Harvoni 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 28

Harvoni est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Lédipasvir + sofosbuvir (90 mg/400 mg).
Mis en vente le 17/11/2014 par GILEAD SCIENCES. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Lédipasvir
• Sofosbuvir

Excipients

• Comprimé nu :
• Copovidone
• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enrobage :
• Polyvinylique alcool
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 3350
• Talc (E553b)
• Laque aluminique de jaune orangé S (E110)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • autres antiviraux

        • sofosbuvir + ledipasvir

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 17/11/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hépatite chronique C

Indications thérapeutiques

Harvoni est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes  (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Co-administration avec la rosuvastatine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans l’intestin (rifampicine, rifabutine, millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne). La co-administration diminuera significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, et pourrait entraîner une perte de l’efficacité d’Harvoni (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Harvoni doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'HCC.

Posologie

La dose recommandée est d'un comprimé d'Harvoni une fois par jour, avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 1 : Durée recommandée du traitement par Harvoni et recommandations de co-administration avec la ribavirine dans certains sous-groupes

Population de patients*	Traitement et durée
Patients atteints d'HCC de génotype 1, 4, 5 ou 6
Patients ne présentant pas de cirrhose	Harvoni pendant 12 semaines. -    La prise d'Harvoni pendant 8 semaines pourrait être envisagée chez les patients infectés par le génotype 1 non préalablement traités (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, étude ION-3). -     La prise d'Harvoni + ribavirine pendant 12 semaines ou d'Harvoni (sans ribavirine) pendant 24 semaines devrait être envisagée chez les patients préalablement traités pour lesquels les possibilités de re-traitement ultérieur sont incertaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients présentant une cirrhose compensée	Harvoni + ribavirine pendant 12 semaines ou Harvoni (sans ribavirine) pendant 24 semaines. - La prise d'Harvoni (sans ribavirine) pendant 12 semaines pourrait être envisagée chez les patients pour lesquels le risque de progression clinique de la maladie est considéré comme faible et pour lesquels des options de re-traitement ultérieur existent (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients en situation de posttransplantation hépatique ne présentant pas de cirrhose ou présentant une cirrhose compensée	Harvoni + ribavirine pendant 12 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). - La prise d'Harvoni (sans ribavirine) pendant 12 semaines (chez les patients ne présentant pas de cirrhose) ou 24 semaines (chez les patients présentant une cirrhose) pourrait être envisagée chez les patients inéligibles ou intolérants à la ribavirine
Patients présentant une cirrhose décompensée, quel que soit le statut vis-à- vis de la transplantation	Harvoni + ribavirine pendant 12 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). - La prise d'Harvoni (sans ribavirine) pendant 24 semaines pourrait être envisagée chez les patients inéligibles ou intolérants à la ribavirine.
Patients atteints d'HCC de génotype 3
Patients présentant une cirrhose compensée et/ou en échec d'un précédent traitement	Harvoni + ribavirine pendant 24 semaines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

* Inclut les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

En cas d'utilisation en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine.

Chez les patients ne présentant pas de cirrhose décompensée et nécessitant l'ajout de ribavirine dans leur traitement (voir tableau 1), la dose quotidienne de ribavirine est calculée en fonction du poids (< 75 kg = 1 000 mg et ≥ 75 kg = 1 200 mg) et est administrée par voie orale en deux doses fractionnées, avec de la nourriture.

Chez les patients présentant une cirrhose décompensée, la ribavirine doit être administrée à la posologie initiale de 600 mg fractionnée sur la journée. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentée progressivement jusqu'à un maximum de 1 000-1 200 mg par jour (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg). Si la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon les besoins cliniques en fonction des taux d'hémoglobine.

Modification de la dose de ribavirine chez les patients prenant 1 000-1 200 mg par jour

Si Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine et qu'un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de modifier la dose de ribavirine ou d'arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue. Le tableau 2 donne les recommandations relatives à la modification de la dose et à l'arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.

Tableau 2 : Recommandations sur la modification de la dose de ribavirine co-administrée avec Harvoni

Valeurs biologiques	Réduire la dose de ribavirine à 600 mg/jour si :	Arrêter la ribavirine si :
Taux d'hémoglobine chez les patients sans cardiopathie	< 10 g/dL	< 8,5 g/dL
Taux d'hémoglobine chez les patients avec des antécédents de cardiopathie stable	Diminution du taux d'hémoglobine ≥ 2 g/dL au cours d'une période de traitement de 4 semaines	< 12 g/dL malgré la prise d'une dose réduite pendant 4 semaines

 

Lorsque la prise de la ribavirine a été interrompue en raison de la survenue d'une anomalie biologique ou d'une manifestation clinique, il est possible d'essayer de réinitier la ribavirine à la dose de 600 mg par jour, puis d'augmenter encore la dose jusqu'à 800 mg par jour. Cependant, il n'est pas recommandé d'augmenter la ribavirine à la dose prescrite initialement (1 000 mg à 1 200 mg par jour).

Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose, ils doivent prendre un autre comprimé. S'ils vomissent plus de 5 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi de l'association lédipasvir/sofosbuvir n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m²) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir ont été établies chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Harvoni chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier, avec ou sans nourriture.

En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé, en forme de losange, de couleur orange, de dimensions 19 mm × 10 mm, portant sur une face l'inscription « GSI » et sur l'autre face « 7985 ».

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Harvoni ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.

