56)			0,65 (0,57-0,74)
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↑ paritaprévir			1,40 (1,12-1,74)			1,22 (1,05-1,41)			1,06 (0,85-1,32)
Pravastatine   10 mg une fois par jour   Mécanisme : inhibition d'OATP1B1 par le paritaprévir	Viekirax + dasabuvir	↑ pravastatine			1,37 (1,11-1,69)			1,82 (1,60-2,08)			NA		Diminuer la dose de pravastatine de 50 %.   Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			0,95 (0,89-1,02)			0,89 (0,83-0,95)			0,94 (0,89-0,99)
		↔ dasabuvir			1,00 (0,87-1,14)			0,96 (0,85-1,09)			1,03 (0,91-1,15)
		↔ paritaprévir			0,96 (0,69-1,32)			1,13 (0,92-1,38)			1,39 (1,21-1,59)
	Viekirax sans dasabuvir	î pravastatine			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir.
		↑ paritaprévir			1,44 (1,15-1,81)			1 33 (1,09-1,62)			1,28 (0,83-1,96)
Fluvastatine   Mécanisme : inhibition d'OATP1B/de la BCRP par le paritaprévir Pitavastatine Mécanisme : inhibition d'OATP1B par le paritaprévir	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ fluvastatine ↑ pitavastatine											L'utilisation concomitante avec la fluvastatine et la pitavastatine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).   Une suspension temporaire de la fluvastatine et de la pitavastatine est recommandée pendant la durée de traitement par Viekirax. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatin e est possible.
Lovastatine Simvastatine Atorvastatine   Mécanisme : inhibition d'OATP1B et du CYP3A4.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ lovastatine, simvastatine, atorvastatine											L'utilisation concomitante est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine   30 mg une fois par jour, dose unique3   Mécanisme : l'effet sur la ciclosporine est dû à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir et l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition d'OATP/de la BCRP/de la Pgp par la ciclosporine.	Viekirax + dasabuvir	↑ ciclosporine			1,01 (0,85-1,20)			5,82 (4,73-7,14)			15,8 (13,8 18,09)		Au début de la coadministration avec Viekirax, donner 1/5e de la dose totale journalière de ciclosporine une fois par jour avec Viekirax. Surveiller les taux de ciclosporine et ajuster la dose et/ou la fréquence d'administration selon les besoins.   Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			0,99 (0,92-1,07)			1,08 (1,05-1,11)			1,15 (1,08-1,23)
		↑ paritaprévir			1,44 (1,16-1,78)			1,72 (1,49-1,99)			1,85 (1,58-2,18)
		↓ dasabuvir			0,66 (0,58-0,75)			0,70 (0,65-0,76)			0,76 (0,71-0,82)
	Viekirax sans dasabuvir	↑ ciclosporine			0,83 (0,72-0,94)			4,28 (3,66-5,01)			<10,162.ï85,6)
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↑ paritaprévir			1,39 (1,10-1,75)			1,46 (1,29-1,64)			1,18 (1,08-1,30)
Tacrolimus 2 mg dose unique4 Mécanisme : l'effet sur le tacrolimus est dû à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	↑ tacrolimus			3,99 (3,21-4,97)			57,1 (45,5-71,7)			16,6 (13,0-21,2)		Au début de la coadministration avec Viekirax, administrer 0,5 mg de tacrolimus une fois par semaine. Surveiller les taux de tacrolimus et ajuster la dose et/ou la fréquence d'administration selon les besoins.   Aucun ajustement posologique n'est nessaire
		↔ ombitasvir			0,93 (0,88-0,99)			0,94 (0,89-0,98)			0,94 (0,91-0,96)
		↓ paritaprévir			0,57 (0,42-0,78)			0,66 (0,54-0,81)			0,73 (0,66-0,80)
		↔ dasabuvir			0,85 (0,73-0,98)			0,90 (0,80-1,02)			1,01 (0,91-1,11)
	Viekirax sans dasabuvir	↑ tacrolimus			4,27 (3,49-5,22)			85,8 (67,9-108)			24,6 (19,7-30,8)
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↓ paritaprévir
BETA-ANTAGONISTES INHALES
Salmétérol Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ salmétérol											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
INSULINO-SECRETEUR
Repaglinide Mécanisme : inhibition d'OATP1B1 par le paritaprévir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ repaglinide											Des précautions doivent être prises et une diminution de dose peut être nécessaire pour le repaglinide lorsqu'il est administré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
RELAXANTS MUSCULAIRES
Carisoprodol 250 mg dose unique   Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir.	Viekirax avec dasabuvir	↓ Carisoprodol	0,54 (0,47-0,63)				0,62 (0,55-0,70)			NA			Aucun ajustement posologique du carisoprodol n'est nécessaire : si cliniquement indiqué, une augmentation de dose est possible.
		↔ ombitasvir	0,98 (0,92-1,04)				0,95 (0,92-0,97)			0,96 (0,92-0,99)
		↔ paritaprévir	0,88 (0,75-1,03)				0,96 (0,85-1,08)			1,14 (1,02-1,27)
		↔ dasabuvir	0,96 (0,91-1,01)				1,02 (0,97-1,07)			1,00 (0,92-1,10)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Cyclobenzaprin e 5mg dose unique   Mécanisme : diminution possiblement liée à l'induction du CYP1A2 par le ritonavir	Viekirax avec dasabuvir	↓ cyclobenzap rine	0,68 (0,61-0,75)				0,60 (0,53-0,68)			NA			Aucun ajustement posologique de la cyclobenzaprine n'est nécessaire : si cliniquement indiqué, une augmentation de dose est possible.
		↔ ombitasvir	0,98 (0,92-1,04)				1,00 (0,97-1,03)			1,01 (0,98-1,04)
		↔ paritaprévir	1,14 (0,99-1,32)				1,13 (1,00-1,28)			1,13 (1,01-1,25)
		↔ dasabuvir	0,98 (0,90-1,07)				1,01 (0,96-1,06)			1,13 (1,07-1,18)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
ANALGESIQUES NARCOTIQUES
Paracétamol (donné comme dose fixe hydrocodone/ paracétamol)   300 mg dose unique	Viekirax + dasabuvir	↔ paracétamo l	1,02 (0,89-1,18)				1,17 (1,09-1,26)			NA			Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le paracétamol est coadministré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir	1,01 (0,93-1,10)				0,97 (0,93-1,02)			0,93 (0,90-0,97)
		↔ paritaprévir	1,01 (0,80-1,27)				1,03 (0,89-1,18)			1,10 (0,97-1,26)
		↔ dasabuvir	1,13 (1,01-1,26)				1,12 (1,05-1,19)			1,16 (1,08-1,25)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Hydrocodone (donnée comme dose fixe hydrocodone/ Paracétamol   5 mg dose unique   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir	Viekirax + dasabuvir	↑ hydrocodo ne	1.27 (1.14-1.40)				1.90 (1.72-2.10)			NA			Une diminution de 50% de la dose d'hydrocodone et une surveillance clinique sont recommandées lors de l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		Les variations pour l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir sont les mêmes que celles pour le paracétamol ci-dessus.
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
OPIOÏDES
Méthadone   20-120 mg une fois par jour5	Viekirax + dasabuvir	↔ R- Méthadone			1,04 (0,98-1,11)			1,05 (0,98-1,11)			0,94 (0,87-1,01)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone et Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ S- Méthadone			0,99 (0,91-1,08)			0,99 (0,89-1,09)			0,86 (0,76-0,96)
		↔ paritaprévir/ombitasvir/dasabuvir (d'après la comparaison de l'étude croisée)