Activité en fonction du génotype

Concernant les traitements recommandés pour les différents génotypes du VHC, voir la rubrique Posologie et mode d'administration. Concernant l'activité virologique et clinique en fonction du génotype, voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Les données cliniques soutenant l'utilisation d'Harvoni chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité relative d'un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine par rapport à un traitement de 24 semaines par sofosbuvir

+ ribavirine, n'a pas été étudiée. Un traitement conservateur de 24 semaines est conseillé chez tous les patients de génotype 3 préalablement traités et chez les patients naïfs de tout traitement présentant une cirrhose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les données cliniques soutenant l'utilisation d'Harvoni chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 et 6 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la co-administration avec l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.

L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée dans le développement clinique de sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Harvoni qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par Harvoni. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant

48 heures en milieu hospitalier adapté.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Harvoni.

Tous les patients traités par Harvoni et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Traitement des patients préalablement traités par des antiviraux à action directe contre le VHC Chez les patients en échec de traitement par lédipasvir/sofosbuvir, une sélection de mutations de résistance dans la NS5A réduisant considérablement la sensibilité au lédipasvir est observée dans la

majorité des cas (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des données limitées indiquent que ce type de mutations dans la NS5A n'est pas réversible lors du suivi à long terme. Chez les patients en échec d'un traitement antérieur par lédipasvir/sofosbuvir, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité du re- traitement par un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A. De même, chez les patients en échec d'un traitement antérieur par un inhibiteur de protéase NS3/4A, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité des inhibiteurs de protéase NS3/4A. Chez ces patients, le traitement de l'infection par le VHC pourrait donc dépendre de l'utilisation d'autres classes de médicaments. Par conséquent, il conviendra d'envisager un traitement plus long chez les patients pour lesquels les possibilités de re-traitement ultérieur sont incertaines.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. En cas d'utilisation d'Harvoni en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique

L'efficacité du lédipasvir/sofosbuvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou de génotype 6 présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique n'a pas été étudiée. La décision de traitement par Harvoni doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l'intestin (comme l'oxcarbazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique d'Harvoni. La co-administration de ce type de médicaments avec Harvoni n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec certains antirétroviraux contre le VIH

Il a été montré qu'Harvoni augmente l'exposition au ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en même temps qu'un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration d'Harvoni avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Voir le Résumé des caractéristiques du produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

Utilisation avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

La co-administration d'Harvoni et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Population pédiatrique

L'utilisation d'Harvoni n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car la sécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies dans cette population.

Excipients

Harvoni contient un colorant azoïque, la laque aluminique de Jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques. Il contient également du lactose. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
Lorsque Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou d'Harvoni chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Aucun effet significatif sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin avec le lédipasvir ou le sofosbuvir. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme, à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Harvoni pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le lédipasvir ou le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de lédipasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet d'Harvoni sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du lédipasvir ou du sofosbuvir sur la fertilité.

Si la ribavirine est co-administrée avec Harvoni, les contre-indications concernant l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse et l'allaitement s'appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Harvoni contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire avec Harvoni.

Effet potentiel d'Harvoni sur d'autres médicaments

Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co-administration. Les données in vitro indiquent que le lédipasvir pourrait être un faible inducteur des enzymes du métabolisme telles que le CYP3A4, le CYP2C et l'UGT1A1. Les concentrations plasmatiques des composés qui sont des substrats de ces enzymes pourraient être réduites en cas de co-administration avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. In vitro, le lédipasvir inhibe le CYP3A4 et l'UGT1A1 intestinaux. Les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite et qui sont métabolisés par ces iso-enzymes doivent être utilisés avec précaution et sous étroite surveillance.

Effet potentiel d'autres médicaments sur Harvoni

Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas.

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de l'association lédipasvir/sofosbuvir et ils sont par conséquent contre-indiqués avec Harvoni (voir rubrique Contre-indications). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l'intestin (comme l'oxcarbazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédispavir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique d'Harvoni. La co-administration de ce type de médicaments avec Harvoni n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La co-administration de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007 ; Harvoni peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Aucun effet cliniquement significatif sur l'association lédipasvir/sofosbuvir n'est attendu via les enzymes CYP450 ou UGT1A1.

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Harvoni, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).

Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments

Le tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l'association lédipasvir/sofosbuvir, soit avec le lédipasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 3 : Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ
		La solubilité du lédipasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du lédipasvir.
Antiacides
p. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate de calcium	Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Lédipasvir — Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Augmentation du pH gastrique)	Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle d'Harvoni.
Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine (40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d Famotidine administrée en même temps qu'Harvonid Cimétidinee Nizatidinee Ranitidinee	Lédipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69-0,93) ↔ ASC 0,89 (0,76-1,06) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,15 (0,88-1,50) ↔ ASC 1,11 (1,00-1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97-1,14) ↔ ASC 1,06 (1,02-1,11) (Augmentation du pH gastrique)	Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance d'Harvoni, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
Famotidine (40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d Famotidine administrée 12 heures avant Harvonid	Lédipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69-1,00) ↔ ASC 0,98 (0,80-1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76-1,32) ↔ ASC 0,95 (0,82-1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07-1,20) ↔ ASC 1,06 (1,01-1,12) (Augmentation du pH gastrique)

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Inhibiteurs de la pompe à protons		Il est possible d'administrer les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d'oméprazole en même temps qu'Harvoni. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant Harvoni.
Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c Oméprazole administré en même temps qu'Harvoni Lansoprazolee Rabéprazolee Pantoprazolee Ésoméprazolee	Lédipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61-1,30) ↓ ASC 0,96 (0,66-1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88-1,42) ↔ ASC 1,00 (0,80-1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01-1,29) ↔ ASC 1,03 (0,96-1,12) (Augmentation du pH gastrique)
ANTIARHYTHMIQUES
Amiodarone	Interaction non étudiée.	N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament et d'Harvoni (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Digoxine	Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ Digoxine ↔ GS-331007 (Inhibition de la P-gp)	La co-administration d'Harvoni avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est conseillé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de co-administration avec Harvoni.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étéxilate	Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ Dabigatran ↔ GS-331007 (Inhibition de la P-gp)	Une surveillance clinique recherchant des signes d'hémorragie et d'anémie est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est co-administré avec Harvoni. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au dabigatran.
Antagonistes de la vitamine K	Interactions non étudiées.	Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du RIN avec tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec Harvoni.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne	Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction de la P-gp)	Harvoni est contre-indiqué avec la carbamézepine, la phénytoïne et le phénobarbital, qui sont de puissants inducteurs de la P-gp intestinale (voir rubrique Contre-indications).
Oxcarbazépine	Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction de la P-gp)	La co-administration d'Harvoni avec l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle co-administration est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Lédipasvir

• Sofosbuvir

• Lédipasvir

• Sofosbuvir

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique)d	Interaction non étudiée. Prévisible : Rifampicine Observé : Lédipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56-0,76) ↓ ASC 0,41 (0,36-0,48) (Induction de la P-gp)	Harvoni est contre-indiqué avec la rifampicine qui est un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique Contre-indications).
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d	Interaction non étudiée. Prévisible : Rifampicine Observé : Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19-0,29) ↓ ASC 0,28 (0,24-0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14-1,34) ↔ ASC 0,95 (0,88-1,03) (Induction de la P-gp)
Rifabutine Rifapentine	Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction de la P-gp)	Harvoni est contre-indiqué avec la rifabutine, qui est un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique Contre-indications). La co-administration d'Harvoni avec la rifapentine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle co-administration est déconseillée.

• Cmax

• ASC

• Cmin

• Cmax

• ASC

• Cmin

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
AGENTS ANTI-VHC
Siméprévir (150 mg une fois par jour)/ lédipasvir (30 mg une fois par jour)	Siméprévir ↑ Cmax 2,61 (2,39-2,86) ↑ ASC 2,69 (2,44-2,96) Lédipasvir ↑ Cmax 1,81 (1,69-2,94) ↑ ASC 1,92 (1,77-2,07)	Les concentrations du lédipasvir, du sofosbuvir et du siméprévir augmentent lorsque le siméprévir est co-administré avec Harvoni. Cette co-administration est déconseillée.
Siméprévirh	Siméprévir ↔ Cmax 0,96 (0,71-1,30) ↔ ASC 0,94 (0,67-1,33) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,91 (1,26-2,90) ↑ ASC 3,16 (2,25-4,44) GS-331007 ↓ Cmax 0,69 (0,52-0,93) ↔ ASC 1,09 (0,87-1,37)
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d	Éfavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79-0,97) ↔ ASC 0,90 (0,84-0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83-0,99) Emtricitabine ↔ Cmax 1,08 (0,97-1,21) ↔ ASC 1,05 (0,98-1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98-1,11) Ténofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56-2,04) ↑ ASC 1,98 (1,77-2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32-2,97) Lédipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59-0,75) ↓ ASC 0,66 (0,59-0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57-0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23) ↔ ASC 0,94 (0,81-1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76-0,96) ↔ ASC 0,90 (0,83-0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02-1,13)	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 25 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d	Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,98-1,06) ↔ ASC 1,05 (1,02-1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97-1,15) Rilpivirine ↔ Cmax 0,97 (0,88-1,07) ↔ ASC 1,02 (0,94-1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03-1,21) Ténofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25-1,39) ↑ ASC 1,40 (1,31-1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74-2,10) Lédipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95-1,07) ↔ ASC 1,08 (1,02-1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08-1,25) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93-1,20) ↔ ASC 1,10 (1,01-1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01-1,11) ↔ ASC 1,15 (1,11-1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13-1,24)	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Abacavir/ lamivudine (600 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d	Abacavir ↔ Cmax 0,92 (0,87-0,97) ↔ ASC 0,90 (0,85-0,94) Lamivudine ↔ Cmax 0,93 (0,87-1,00) ↔ ASC 0,94 (0,90-0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05-1,20) Lédipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01-1,19) ↔ ASC 1,18 (1,10-1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17-1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85-1,35) ↔ ASC 1,21 (1,09-1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94-1,07) ↔ ASC 1,05 (1,01-1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01-1,14)	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'abacavir/ lamivudine n'est nécessaire.

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH
Atazanavir boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d	Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00-1,15) ↔ ASC 1,33 (1,25-1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58-1,93) Lédipasvir ↑ Cmax 1,98 (1,78-2,20) ↑ ASC 2,13 (1,89-2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08-2,67) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88-1,05) ↔ ASC 1,08 (1,02-1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08-1,19) ↔ ASC 1,23 (1,18-1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21-1,36)	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'atazanavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire. Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + atazanavir/ritonavir, voir ci-dessous.
Atazanavir boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Administration simultanéef	Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99-1,14) ↔ ASC 1,27 (1,18-1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45-1,84) Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79-0,93) ↔ ASC 0,97 (0,89-1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27-1,64) Emtricitabine ↔ Cmax 0,98 (0,94-1,02) ↔ ASC 1,00 (0,97-1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96-1,12) Ténofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37-1,58) ↔ ASC 1,35 (1,29-1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38-1,57) Lédipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54-1,84) ↑ ASC 1,96 (1,74-2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91-2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88-1,15) ↔ ASC 1,11 (1,02-1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12-1,23) ↔ ASC 1,31 (1,25-1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34-1,49)	Lorsqu'il a été administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec l'atazanavir/ritonavir, Harvoni a augmenté la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les concentrations de l'atazanavir sont également augmentées, avec un risque d'augmentation des taux de bilirubine/d'ictère. Ce risque est encore plus important si le traitement contre le VHC contient de la ribavirine.