	Viekirax sans dasabuvir	Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Buprénorphine/ naloxone   4-24 mg/1- 6 mg une fois par jour5   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir et inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.	Viekirax + dasabuvir	↑ buprénorphin e			2,18 (1,78-2,68)			2,07 (1,78-2,40)			3,12 (2,29-4,27)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la buprénorphine/ naloxone et Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↑ norbupré- norphine			2,07 (1,42-3,01)			1,84 (1,30-2,60)			2,10 (1,49-2,97)
		↑ naloxone			1,18 (0,81-1,73)			1,28 (0,92-1,79)			NA
		↔ ombitasvir/paritaprévir/ dasabuvir (d'après la comparaison de l'étude croisée)
	Viekirax sans dasabuvir	↑ buprénorphi ne			1,19 (1,01-1,40)			1,51 (1,27-1,78)			1,65 (1,30-2,08)
		↑ norbupré- norphine ↔ naloxone			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↔ ombitasvir/paritaprévir (d'après la comparaison de l'étude croisée)
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE (PDE-5)
Sildénafil (lors de l'utilisation pour le traitement de l'hypertension pulmonaire)   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ sildénafil											L'utilisation concomitante est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole   40 mg une fois par jour   Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	↓ oméprazole			0,62 (0,48-0,80)			0,62 (0,51-0,75)			NA		Si cliniquement indiqué de plus fortes doses d'oméprazole devraient être utilisées.   Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			1,02 (0,95-1,09)			1,05 (0,98-1,12)			1,04 (0,98-1,11)
		↔ paritaprévir			1,19 (1,04-1,36)			1,18 (1,03-1,37)			0,92 (0,76-1,12)
		↔ dasabuvir			1,13 (1,03-1,25)			1,08 (0,98-1,20)			1,05 (0,93-1,19)
	Viekirax sans dasabuvir	↓ oméprazole			0,48 (0,29-0,78)			0,46 (0,27-0,77)			NA
		↔ ombitasvir			Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
		↔ paritaprévir
Esoméprazole Lansoprazole   Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↓ ésoméprazole, lansoprazole											Si cliniquement indiqué, de plus fortes doses d'ésoméprazole/lansop razole peuvent être nécessaires.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Zolpidem   5 mg dose unique	Viekirax + dasabuvir	↔ zolpidem			0,94 (0,76-1,16)			0,95 (0,74-1,23)			NA		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le zolpidem.   Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			1,07 (1,00-1,15)			1,03 (1,00-1,07)			1,04 (1,00-1,08)
		↓ paritaprévir			0,63 (0,46-0,86)			0,68 (0,55-0,85)			1,23 (1,10-1,38)
		↔ dasabuvir			0,93 (0,84-1,03)			0,95 (0,84-1,08)			0,92 (0,83-1,01)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Alprazolam   0,5 mg dose unique   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir	Viekirax + dasabuvir	↑ alprazolam			1,09 (1,03-1,15)			1,34 (1,15-1,55)			NA		Une surveillance clinique des patients est recommandée. Une diminution de la dose d'alprazolam peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.   Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Viekirax avec ou sans dasabuvir.
		↔ ombitasvir			0,98 (0,93-1,04)			1,00 (0,96-1,04)			0,98 (0,93-1,04)
		paritaprévir			0,91 (0,64-1,31)			0,96 (0,73-1,27)			1,12 (1,02-1,23)
		↔ dasabuvir			0,93 (0,83-1,04)			0,98 (0,87-1,11)			1,00 (0,87-1,15)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
Midazolam oral Triazolam   Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ midazolam ou triazolam											L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).   Si le midazolam par voie parentérale est coadministré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir, une surveillance clinique étroite de la dépression respiratoire et/ou de la sédation prolongée doit être effectuée et un ajustement posologique doit être considéré.
Diazépam   2 mg dose unique   Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	↓diazépam		1,18 (1,07-1,30)		0,78 (0,73-0,82)			NA				Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le diazépam : si cliniquement indiqué, une augmentation de dose est possible.
		↓ nordiazépa m		1,10 (1,03-1,19)		0,56 (0,45-0,70)			NA
		↔ ombitasvir		1,00 (0,93-1,08)		0,98 (0,93-1,03)			0,93 (0,88-0,98)
		↔ paritaprévir		0,95 (0,77-1,18)		0,91 (0,78-1,07)			0,92 (0,82-1,03)
		↔ dasabuvir		1,05 (0,98-1,13)		1,01 (0,94-1,08)			1,05 (0,98-1,12)
	Viekirax sans dasabuvir	Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax + dasabuvir
HORMONES THYROÏDIENNES
Lévothyroxine   Mécanisme : inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.	Viekirax avec ou sans dasabuvir	Non étudié. Attendu :   ↑ lévothyroxine											Une surveillance clinique et un ajustement de dose peuvent être nécessaires pour la lévothyroxine.
1.   Le lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (administré le soir) a également été administré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir. L'effet sur la Cmax et l'ASC des AAD et du lopinavir a été comparable à celui observé lorsque le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour était administré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.   2.   La rilpivirine a également été administrée le soir avec un repas et au coucher 4 heures après le dîner avec Viekirax + dasabuvir dans deux autres groupes de l'étude. L'effet sur l'exposition à la rilpivirine a été comparable à celui observé lorsque la rilpivirine était administrée le matin avec de la nourriture avec Viekirax + dasabuvir (présenté dans le Tableau ci-dessus).   3.   La ciclosporine 100 mg administrée seule, 10 mg administrée avec Viekirax et 30 mg administrée avec Viekirax + dasabuvir. Les rapports normalisés pour la dose de la ciclosporine sont présentés pour l'interaction avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.   4.   Tacrolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec Viekirax et tacrolimus 2 mg administré avec Viekirax + dasabuvir. Les rapports normalisés pour la dose du tacrolimus sont présentés pour l'interaction avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.   5.   Paramètres de normalisation des doses rapportés pour la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.
Remarque : les doses utilisées pour Viekirax et dasabuvir étaient : ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, ritonavir 100 mg une fois par jour et dasabuvir 400 mg deux fois par jour ou 250 mg deux fois par jour. L'exposition au dasabuvir obtenue avec les comprimés de 400 mg et ceux de 250 mg était similaire. Viekirax avec ou sans dasabuvir a été administré en doses répétées dans toutes les études d'interactions médicamenteuses, à l'exception des études d'interactions médicamenteuses avec la carbamazépine, le gemfibrozil, le kétoconazole et le sulfaméthoxazole/triméthoprime.

Population pédiatrique

Les études d'interaction médicamenteuses n'ont été réalisées que chez les adultes.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

 

Le profil de sécurité d'emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phases 2 et 3 chez plus de 2 600 patients ayant reçu Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine.

 

Chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables était de 0,2% (5/2 044) et 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d'effets indésirables.

 

Chez patients recevant Viekirax en association avec le dasabuvir sans ribavirine, les évènements indésirables classiquement associés à la ribavirine (tels que nausée, insomnie, anémie) étaient moins fréquents et aucun patient (0/588) n'a arrêté totalement son traitement en raison d'effets indésirables.

 

Le profil de sécurité d'emploi de Viekirax et du dasabuvir était similaire chez les patients sans cirrhose et ceux ayant une cirrhose compensée à l'exception de l'augmentation transitoire des taux d'hyperbilirubinémie lorsque la ribavirine faisant partie du traitement.

 

Liste tabulée des effets indésirables

 

Le Tableau 3 liste les effets indésirables pour lesquels un lien de causalité entre le paritaprévir/ombitasvir/ritonavir en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine et l'événement indésirable est possible. La plupart des effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1 avec Viekirax et les schémas contenant le dasabuvir.

 

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

 

Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec Viekirax en association avec le dasabuvir avec et sans ribavirine

Fréquence	Viekirax + dasabuvir + ribavirine*   N = 2 044	Viekirax + dasabuvir   N = 588
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent	Anémie
Affections psychiatriques
Très fréquent	Insomnie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Prurit
Fréquent		Prurit
Rare	Angioedème	Angioedème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Asthénie Fatigue

*L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des études de phases 2 et 3, y compris les patients cirrhotiques.

Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.

 

Description de certains effets indésirables

 

Anomalies biologiques

 

Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu des différents schémas d'étude.

 

Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques apparues pendant le traitement

Paramètres biologiques	SAPPHIRE I et II	PEARL II, III et IV	TURQUOISE II (patients cirrhotiques)
	Viekirax et dasabuvir + ribavirine   12 semaines   N = 770 n (%)	Viekirax et dasabuvir   12 semaines   N = 509 n (%)	Viekirax et dasabuvir + ribavirine   12 ou 24 semaines   N = 380 n (%)
ALAT
> 5 à 20 x LSN* (Grade 3)	6/765 (0,8 %)	1/509 (0,2 %)	4/380 (1,1 %)
> 20 x LSN (Grade 4)	3/765 (0,4 %)	0	2/380 (0,5 %)
Hémoglobine
< 100 à 80 g/l (grade 2)	41/765 (5,4 %)	0	30/380 (7,9 %)
< 80 à 65 g/l (grade 3)	1/765 (0,1 %)	0	3/380 (0,8 %)
< 65 g/l (grade 4)	0	0	1/380 (0,3 %)
Bilirubine totale
> 3 à 10 x LSN (Grade 3)	19/765 (2,5 %)	2/509 (0,4 %)	37/380 (9,7 %)
> 10 x LSN (Grade 4)	1/765 (0,1 %)	0	0
*LSN : Limite supérieure de la normale

 

Élévations des taux sériques d'ALAT

 

Dans une analyse combinée des études cliniques de Viekirax et du dasabuvir avec et sans ribavirine,

1 % des patients ont présenté des taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après le début du traitement. L'incidence de ces élévations ayant été de 26 % chez les femmes prenant des médicaments concomitants contenant de l'éthinylestradiol, ces médicaments sont contre-indiqués avec Viekirax avec ou sans dasabuvir. Aucune augmentation de l'incidence d'élévations des ALAT n'a été observée avec les autres types d'oestrogènes couramment utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple estradiol et oestrogènes conjugués). De manière générale, les élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières semaines de traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par Viekirax et le dasabuvir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Trois patients ont interrompu le traitement par Viekirax et dasabuvir pendant un à sept jours, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été transitoires et évaluées comme étant liées au médicament. Les élévations des ALAT n'étaient généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévation des ALAT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Élévations des taux sériques de bilirubine

 

Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été observées chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après l'initiation du traitement, avec des valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement disparu en cours de traitement. Les élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de l'aminotransférase. La fréquence des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine.

 

Patients transplantés hépatiques

 

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients infectés par le VHC ayant subi une transplantation hépatique et ayant reçu Viekirax et le dasabuvir et la ribavirine (en addition à leur traitement immunosuppresseur) était similaire à celui des patients ayant été traités par Viekirax et le dasabuvir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets indésirables était augmentée. 10 patients (29,4%) ont eu au moins une valeur d'hémoglobine inférieure à 10g/dl après inclusion. 10 patients sur 34 (29,4%) ont eu une modification de la dose de ribavirine en raison d'une diminution de l'hémoglobine et 2,9% (1/34) ont interrompu le traitement par la ribavirine. La modification de dose de ribavirine n'a pas eu d'impact sur les taux de RVS. 5 patients ont eu besoin d'érythropoïétine, tous recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l'initiation. Aucun patient n'a reçu de transfusion sanguine.

 

Patients co-infectés VIH/VHC

 

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était similaire à celui observé chez les patients mono-infectés. Des élévations transitoires de bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0%) ; 15 de ces patients recevaient de l'atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n'avait présenté d'élévations concomitantes des aminotransférases.

 

Effets indésirables rapportés après la commercialisation

 

Affections hépatobiliaires : des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés pendant le traitement avec Viekirax avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La fréquence des ces événements est inconnue.

 

Population pédiatrique

 

La sécurité de Viekirax chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été établie. Aucune donnée n'est disponible.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Appendix

V.

 

Surdosage

La plus forte dose documentée était une dose unique de 400 mg de paritaprévir (avec 100 mg de ritonavir), 200 mg de ritonavir (avec 100 mg de paritaprévir) et 350 mg d'ombitasvir, administrée à des volontaires sains. Aucune réaction indésirable liée au médicament de l'étude n'a été observée avec le paritaprévir, le ritonavir ou l'ombitasvir. Des augmentations transitoires de la bilirubine indirecte ont été observées aux doses les plus élevées de paritaprévir/ritonavir. En cas de surdosage, il est recommandé d'assurer une surveillance du patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du traitement par Viekirax en association avec le dasabuvir et la ribavirine (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe, code ATC : J05AX67

 

Mécanisme d'action

 

Viekirax, en co-administration avec dasabuvir, associe trois agents antiviraux à action directe aux mécanismes d'action distincts, et dont les profils de résistance ne se recoupent pas, pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de dasabuvir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.

 

Ritonavir

 

Le ritonavir n'est pas actif contre le VHC. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A qui augmente l'exposition systémique au paritaprévir, un substrat du CYP3A.