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)d	Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88-1,19) ↔ ASC 0,96 (0,84-1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86-1,10) Lédipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34-1,56) ↑ ASC 1,39 (1,28-1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29-1,51)	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire. Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + darunavir/ritonavir, voir ci-dessous.
Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)	Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94-1,01) ↔ ASC 0,97 (0,94-1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78-0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92) ↑ ASC 1,34 (1,12-1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90-1,05) ↔ ASC 1,24 (1,18-1,30)
Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Administration simultanéef	Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96-1,06) ↔ ASC 1,04 (0,99-1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98-1,20) Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01-1,35) ↔ ASC 1,25 (1,15-1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34-1,63) Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,96-1,08) ↔ ASC 1,04 (1,00-1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97-1,10) Ténofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54-1,74) ↑ ASC 1,50 (1,42-1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49-1,70) Lédipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99-1,24) ↔ ASC 1,12 (1,00-1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04-1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52-0,75) ↓ ASC 0,73 (0,65-0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04-1,16) ↔ ASC 1,20 (1,16-1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20-1,32)	Lorsqu'il a été administré avec le darunavir/ritonavir utilisé en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni a augmenté la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Lopinavir boosté par le ritonavir + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↑ Ténofovir ↑ Lédipasvir ↔ GS-331007	Lorsqu'il est administré avec le lopinavir/ritonavir utilisé en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni devrait augmenter la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tipranavir boosté par le ritonavir	Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction de la P-gp)	La co-administration d'Harvoni et de tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration du lédipasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Cette co-administration est déconseillée.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)d	Raltégravir ↓ Cmax 0,82 (0,66-1,02) ↔ ASC 0,85 (0,70-1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90-1,46) Lédipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85-1,00) ↔ ASC 0,91 (0,84-1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81-0,98)	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du raltégravir n'est nécessaire.
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d	Raltégravir ↓ Cmax 0,57 (0,44-0,75) ↓ ASC 0,73 (0,59-0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81-1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71-1,08) ↔ ASC 0,95 (0,82-1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99-1,19) ↔ ASC 1,02 (0,97-1,08)

• Emtricitabine

• Sofosbuvir

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c	Interaction non étudiée. Prévisible : — Emtricitabine ↑ Ténofovir Observé : Elvitégravir ↔ Cmax 0,88 (0,82-0,95) ↔ ASC 1,02 (0,95-1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23-1,49) Cobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18-1,32) ↑ ASC 1,59 (1,49-1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47-5.22) Lédipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51-1,75) ↑ ASC 1,78 (1,64-1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76-2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14-1,56) ↑ ASC 1,36 (1,21-1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22-1,44) ↑ ASC 1,44 (1,41-1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47-1,59)	Lorsqu'il est administré avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni devrait augmenter la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dolutégravir	Interaction non étudiée. Prévisible : ↔ GS-331007	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis	Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction de la P-gp)	Harvoni est contre-indiqué avec le millepertuis, qui est un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique Contre-indications).
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Rosuvastatineg	↑ Rosuvastatine (Inhibition des transporteurs de médicaments OATP et BCRP)	La co-administration d'Harvoni avec la rosuvastatine peut augmenter significativement la concentration de la rosuvastatine (ASC plusieurs fois augmentée), ce qui est associé à un risque accru de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. La co-administration d'Harvoni avec la rosuvastatine est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).

• Dolutégravir

• Lédipasvir

• Sofosbuvir

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Pravastatineg	↑ Pravastatine	La co-administration d'Harvoni avec la pravastatine peut augmenter significativement la concentration de la pravastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie. Un contrôle clinique et biochimique est recommandé chez ces patients et une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Autres statines	Prévisible : ↑ Statines	Des interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En cas de co-administration avec Harvoni, une réduction de la dose des statines doit être envisagée et les effets indésirables des statines doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone	Interaction non étudiée. Prévisible : — Lédipasvir	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la méthadone n'est nécessaire.
Méthadone (traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d	↔ Cmax 0,99 (0,85-1,16) ↔ ASC 1,01 (0,85-1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77-1,14) ↔ Cmax 0,95 (0,79-1,13) ↔ ASC 0,95 (0,77-1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74-1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68-1,33) ↑ ASC 1,30 (1,00-1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65-0,83) ↔ ASC 1,04 (0,89-1,22)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporineg	Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ Lédipasvir — Ciclosporine	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la ciclosporine n'est nécessaire.
Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)h	Ciclosporine ↔ Cmax 1,06 (0,94-1,18) ↔ ASC 0,98 (0,85-1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87-3,45) ↑ ASC 4,53 (3,26-6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69) ↔ ASC 1,04 (0,90-1,20)

1. méthadone

2. méthadone

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Tacrolimus	Interaction non étudiée. Prévisible : — Lédipasvir	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du tacrolimus n'est nécessaire.
Tacrolimus (5 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)h	Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90) ↑ ASC 1,09 (0,84-1,40) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43) ↑ ASC 1,13 (0,81-1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83-1,14) ↔ ASC 1,00 (0,87-1,13)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)d	Norelgestromine ↔ Cmax 1,02 (0,89-1,16) ↔ ASC 1,03 (0,90-1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91-1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23) ↔ ASC 0,99 (0,82-1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81-1,23) Éthinylestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18-1,66) ↔ ASC 1,20 (1,04-1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79-1,22)	Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire.
Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d	Norelgestromine ↔ Cmax 1,07 (0,94-1,22) ↔ ASC 1,06 (0,92-1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89-1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41) ↑ ASC 1,19 (0,98-1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00-1,51) Éthinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97-1,36) ↔ ASC 1,09 (0,94-1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80-1,23)