 

Ombitasvir

 

L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC qui est indispensable à la réplication virale.

 

Paritaprévir

 

Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentiel à la réplication virale.

 

Activité en culture cellulaire et/ou études biochimiques

 

Ombitasvir

 

La CE₅₀ de l'ombitasvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire était de 14,1 et 5 pM, respectivement. L'activité de l'ombitasvir a été atténuée 11 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE₅₀ moyenne de l'ombitasvir contre des réplicons contenant la NS5A provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,66 pM (intervalle 0,35 à 0,88 pM ; n = 11) et 1,0 pM (intervalle 0,74 à 1,5 pM ; n = 11), respectivement. Les valeurs de la CE₅₀ de l'ombitasvir sont de 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, et 366 pM contre des lignées cellulaires avec réplicons élaborées avec NS5A provenant d'isolats uniques représentant les génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, et 6a, respectivement.

 

Paritaprévir

 

Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 du paritaprévir contre les souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 1,0 et 0,21 nM, respectivement. L'activité du paritaprévir a été atténuée 24 à 27 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE₅₀ moyenne du paritaprévir contre des réplicons contenant la NS3 provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,86 nM (intervalle 0,43 à 1,87 nM ; n = 11) et 0,06 nM (intervalle 0,03 à 0,09 nM ; n = 9), respectivement. La valeur de la CE₅₀ du paritaprévir était de 5,3 nM contre la lignée cellulaire avec réplicon 2a-JFH-1, et les valeurs de la CE₅₀ étaient de 19, 0,09 et 0,68 nM contre des lignées cellulaires avec réplicons contenant la NS3 provenant d'un isolat unique de chacun des génotypes 3a, 4a, et 6a, respectivement.

 

Le ritonavir n'a pas montré d'effet antiviral direct sur la réplication de réplicons sous-génomiques du VHC, et la présence de ritonavir n'a pas affecté l'activité antivirale in vitro du paritaprévir.

 

Résistance

 

En culture cellulaire

 

Génotype1

 

La résistance au paritaprévir et à l'ombitasvir conférée par des variants au niveau de NS3 et NS5A, respectivement, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons de génotype 1a ou 1b appropriés.

 

Pour le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T, et D168A/F/H/V/Y dans la NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du paritaprévir a été réduite de 20, 37, et 17 fois par les substitutions F43L, R155K et A156T, respectivement. L'activité du paritaprévir a été réduite de 96 fois par la substitution D168V, et de 50 à 219 fois par chacune des autres substitutions de D168. L'activité du paritaprévir n'a pas été significativement affectée pour le génotype 1a (inférieure ou égale à 3 fois) par les substitutions uniques V36A/M, V551, Y56H, Q80K ou E357K. Des double variants incluant des combinaisons de V36LM, F43L, Y56H, Q80K ou E357K avec R155K ou une substitution de D168 ont réduit 2 à 3 fois plus l'activité du paritaprévir que la substitution unique R155K ou D168. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité du paritaprévir a été réduite de 76, 159 et 337 fois par les substitutions D168A, D168H, D168V et D168Y respectivement. Y56H seule n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication, l'association de Y56H et D168A/V/Y a cependant réduit de 700 à 4 118 fois l'activité du paritaprévir.

 

Pour le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R de la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de 896, 58 et 243 fois par les substitutions M28T/V et H58D, respectivement, et de 1 326, 800, 155 fois et 1 675 à 66 740 fois par les substitutions Q30E/R, L31V et Y93C/H/N, respectivement. Les combinaisons de Y93H, Y93N ou M28V avec Q30R ont réduit l'activité de l'ombitasvir plus de 42 802 fois. Pour le génotype 1b, les substitutions L28T, L31F/V, de même que Y 93H seules ou associées à L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de moins de 10 fois par des substitutions d'acides aminés aux positions 30 et 31 . L'activité de l'ombitasvir a été réduite de 661, 77, 284 et 142 fois par les substitutions L28T, Y93H, R30Q en combinaison avec Y93H, et L31M en combinaison avec Y93H, respectivement. Toutes les autres doubles substitutions de Y93H associées à des substitutions aux positions 28, 31 ou 58 ont réduit de plus de 400 fois l'activité de l'ombitasvir.

 

Génotype4

 

Pour le génotype 4a, la résistance au paritaprévir ou à l'ombitasvir de variants au niveau de la NS3 ou de la NS5A, respectivement, sélectionnés à partir de culture cellulaire ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique. Les substitutions R155C, A156T/V, et D168H/V de NS3 du VHC ont réduit 40 à 323 fois la sensibilité au paritaprévir. La sensibilité à l'ombitasvir a été réduite de 21 fois par la substitution L28V dans la NS5A du VHC.

 

Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement

 

Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir (un inhibiteur non nucléosidique de NS5B) avec ou sans ribavirine lors d'études cliniques de phases 2b et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes dans la NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.

 

Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) dans la NS5A et S556G (2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de NS3 (41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 dans la NS3 ont rarement été observées (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H (7,5 %) dans la NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.

 

Dans les études cliniques

 

Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas comportant l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou 24 semaines) dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants dans la NS3 ont été observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez 37 patients, et des variants émergeant pendant le traitement ont été observés pour les 3 classes de médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes de médicaments.

 

Tableau 5. Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse groupée de schémas de traitement par Viekirax et dasabuvir, avec ou sans RBV, au cours d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2 510)

Cible	Substitution d'acides aminés émergentea	Génotype 1a N = 67b % (n)	Génotype 1b N = 7  (n)
NS3	V551c	6 (4)	--
	Y56Hc	9 (6)	42,9 (3)d
	I132Vc	6 (4)	--
	R155K	13,4 (9)	--
	D168A	6 (4)	--
	D168V	50,7 (34)	42,9 (3)d
	D168Y	7,5 (5)	--
	V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc	< 5 %	--
NS5A	M28T	20,9 (14)	--
	M28V6	9 (6)	--
	Q30Re	40,3 (27)	--
	Y93H		28,6 (2)
	H58D, H58P, Y93N	< 5 %	--
NS5B	A553T	6,1 (4)	--
	S556G	33,3 (22)	--
	C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H	< 5 %	--

^a' Observé chez au moins 2 patients du même sous-type. ^b N = 66 pour la cible NS5B.

^c.     Des substitutions ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en position R155 ou D168 de NS3.

^d.             Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.

^e'             Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.

Remarque : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas émergé pendant le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H pour le génotype lb ; variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à L28M, L31F/V ou P58S pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et M414T et Y448H pour le génotype lb.

 

Persistance de substitutions associées à la résistance

 

La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS3, NS5A, et NS5B associées à la résistance au paritaprévir, à l'ombitasvir, et au dasabuvir, respectivement a été évaluée lors d'études cliniques de phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant pendant le traitement par paritaprévir V36A/M, R155K ou D168V ont été observés au niveau de la NS3 chez 47 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par ombitasvir M28T, M28V ou Q30R dans la NS5A ont été observés chez 32 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de la NS5B ont été observés chez 34 patients.