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin a, b	Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni
Tacrolimus	Interaction non étudiée. Prévisible : — Lédipasvir	Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du tacrolimus n'est nécessaire.
Tacrolimus (5 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)h	Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90) ↑ ASC 1,09 (0,84-1,40) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43) ↑ ASC 1,13 (0,81-1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83-1,14) ↔ ASC 1,00 (0,87-1,13)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)d	Norelgestromine ↔ Cmax 1,02 (0,89-1,16) ↔ ASC 1,03 (0,90-1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91-1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23) ↔ ASC 0,99 (0,82-1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81-1,23) Éthinylestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18-1,66) ↔ ASC 1,20 (1,04-1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79-1,22)	Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire.
Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d	Norelgestromine ↔ Cmax 1,07 (0,94-1,22) ↔ ASC 1,06 (0,92-1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89-1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41) ↑ ASC 1,19 (0,98-1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00-1,51) Éthinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97-1,36) ↔ ASC 1,09 (0,94-1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80-1,23)

1. Rapport moyen (IC 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

2. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

3. Administré sous la forme d'Harvoni.

4. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

5. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

6. L'administration à distance (à 12 heures d'intervalle) de l'atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou du darunavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et d'Harvoni a donné des résultats similaires.

7. Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.

8. Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'évaluation de la sécurité d'emploi de l'association lédipasvir/sofosbuvir est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) qui ont inclus 215, 539 et 326 patients ayant reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et 216, 328 et 328 patients ayant reçu le traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas de lédipasvir/sofosbuvir. Des données complémentaires incluent une comparaison en double aveugle de la sécurité d'emploi de l'association lédipasvir/sofosbuvir (pendant 12 semaines) et d'un placebo chez 155 patients cirrhotiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'événements indésirables était de 0 %, < 1 % et 1 % pour les patients ayant reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines respectivement, et de < 1 %, 0 % et 2 % pour les patients ayant reçu le traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines respectivement.

Dans les études cliniques, la fatigue et les maux de tête ont été plus fréquents chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo. Lorsque le traitement par lédipasvir/sofosbuvir a été étudié en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine étaient ceux correspondants au profil de sécurité d'emploi connu de la ribavirine, sans augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables attendus.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Harvoni (tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).

Tableau 4 : Effets indésirables observés sous traitement uar Harvoni

Fréquence	Effet indésirable
Affections du système nerveux :
Très fréquent	maux de tête
Affections de la peau et du tissu cous-cutané :
Fréquent	rash
Troubles généraux :
Très fréquent	fatigue

 

Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique

Le profil de sécurité d'emploi du lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines a été évalué dans une étude en ouvert (SOLAR-1) chez des patients présentant une maladie hépatique décompensée et/ou en situation de post-transplantation hépatique. Aucun nouvel effet indésirable n'a été observé chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en situation de post-transplantation hépatique et ayant reçu le lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine. Même si des événements indésirables, y compris des événements indésirables graves, se sont produits plus fréquemment dans cette étude que dans les études ayant exclu les patients présentant une maladie décompensée et/ou les patients en situation de post-transplantation hépatique, les événements indésirables observés correspondaient à ceux attendus tels que des séquelles cliniques d'une atteinte hépatique avancée et/ou d'une transplantation, ou correspondaient au profil de sécurité d'emploi connu de la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations détaillées sur cette étude).

Des diminutions du taux d'hémoglobine jusqu'à des valeurs < 10 g/dL et < 8,5 g/dL durant le traitement se sont produites respectivement chez 39 % et 13 % des patients traités par le lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine. La ribavirine a été arrêtée chez 19 % des patients.

Les agents immunosuppresseurs ont été modifiés chez 10 % des patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Harvoni chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la co-administration avec l'amiodarone et/ou d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Les plus fortes doses documentées de lédipasvir et de sofosbuvir étaient respectivement des doses de 120 mg administrées deux fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1 200 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Harvoni. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage d'Harvoni consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le lédipasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Harvoni (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que la fatigue a été plus fréquente chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à action directe, Code ATC : J05AX65 

Mécanisme d'action

Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que le mode d'action du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale

Les valeurs de Concentration Efficace CE₅₀ du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5A et de NS5B provenant d'isolats cliniques sont présentées en détail dans le tableau 5. La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 12 l'activité anti-VHC du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

Tableau 5 : Activité du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons chimériques

Génotype des réplicons	Activité du lédipasvir (CE50, nM)		Activité du sofosbuvir (CE50, nM)
Réplicons stables	Réplicons transitoires codant pour la NS5A Médiane (limites)a	Réplicons stables	Réplicons transitoires codant pour la NS5B Médiane (limites)a
Génotype 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Génotype 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Génotype 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Génotype 2b	16-530b	-	15b	-
Génotype 3 a	168	-	50	81 (24-181)
Génotype 4a	0,39	-	40	-
Génotype 4d	0,60	-	-	-
Génotype 5a	0,15 b	-	15b	-
Génotype 6a	1,1b	-	14 b	-
Génotype 6e	264b	-	-	-

a.       Réplicons transitoires porteurs de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats de patients.

b.       Les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5A de génotypes 2b, 5a, 6a et 6e ont été utilisés pour tester le lédipasvir tandis que les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour tester le sofosbuvir.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les deux génotypes, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de VAR de la NS5A a montré que les substitutions conférant une réduction de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur > 100 et ≤ 1 000 sont Q30H/R, L31I/M/V, P32L et Y93T pour le génotype 1a et P58D et Y93S pour le génotype 1b ; et les substitutions conférant une réduction d'un facteur > 1 000 sont M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S pour le génotype 1a et A92K et Y93H pour le génotype 1b.

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant.

Dans les études cliniques - Génotype 1

Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir dans les études de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2), 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1 000 UI/mL. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.

Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients (22/29 porteurs du génotype 1a et 7/8 porteurs du génotype 1b) n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22 (76 %) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A à l'échec. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7 patients (88 %) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8^ème n'avait pas de VAR de la NS5A à l'échec.

Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A à l'échec, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par lédipasvir/sofosbuvir ; n = 4 par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine) et 1 patient avait reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A à l'échec ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré très fréquemment une sensibilité plus faible au lédipasvir (variation de la CE₅₀ d'un facteur allant de 544 à 1 677).

Dans les études de phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat d'échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T dans la NS5B et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un patient en échec virologique après 8 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir dans une étude de phase 2 (LONESTAR). Ce patient a ensuite été traité à nouveau par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines et a obtenu une RVS après ce nouveau traitement.

Dans l'étude SIRIUS (voir « Efficacité et sécurité clinique » ci-dessous), 5 patients infectés par le génotype 1 ont rechuté après un traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Des VAR de la NS5A ont été détectés lors de la rechute chez 5/5 patients (pour le génotype 1a : Q30R/H + L31M/V [n = 1] et Q30R [n = 1] ; pour le génotype 1b : Y93H [n = 3]).

Dans l'étude SOLAR-1 (voir « Efficacité et sécurité clinique » ci-dessous), 13 patients infectés par le génotype 1 ont rechuté après un traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine. Des VAR de la NS5A ont été détectés au moment de la rechute chez 11/13 patients (pour le génotype 1a : Q30R seul [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2)], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1] ; pour le génotype 1b : Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

Dans les études cliniques - Génotypes 2, 3, 4, 5 et 6

VAR de la NS5A : aucun patient infecté par le génotype 2 n'a présenté de rechute au cours de l'étude clinique. Par conséquent, aucune donnée n'est disponible concernant les VAR de la NS5A au moment de l'échec.

Chez les patients infectés par le génotype 3 en échec virologique, le développement de VAR de la NS5A (y compris l'apparition de VAR additionnels par rapport à l'inclusion) n'a généralement pas été détecté au moment de l'échec (n = 17).

Dans les cas d'infection par les génotypes 4, 5 et 6, seuls de petits nombres de patients ont été évalués (5 patients en situation d'échec au total). La substitution Y93C dans la NS5A est apparue chez un patient (génotype 4), tandis que les VAR de la NS5A présents à l'inclusion ont été observés au moment de l'échec chez tous les patients.

VAR de la NS5B : la substitution S282T dans la NS5B est apparue chez 1/17 patients en situation d'échec infectés par le génotype 3 et chez 1/3, 1/1 et 1/1 patients en situation d'échec infectés respectivement par les génotypes 4, 5 et 6.

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement

Génotype1

Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 16 % des patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir « Efficacité et sécurité clinique »).

Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir (sans ribavirine) chez les patients préalablement traités (groupe 1 de l'étude ION-2), 4/4 patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l'inclusion conférant une variation de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur ≤ 100 ont obtenu une RVS. Dans le même groupe de traitement, chez les patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l'inclusion conférant une variation d'un facteur > 100, une rechute s'est produite chez 4/13 (31 %) patients, contre 3/95 (3 %) patients ne présentant aucun VAR à l'inclusion ou présentant des VAR conférant une variation d'un facteur ≤ 100.

Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine chez des patients préalablement traités présentant une cirrhose compensée (SIRIUS, n = 77), 8/8 patients porteurs à l'inclusion de VAR de la NS5A conférant une sensibilité au lédipasvir réduite d'un facteur > 100 ont obtenu une RV S12.

Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance > 100 fois et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test = 1 %) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).

La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion, d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N ; n = 1 avec L159F ; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.

Après un traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine pendant 12 semaines chez des patients en situation de post-transplantation hépatique présentant une maladie hépatique compensée (SOLAR-1), aucun des patients (n = 8) porteurs à l'inclusion de VAR de la NS5A conférant une variation de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur > 100 n'a rechuté. Après un traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine pendant 12 semaines chez les patients présentant une maladie décompensée (quel que soit le statut vis-à-vis de la transplantation), 3/7 patients porteurs à l'inclusion de VAR de la NS5A conférant une sensibilité au lédipasvir réduite d'un facteur > 100 ont rechuté, contre 4/68 patients ne présentant aucun VAR à l'inclusion ou présentant des VAR conférant une sensibilité au lédipasvir réduite d'un facteur ≤ 100.

Génotypes 2, 3, 4, 5 et 6

En raison de la taille limitée des études, l'impact des VAR de la NS5A présents à l'inclusion sur la réponse au traitement n'a pas été pleinement évalué chez les patients atteints d'HCC de génotype 2, 3, 4, 5 ou 6. Aucune différence majeure n'a été observée au niveau de la réponse au traitement selon la présence ou l'absence de VAR de la NS5A à l'inclusion.

Résistance croisée

Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1 950 patients atteints d'HCC de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine.

La durée du traitement était fixée dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La RVS était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC, définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose - ION-3 (étude 0108) - Génotype 1

ION-3 a évalué un traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).

Tableau 6 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3

Répartition des patients	LDV/SOF 8 semaines (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216)	LDV/SOF 12 semaines (n = 216)	TOTAL   (n = 647)
Âge (années) : médiane (limites)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Sexe masculin	60 % (130)	54 % (117)	59 % (128)	58 % (375)
Origine ethnique : Noirs/            Afro-américains	21 % (45)	17 % (36)	19 % (42)	19 % (123)
Caucasiens	76 % (i64)	81 % (176)	77 % (167)	78 % (507)
Génotype 1 a	80 % (171)	80 % (172)	80 % (172)	80 % (515)a
Génotype IL28CC	26 % (56)	28 % (60)	26 % (56)	27 % (172)
Score Métavir déterminé par FibroTestb
F0-F1	33 % (72)	38 % (8i)	33 % (72)	35 % (225)
F2	30 % (65)	28 % (61)	30 % (65)	30 % (191)
F3-F4	36 % (77)	33 % (71)	37 % (79)	35 % (227)
Non interprétable	< 1 % (1)	1 % (3)	0 % (0)	< 1 % (4)

a.    Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, te sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

b.    Lorsque tes résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, tes scores Métavir correspondants ont été établis sur ta base des définitions suivantes : 0-0,3i = F0-Fi ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-i,00 = F3-F4.