 

Les variants V36A/M et R155K dans la NS3 et les variants M414T et S556G dans la NS5B pouvaient toujours être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V dans la NS3 et tous les autres variants dans la NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les variants émergeant pendant le traitement dans la NS5A restaient détectables à la semaine 48 posttraitement. En raison de taux élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la persistance de variants émergeant pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.

 

L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n'exclut pas que le virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la résistance à Viekirax et dasabuvir sur un traitement ultérieur.

 

Résistance croisée

 

On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d'un traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.

 

Efficacité et sécurité clinique

 

Études cliniques menées chez des patients infectés par le génotype 1 du virus de l'hépatite C

 

L'efficacité et la sécurité de Viekirax associé au dasabuvir avec et sans ribavirine ont été évaluées lors de sept études cliniques de phase 3, incluant deux études portant exclusivement sur des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A), menées chez plus de 2 360 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Le tableau 6 en présente la synthèse.

 

Tableau 6. Études de phase 3, multicentriques internationales menées avec Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine (RBV).

Étude	Nombre de patients traités	Génotype du VHC (G)	Résumé du plan de l'étude
Naïfs de traitement, sans cirrhose
SAPPHIRE I	631	G1	Bras A : Viekirax  et dasabuvir + RBV Bras B : Placebo
PEARL III	419	G1b	Bras A : Viekirax  et dasabuvir + RBV Bras B : Viekirax  et dasabuvir
PEARL IV	305	G1a	Bras A : Viekirax  et dasabuvir + RBV Bras B : Viekirax  et dasabuvir
Pré-traités par peginterféron + ribavirine, sans cirrhose
SAPPHIRE II	394	G1	Bras A : Viekirax  et dasabuvir + RBV Bras B : Placebo
PEARL II (en ouvert)	179	G1b	Bras A : Viekirax  et dasabuvir + RBV Bras B : Viekirax  et dasabuvir
Naïfs de traitement et pré-traités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée
TURQUOISE II (en ouvert)	380	G1	Bras A : Viekirax  et dasabuvir + RBV (12 semaines) Bras B : Viekirax  et dasabuvir + RBV (24 semaines)
TURQUOISE III (en ouvert)	60	G1b	Viekirax  et dasabuvir (12 semaines)

 

Pour les sept études, la dose de Viekirax était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et celle de dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour. Pour les patients ayant reçu la ribavirine, la dose de ribavirine était de 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg ou de 1 200 mg par jour pour les patients pesant 75 kg ou plus.

 

La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse). Les valeurs plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours des études cliniques par le test VHC COBAS TaqMan (version 2.0), à utiliser avec le High Pure System. La limite inférieure de quantification (LLOQ) était de de 25 UI par ml.

 

Études cliniques chez les adultes naïfs de traitement

 

SAPPHIRE-I — génotype 1, naïfs de traitement, sans cirrhose

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double-aveugle, contrôlée versus placebo

Traitement :          Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du

patient pendant 12 semaines

 

L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;

79,1       % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

 

Tableau 7. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors de l'étude SAPPHIRE-I

Résultat du traitement	Viekirax et dasabuvir avec RBV pendant 12 semaines
	n/N	%	IC95 %
RVS12 globale	456/473	96,4	94,7 à 98,1
Génotype 1a du VHC	308/322	95,7	93,4 à 97,9
Génotype 1b du VHC	148/151	98,0	95,8 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitementa	1/473	0,2
Rechute Autreb	7/463 9/473	1,5 1,9

^a Confirmation d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.

^b. Le terme « autre » comprend les arrêts de traitement précoces qui ne sont pas dûs à un échec virologique valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12.

 

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.

 

PEARL-III — génotype lb, naïfs de traitement, sans cirrhose

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec ribavirine versus sans ribavirine

Traitement :           Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

 

L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des hommes ; 4,8 % étaient noirs ;9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 20,3 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).

 

Tableau 8. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL III

Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Résultat du traitement	Avec RBV				Sans RBV
	n/N	%		IC95 %	n/N	%	IC95 %
RVS12 globale	209/210	99,5		98,6 à 100,0	209/209	100	98,2à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement	1/210		0,5		0/209	0
Rechute	0/210		0		0/209	0
Autre	0/210		0		0/209	0

PEARL-IV — génotype la, naïfs de traitement, sans cirrhose

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec ribavirine versus sans ribavirine

Traitement :                Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

 

L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 18,4 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).

 

Tableau 9. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL IV

	Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Résultat du traitement	Avec RBV			Sans RBV
	n/N	%	IC95 %	n/N	%	IC95 %
RVS12 globale	97/100	97,0	93,7 à 100,0	185/205	90,2	86,2 à 94,3
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement	1/100	1,0		6/205	2,9
Rechute	1/98	1,0		10/194	5,2
Autre	1/100	1,0		4/205	2,0

Études cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine

 

SAPPHIRE-II — génotype 1, patients précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus placebo

Traitement :                Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

 

L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ; 8,1 % étaient noirs ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

 

Tableau 10. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II

Résultat du traitement		Viekirax et dasabuvir avec RBV pendant 12 semaines
		n/N	%		IC95 %
RVS12 globale		286/297	96,3		94,1 à 98,4
Génotype 1a du VHC		166/173	96,0		93,0 à 98,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV		83/87	95,4		91,0 à 99,8
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV		36/36	100		100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV		47/50	94,0		87,4 à 100,0
Génotype 1b du VHC		119/123	96,7		93,6 à 99,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV		56/59	94,9		89,3 à 100,0
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV		28/28	100		100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV		35/36	97,2		91,9 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement	0/297			0
Rechute	7/293			2,4
Autre	4/297			1,3

 

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et 2 patients infectés par le génotype 1b du VHC ont rechuté.

 

PEARL-II — génotype 1b, _précédemment traités _par_pegIFN + RBV, sans cirrhose

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement :                Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

 

L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegINF/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ; 3,9 % étaient noirs ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,7 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).