Tableau 7 : Taux de réponse dans l'étude ION-3

	LDV/SOF 8 semaines (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216)	LDV/SOF 12 semaines (n = 216)
RVS	94 % (202/215)	93 % (201/216)	96 % (208/216)
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous         traitement	0/215	0/216	0/216
Rechutea	5 % (11/215)	4 % (9/214)	1 % (3/216)
Autresb	< 1 % (2/215)	3 % (6/216)	2 % (5/216)
Génotype
Génotype 1a	93 % (159/171)	92 % (159/172)	96 % (165/172)
Génotype 1b	98 % (42/43)	95 % (42/44)	98 % (43/44)

a.    Pour tes rechutes, te dénominateur est te nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b.     La catégorie « Autres » inclut tes patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine (différence entre tes traitements : 0,9 % ; intervalle de confiance à 95 % : -3,9 % à 5,7 %) et au traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (différence entre tes traitements : -2,3 % ; intervalle de confiance à 97,5 % : -7,2 % à 3,6 %). Parmi tes patients dont te taux d'ARN du VHC à l'inclusion était < 6 millions UI/mL, te taux de RVS a été de 97 % (119/123) avec te traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir et de 96 % (126/131) avec te traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir.

Tableau 8 : Taux de rechute en fonction des caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3, population en situation d'échec virologique*

	LDV/SOF 8 semaines (n = 213)	LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210)	LDV/SOF 12 semaines (n = 211)
Sexe
Masculin	8 % (10/129)	7 % (8/114)	2 % (3/127)
Féminin	1 % (1/84)	1 % (1/96)	0 % (0/84)
Génotype IL28
CC	4 % (2/56)	0 % (0/57)	0 % (0/54)
non-CC	6 % (9/157)	6 %(9/153)	2 % (3/157)
Taux d'ARN du VHC à l'inclusiona
ARN du VHC < 6 millions UI/mL	2 % (2/121)	2 % (3/136)	2 % (2/128)
ARN du VHC ≥ 6 millions UI/mL	10 % (9/92)	8 % (6/74)	1 % (1/83)

* Les patients perdus de vue ou ayant retiré leur consentement ont été exclus.

a. Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche ; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.

Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose - ION-1 (étude 0102) - Génotype 1

ION-1 était une étude randomisée, en ouvert, qui a évalué un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b).

Tableau 9 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-1

Répartition des patients	LDV/SOF 12 semaines (n = 214)	LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217)	LDV/SOF 24 semaines (n = 217)	LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217)	TOTAL (n = 865)
Âge (années) : médiane (limites)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Sexe masculin	59 % (127)	59 % (128)	64 % (139)	55 % (119)	59 % (513)
Origine ethnique : Noirs/ Afro-américains	11 % (24)	12 % (26)	15 % (32)	12 % (26)	12 % (108)
Caucasiens	87 % (187)	87 % (188)	82 % (177)	84 % (183)	85 % (735)
Génotype 1aa	68 % (145)	68 % (148)	67 % (146)	66 % (143)	67 % (582)
Génotype IL28CC	26 % (55)	35 % (76)	24 % (52)	34 % (73)	30 % (256)
Score Métavir déterminé par FibroTestb
F0-F1	27 % (57)	26 % (56)	29 % (62)	30 % (66)	28 % (241)
F2	26 % (56)	25 % (55)	22 % (47)	28 % (60)	25 % (218)
F3-F4	47 % (100)	48 % (104)	49 % (107)	42 % (91)	46 % (402)
Non interprétable	< 1 % (1)	1 % (2)	< 1 % (1)	0 % (0)	< 1 % (4)

a.     Chez deux patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF, un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF + RBV, deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

b.     Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tableau 10 : Taux de réponse dans l'étude ION-1

	LDV/SOF 12 semaines (n = 214)	LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217)	LDV/SOF 24 semaines (n = 217)	LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217)
RVS	99 % (210/213)	97 % (211/217)	98 % (213/217)	99 % (215/217)
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous      traitement	0/213a	0/217	< 1 % (1/217)	0/216
Rechuteb	< 1 % (1/212)	0/217	< 1 % (1/215)	0/216
Autresc	< 1 % (2/213)	3 % (6/217)	< 1 % (2/217)	< 1 % (2/217)
Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes
Génotype
Génotype 1a	98 % (142/145)	97 % (143/148)	99 % (144/146)	99 % (141/143)
Génotype 1b	100 % (67/67)	99 % (67/68)	97 % (67/69)	100 % (72/72)
Cirrhosed
Non	99 % (176/177)	97 % (177/183)	98 % (181/184)	99 % (178/180)
Oui	94 % (32/34)	100 % (33/33)	97 % (32/33)	100 % (36/36)

a.       Un patient a ete exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient a ete exclu du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV car ces deux patients étaient infectés par une HCC de génotype 4.

b.       Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c.       La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

d.       Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

Adultes préalablement traités avec ou sans cirrhose - ION-2 (étude 0109) - Génotype 1

ION-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti-VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).