 

Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II

Résultat du traitement		Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
		Avec RBV			Sans RBV
		n/N	%	IC95 %	n/N	%	IC95 %
RVS12 globale		86/88	97,7	94,6 à 100,0	91/91	100	95,9 à 100,0
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV		30/31	96,8	90,6 à 100,0	32/32	100	89,3 à 100,0
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV		24/25	96,0	88,3 à 100,0	26/26	100	87,1 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV		32/32	100	89,3 à 100,0	33/33	100	89,6 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement	0/88		0		0/91	0
Rechute	0/88		0		0/91	0
Autre	2/88		2,3		0/91	0

 

Étude clinique chez les patients avec cirrhose compensée

 

TURQUOISE-II-naïfs de traitement ou précédemment traités par peglFN + RBVavec cirrhose compensée

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement :                Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 ou 24 semaines

 

L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 14,7 % présentaient des numérations plaquettaires inférieures à 90 x 10⁹/l ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 g/l ; 86,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 24,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

 

Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV

Résultat du traitement	Viekirax et dasabuvir avec RBV
	12 semaines			24 semaines
	n/N	%	ICa	n/N	%	ICa
RVS12 globale	191/208	91,8	87,6 à 96,1	166/172	96,5	93,4 à 99,6
Génotype 1a du VHC	124/140	88,6	83,3 à 93,8	115/121	95,0	91,2 à 98,9
Naïfs de traitement	59/64	92,2		53/56	94,6
Précédemment répondeurs nuls	40/50	80,0		39/42	92,9
au PegIFN/RBV Précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV	11/11	100		10/10	100
Précédemment rechuteurs au PegIFN/RBV	14/15	93,3		13/13	100
Génotype 1b du VHC	67/68	98,5	95,7 à 100	51/51	100	93,0 à 100
Naïfs de traitement	22/22	100		18/18	100
Précédemment répondeurs nuls	25/25	100		20/20	100
au PegIFN/RBV Précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV	6/7	85,7		3/3	100
Précédemment rechuteurs au PegIFN/RBV	14/14	100		10/10	100
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement	1/208	0,5		3/172	1,7
Rechute	12/203	5,9		1/164	0,6
Autre	4/208	1,9		2/172	1,21

^a. Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux global de RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères d'efficacité (taux de RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).

 

Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des constantes biologiques à l'inclusion sont présentés dans le Tableau 13.

 

Tableau 13. TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à l'inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose compensée

	Bras Viekirax et dasabuvir avec RBV 12 semaines	Bras Viekirax et dasabuvir avec RBV 24 semaines
Nombre de répondeurs à la fin du traitement	135	113
AFP* < 20 ng/ml, plaquettes ≥ 90 x 109/l, ET albumine ≥ 35 g/l avant le traitement
Oui (à tous les paramètres cités ci-dessus)	1/87 (1%)	0/68 (0%)
Non (à tous les paramètres cités ci-dessus)	10/48 (21%)	1/45 (2%)
*AFP = Alfa foetoprotéine sérique

 

Chez les patients avec les trois constantes biologiques favorables à l'inclusion (AFP < 20 ng/ml, plaquettes ≥ 90 x 10⁹/l, ET albumine ≥ 35 g/l), les taux de rechute étaient similaires qu'ils soient traités pendant 12 ou 24 semaines.

 

TURQUOISE-III : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBVavec cirrhose compensée

 

Méthodologie : multicentrique internationale, en ouvert

Traitement :                Viekirax et dasabuvir sans ribavirine pendant 12 semaines

 

60 patients ont été randomisés et traités, et 60/60 (100 %) ont atteint la RVS12. Les principales caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau ci-dessous.

 

Tableau 14. Principales données démographiques dans TURQUOISE-III

Caractéristiques	N = 60
Age, médiane (intervalle) années	60,5 (26-78)
Sexe masculin, n (%)	37 (61)
Traitement VHC antérieurs :
naïf, n (%)	27 (45)
Peg-IFN + RBV, n (%)	33 (55)
Albumine à l'inclusion, médiane g/l	40,0
< 35, n (%)	10 (17)
≥ 35, n (%)	50 (83)
Taux plaquettaire à l'inclusion, médiane (x 109/l)	132,0
< 90, n (%)	13 (22)
≥ 90, n (%)	47 (78)

 

Analyses groupées des études cliniques

 

Durabilité de la réponse

 

Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.

 

Analyse groupée de l'efficacité

 

Lors des études cliniques de phase 3, 1 075 patients (dont 181 atteints de cirrhose compensée) infectés par un VHC de génotype 1 ont reçu le schéma recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le Tableau 15 présente les taux de RVS pour ces patients.

 

Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 181 patients avec cirrhose compensée ont atteint 97 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté un échappement virologique et 1,2 % une rechute post-traitement.

 

Tableau 15. Taux de RVS12 pour les schémas posologiques recommandés par population de patients

Durée de traitement	Génotype 1b du VHC Viekirax et dasabuvir		Génotype 1a du VHC Viekirax et dasabuvir avec RBV
	Sans cirrhose	Avec cirrhose compensée	Sans cirrhose	Avec cirrhose compensée
	12 semaines	12 semaines	12 semaines	24 semaines
Naïfs de traitement	100 % (210/210)	100 % (27/27)	96 % (403/420)	95 % (53/56)
Précédemment traités par PegIFN + RBV	100 % (91/91)	100 % (33/33)	96 % (166/173)	95 % (62/65)*
Précédemment rechuteurs	100 % (33/33)	100 % (3/3)	94 % (47/50)	100 % (13/13)
Précédemment répondeurs partiels	100 % (26/26)	100 % (5/5)	100 % (36/36)	100 % (10/10)
Précédemment répondeurs nuls	100 % (32/32)	100 % (7/7)	95 % (83/87)	93 % (39/42)
Autres échecs au PegIFN/RBV	0	100 % (18/18) +	0	0
TOTAL	100 % (301/301)	100 % (60/60)	96 % (569/593)	95 % (115/121)

+ Les autres types d'échecs à PegIFN/RBV incluent les non-réponses moins bien documentées, rechute/échappement ou autre échec à PegIFN/RBV.

Viekirax sans ribavirine et sans dasabuvir a également été évalué chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b dans les études de phase 2 : M13-393 (PEARL-I) et M12-536. PEARL I a été conduite aux Etats-Unis et en Europe, M12-536 au Japon. Les patients pré-traités étudiés étaient principalement des patients précédemment répondeurs nuls à PegIFN/RBV. Dans PEARL-I, les doses d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir étaient de 25 mg, 150 mg, 100 mg une fois par jour, tandis que la dose de paritaprévir était de 100 mg ou 150 mg dans l'étude M12-536. La durée de traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de traitement, 12 à 24 semaines chez les patients pré-traités et de 24 semaines chez les patients cirrhotiques. Au total, 107 des 113 patients non cirrhotiques et 147 des 155 patients cirrhotiques ont atteint la RVS12 après 12 à 24 semaines de traitement.

 

Viekirax avec ribavirine et sans dasabuvir a été évalué pendant 12 semaines chez des patients naïfs et pré-traités non cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1 dans l'étude de phase 2, M11-652 (AVIATOR). Les doses de paritaprévir étaient de 100 mg et de 200 mg et celle d'ombitasvir de 25 mg. La dose de ribavirine dépendait du poids (1 000 mg à 1 200 mg par jour). Au total, 72 des 79 patients naïfs de traitement (45 des 52 génotypes 1a et 27 des 27 génotypes 1b) et 40 des 45 patients pré-traités (21 des 26 génotypes 1a et 19 des 19 génotypes 1b) ont atteint la RVS12 après 12 semaines de traitement.

 

Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS

Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été ajustée au cours de traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.

 

TURQUOISE-I : naïfs de traitement ou _précédemment traités_par_pegIFN + RBVavec une coinfection au VIH, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement :             Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 ou 24 semaines

Se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1. Les patients recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant l'atazanavir boosté par le ritonavir ou le raltégravir, administrés en association avec un traitement de base par ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine.

 

L'âge médian des patients traités (N = 63) était de 51 ans (intervalle : 31 à 69) ; 24 % des patients étaient noirs ; % avaient une cirrhose compensée ; 67 % étaient naïfs de traitement anti-VHC ; 33 % étaient en échec à un précédent traitement par PegIFN/RBV ; 89 % présentaient une infection par un VHC de génotype 1a.

 

Tableau 16. RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I

Critère d'évaluation	Viekirax et dasabuvir avec RBV
	Bras A 12 semaines N = 31	Bras B 24 semaines N = 32
RVS12, n/N (%) [IC9S%]	29/31 (93,5) [79,3, 98,2]	29/32 (90,6) [75,8, 96,8]
Résultat chez les patients sans RVS12
Échec virologique pendant le traitement	0	1
Rechute post-traitement	1	2a
Autre	1	0

a. Selon les analyses des échantillons prélevés lors de l'inclusion et au moment de l'échec virologique, ces échecs virologiques semblent être dus à une réinfection.

 

Dans l'étude TURQUOISE-I, les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC/VIH-1 ont concordé avec ceux observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC.

7 des 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b et 51 des 56 patients infectés par un VHC de génotype 1a, ont atteint une RVS12. Dans chaque bras, 5 des 6 patients ayant une cirrhose compensée ont atteint une RVS12.

 

CORAL-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV, au moins 12 mois après transplantation hépatique

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement :             Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine choisie par l'investigateur pendant 24 semaines

 

La dose de ribavirine était à la discrétion de l'investigateur ; la plupart des patients ayant reçu 600 à 800 mg par jour à l'instauration du traitement et également à la fin du traitement.

 

Dans l'étude ont été inclus 34 patients (29 infectés par un VHC de génotype 1a et 5 par un VHC de génotype 1b) qui n'avaient pas reçu de traitement de l'hépatite C après la transplantation et qui avaient un score de fibrose METAVIR F2 ou moins. 33 des 34 patients (97,1 %) ont atteint une RVS12 (96,6 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b). Un patient infecté par un VHC de génotype 1a a rechuté après le traitement.

 

Étude clinique chez des patients recevant un traitement de substitution aux opioïdes

 

Dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC de génotype 1, sans cirrhose, naïfs de traitement ou pré-traités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine +/- naloxone (N = 19) ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients était de 51 ans (intervalle : 26 à 64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 % étaient noirs. La plupart des patients (86,8 %) avait un taux initial d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 15,8 % avaient une fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.

 

Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement ou de rechute.

 

Études cliniques chez des patients infectés par le génotype 4 de l'hépatite C chronique

 

PEARL-1 - génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBVsans cirrhose

 

Méthodologie :         randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement :              naïfs de traitement : Viekirax avec ou sans dose de ribavirine déterminée

                               en fonction du poids du patient pendant 12 semaines précédemment traités par

                               pegIFN + RBV : Viekirax avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du

                               poids du patient pendant 12 semaines

 

L'âge médian des patients (N = 135) était de 51 ans (intervalle : 19 à 70) ; 63,7 % étaient naïfs de traitement, 17,0 % étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 6,7 % étaient répondeurs partiels à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 12,6 % étaient rechuteurs après le traitement par PegIFN/RBV ; 65,2 % étaient des hommes ; 8,9 % étaient noirs ; 69,6 % présentaient des taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 6,7 % étaient atteints de fibrose en pont (F3).

 

Tableau 17. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV dans l'étude PEARL I

	Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir* pendant 12 semaines
Résultat du traitement	Naïfs de traitement Avec RBV		Naïfs de traitement Sans RBV		Pré-traités par PegIFN + RBV Avec RBV
	n/N	%	n/N	%	n/N	%
RVS12 globale	42/42	100 %	40/44	90,9 %	49/49	100 %
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement	0/42	0	1/44	2,3 %	0/49	0
Rechute	0/42	0	2/44	4,5 %	0/49	0
Autre	0/42	0	1/44	2,3 %	0/49	0

* Comprimés d'ombitasvir, comprimés de paritaprévir et gélules de ritonavir administrés séparément.

 

AGATE-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose compensée

 

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement :              Viekirax avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 ou 16 semaines

 

L'âge médian des patients était de 56 ans (intervalle : 32 à 81) ; 50 % étaient naïfs de traitement, 28 % étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 10 % étaient répondeurs partiels à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 13 % étaient rechuteurs après le traitement par PegIFN/RBV ; 70 % étaient des hommes ; 17 % étaient noirs ; 73 % présentaient des taux d'ARN- VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 17 % avaient un taux plaquettaire inférieur à 90x109/L ; et 4% avaient un taux d'albumine inférieur à 3.5 mg/dL.

 

Tableau 18. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 avec cirrhose compensée

	Ombitasvir + Paritaprévir + Ritonavir avec RBV
	12 semaines	16 semaines
RVS12 % (n/N)	97% (57/59)	98% (60/61)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement	2 (1/59)	0 (0/61)
Rechute	0 (0/57)	0 (0/59)
Autre	2 (1/59)	2 (1/61)

 

Population pédiatrique

 

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Viekirax dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'association de Viekirax et dasabuvir ont été évaluées chez des patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 19 présente les C_max et ASC moyennes de multiples doses de Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains.

Tableau 19. Moyenne géométrique de C_max, ASC pour de multiples doses de Viekirax 150 mg/100 mg/25 mg une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains

 

	Cmax (ng/ml) (% CV)	ASC (ng*hr/ml) (% CV)
Ombitasvir	127 (31)	1420 (36)
Paritaprévir	1470 (87)	6990 (96)
Ritonavir	1600 (40)	9470 (41)

 

Absorption

Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir ont été absorbés après administration orale avec uneT_max moyenne d'environ 4 à 5 heures. Alors que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté proportionnellement à la dose, l'augmentation des expositions au paritaprévir et au ritonavir était plus que proportionnelle à la dose. L'accumulation est très faible pour l'ombitasvir et elle est d'environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir. L'état d'équilibre de l'association est atteint après environ 12 jours d'administration.

La biodisponibilité absolue de l'ombitasvir et du paritaprévir était approximativement de 50 % lorsqu'ils étaient administrés sous forme de Viekirax avec de la nourriture.

Effet du paritaprévir/ritonavir sur l 'ombitasvir et le dasabuvir

En présence de paritaprévir/ritonavir, l'exposition au dasabuvir a diminué d'environ 50 % à 60 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté de 31 % à 47 %.

Effet de l'ombitasvir sur le paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir

En présence d'ombitasvir, l'exposition au paritaprévir a été un peu modifiée (variation de 5 % à 27 %), tandis que l'exposition au dasabuvir a augmenté d'environ 30 %.

Effet du dasabuvir sur le paritaprévir/ritonavir et l 'ombitasvir

En présence de dasabuvir, l'exposition au paritaprévir a augmenté de 50 % à 65 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir n'a pas été modifiée.

Effets de l'alimentation

Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir doivent être administrés avec de la nourriture. Dans toutes les études cliniques portant sur l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, l'administration avait lieu avec de la nourriture.

La prise alimentaire a augmenté les expositions (ASC) de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir jusqu'à 82 %, 211 % et 49 %, respectivement et par rapport à l'état à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur en lipides versus teneur modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal versus environ 1 000 kcal). En vue de maximiser l'absorption, Viekirax doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en lipides ou en calories.

Distribution

L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir se lient très fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Les rapports des concentrations sanguines et plasmatiques chez les hommes allaient de 0,6 à 0,8, indiquant que l'ombitasvir et le paritaprévir étaient préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison de l'ombitasvir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 99,9 %. La liaison du paritaprévir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 97-98,6 %. La liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99 %.

Des données in vitro indiquent que le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatocytaires d'influx, OATP1B1 et OATP1B3 chez l'homme.

Biotransformation

 

Ombitasvir

L'ombitasvir est métabolisé par une hydrolyse des amides suivie d'un métabolisme oxydatif. Suite à l'administration d'une dose unique de 25 mg de ¹⁴C-ombitasvir, la molécule mère inchangée était responsable de 8,9 % de la radioactivité totale dans le plasma humain ; 13 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma humain. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale ou d'activité pharmacologique autre que celle ciblée.

Paritaprévir

Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Suite à l'administration d'une dose orale unique de 200 mg/100 mg de ¹⁴C paritaprévir/ritonavir chez l'homme, la molécule mère était le composant circulant principal, à l'origine d'environ 90 % de la radioactivité du plasma. Au moins 5 métabolites mineurs du paritaprévir ont été identifiés dans la circulation, à l'origine d'environ 10 % de la radioactivité du plasma. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale.

Ritonavir

Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Presque toute la radioactivité du plasma après administration d'une dose unique de 600 mg d'une solution orale de ¹⁴C-ritonavir chez l'homme était attribuée au ritonavir inchangé.

Élimination

 

Ombitasvir

Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose unique de 25 mg de ¹⁴C-ombitasvir, environ 90 % de la radioactivité étaient récupérés dans les fèces et 2 % dans l'urine. La molécule mère sous forme inchangée représentait 88 % de la radioactivité totale récupérée dans les fèces, ce qui indique que l'excrétion biliaire est une voie d'élimination majeure de l'ombitasvir.

Paritaprévir

Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Suite à l'administration d'une dose de 200 mg de ¹⁴C -paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces, la radioactivité étant limitée (8,8 %) dans l'urine. Le paritaprévir est éliminé par deux voies : le métabolisme et l'excrétion biliaire de la molécule initiale.

Ritonavir

Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique moyenne du ritonavir était d'environ 4 heures. Suite à l'administration d'une dose de 600 mg d'une solution orale de ¹⁴C -ritonavir, 86,4 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces et 11,3 % de la dose était excrétée dans l'urine.

Données d'interaction in vitro

L'ombitasvir et le paritaprévir n'inhibent pas le transporteur d'anions organiques (OAT1) in vivo et ne devraient pas inhiber les transporteurs de cations organiques (OCT1 et OCT2), le transporteur d'anions organiques (OAT3) ou les transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes. Le ritonavir n'inhibe pas OAT1 et il n'est pas attendu qu'il inhibe OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes.

Populations particulières

 

Sujets âgés

Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase3) entrainerait approximativement une variation de 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et une variation < 20 % de l'exposition au paritaprévir. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les patients > 75 ans.

Sexe ou poids

Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients de sexe féminin auraient approximative une exposition à l'ombitasvir de 55 % supérieure, au paritaprévir de 100 % supérieure et au ritonavir de 15 % supérieure en comparaison aux patients de sexe masculin. Cependant, aucun ajustement posologique lié au sexe n'est nécessaire. Une variation de poids de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les études de phase 3) entraînerait une variation < 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et pas de variation de l'exposition au paritaprévir. Le poids n'est pas un facteur prédictif significatif de l'exposition au ritonavir.

Race ou ethnie

Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients asiatiques avaient une augmentation de l'exposition à l'ombitasvir de 18 % à 21 % supérieure, et une exposition au paritaprévir de 37 à 39 % supérieure en comparaison aux patients non asiatiques. L'exposition au ritonavir était comparable chez les sujets asiatiques et non asiatiques.

Insuffisance rénale

Les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de Viekirax avec ou sans dasabuvir n'est recommandé chez les patients infectés par le VHC atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Viekirax n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC sous dialyse.

La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, et ritonavir 100 mg, avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale légère (ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min).

Suite à l'administration de Viekirax et dasabuvir

L'exposition à l'ombitasvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère était comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale. Les valeurs de C_max pour le paritaprévir étaient comparables à celle des patients avec une fonction rénale normale, mais les valeurs de l'ASC étaient supérieures de 19 %, 33 % et 45 % chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère . Les concentrations plasmatiques de ritonavir augmentaient lorsque la fonction rénale était diminuée : les valeurs de C_max et de l'ASC étaient supérieures de 26 % à 42 %, supérieures de 48 % à 80 % et supérieures de 66 % à 144 % chez les patients atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Suite à l'administration de Viekirax

Suite à l'administration de Viekirax, les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir, et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient semblables à celles observées lorsque Viekirax était administré avec dasabuvir, et ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.

Insuffisance hépatique

 

Suite à l'administration de Viekirax et dasabuvir

La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes de la Cmax, et de l'ASC du paritaprévir, du ritonavir et de l'ombitasvir ont diminué de 29 % à 48 %, 34 % à 38 % et jusqu'à 8 %, respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs moyennes de la Cmax, et de l'ASC de l'ombitasvir et du ritonavir ont diminué de 29 % à 30 %, et de 30 % à 33 %, respectivement, les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté de 26 % à 62 % en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, les valeurs moyennes deC_max et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté 3,2 à 9,5 fois ; les valeurs moyennes de la C_max du ritonavir étaient 35 % inférieures et celles de l'ASC étaient 13 % supérieures et les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC de l'ombitasvir ont diminué de 68 % et 54 % respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, Viekirax ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Suite à l'administration de Viekirax

La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 200 mg, et ritonavir 100 mg n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C). Les résultats de l'évaluation pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec le dasabuvir 400 mg peuvent être extrapolés à l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de Viekirax n'a pas été déterminée chez les patients pédiatriques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium.

56 comprimés (conditionnement multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés chacune).