Tableau 11 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-2

Répartition des patients	LDV/SOF 12 semaines (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 111)	LDV/SOF 24 semaines (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111)	TOTAL   (n = 440)
Âge (années) : médiane (limites)	56 (24-67)	57 (27-75)	56 (25-68)	55 (28-70)	56 (24-75)
Sexe masculin	68 % (74)	64 % (71)	68 % (74)	61 % (68)	65 % (287)
Origine ethnique : Noirs/      Afro-américains	22 % (24)	14 % (16)	16 % (17)	18 % (20)	18 % (77)
Caucasiens	77 % (84)	85 % (94)	83 % (91)	80 % (89)	81 % (358)
Génotype 1a	79 % (86)	79 % (88)	78 % (85)	79 % (88)	79 % (347)
Traitement anti-VHC précédent
PEG-IFN+RBV	39 % (43)	42 % (47)	53 % (58)	53 % (59)	47 % (207)a
Inhibiteur de protéase       du VHC +       PEG-IFN+RBV	61 % (66)	58 % (64)	46 % (50)	46 % (51)	53 % (231)a
Génotype IL28CC	9 % (10)	10 % (11)	14 % (16)	16 % (18)	13 % (55)
Score Métavir déterminé par FibroTestb
F0-F1	14 % (15)	10 % (11)	12 % (13)	16 % (18)	13 % (57)
F2	28 % (31)	26 % (29)	28 % (31)	30 % (33)	28 % (124)
F3-F4	58 % (63)	64 % (71)	58 % (63)	54 % (60)	58 % (257)
Non interprétable	0 % (0)	0 % (0)	2 % (2)	0 % (0)	< 1 % (2)

a.       Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.

b.      Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tableau 12 : Taux de réponse dans l'étude ION-2

	LDV/SOF 12 semaines (n = 109)	LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111)	LDV/SOF 24 semaines (n = 109)	LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111)
RVS	94 % (102/109)	96 % (107/111)	99 % (108/109)	99 % (110/111)
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous      traitement	0/109	0/111	0/109	< 1 % (1/111)
Rechutea	6 % (7/108)	4 % (4/111)	0/109	0/110
Autresb	0/109	0/111	< 1 % (1/109)	0/111
Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes
Génotype
Génotype 1a	95 % (82/86)	95 % (84/88)	99 % (84/85)	99 % (87/88)
Génotype 1b	87 % (20/23)	100 % (23/23)	100 % (24/24)	100 % (23/23)
Cirrhose
Non	95 % (83/87)	100 % (88/88)c	99 % (85/86)c	99 % (88/89)
Ouid	86 % (19/22)	82 % (18/22)	100 % (22/22)	100 % (22/22)
Traitement anti-VHC précédent
PEG-IFN+RBV	93 % (40/43)	96 % (45/47)	100 % (58/58)	98 % (58/59)
Inhibiteur de protéase du      VHC + PEG-IFN+RBV	94 % (62/66)	97 % (62/64)	98 % (49/50)	100 % (51/51)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b. La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

c. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

d. Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥ 5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest > 0,75 et APRI > 2.

Le tableau 13 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, « Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement »). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.

Tableau 13 : Taux de rechute pour une sélection de sous-groupe dans l'étude ION-2

	LDV/SOF 12 semaines (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111)	LDV/SOF 24 semaines (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111)
Nombre de patients présentant une réponse à la fin du traitement	108	111	109	110
Cirrhose
Non	5 % (4/86)a	0 % (0/88)b	0 % (0/86)b	0 % (0/88)
Oui	14 % (3/22)	18 % (4/22)	0 % (0/22)	0 % (0/22)
Présence à l'inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5Ac
Non	3 % (3/91)d	2 % (2/94)	0 % (0/96)	0 % (0/95)f
Oui	24 % (4/17)e	12 % (2/17)	0 % (0/13)	0 % (0/14)

a. Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.

b. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

c. L'analyse (par méthode sensible deep-sequencing) incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE₅₀ d'un facteur > 2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VhC de génotype 1b).

d. Tous ces patients (3/3) avaient une cirrhose.

e. Aucun de ces patients (0/4) n'avait de cirrhose.

f. Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a été exclu de l'analyse.

Adultes préalablement traités présentant une cirrhose - SIRIUS - Génotype 1

SIRIUS a inclus des patients présentant une cirrhose compensée dont le premier traitement par interféron pégylé (PEG-IFN) + ribavirine, puis un autre traitement par un interféron pégylé + ribavirine + un inhibiteur de protéase NS3/4A avaient échoué. La cirrhose avait été établie par biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) ou FibroTest > 0,75 et un rapport ASAT/plaquettes (APRI) > 2.

L'étude (en double aveugle et contrôlée contre placebo) a évalué un traitement de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (avec un placebo correspondant à la ribavirine) par rapport à un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine. Dans ce dernier groupe de traitement, les patients ont reçu un placebo (pour l'association lédipasvir/sofosbuvir et la ribavirine) durant les 12 premières semaines, puis le traitement actif en aveugle pendant les 12 semaines suivantes. Les patients ont été stratifiés selon le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement précédent (selon qu'ils avaient obtenu ou non un taux d'ARN du VHC < LIQ).

La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 56 ans (limites : 23 à 77) ; 74 % des patients étaient de sexe masculin ; 97 % étaient caucasiens ; 63 % étaient infectés par un VHC de génotype 1a ; 94 % étaient porteurs d'allèles IL28B non CC (CT ou TT).

Sur les 155 patients recrutés, 1 patient a arrêté le traitement alors qu'il était sous placebo. Parmi les 154 patients restants, un total de 149 ont obtenu une RVS12 sur les deux groupes de traitement ; 96 % (74/77) des patients dans le groupe de traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine et 97 % (75/77) des patients dans le groupe de traitement de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir. Les 5 patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 ont tous rechuté après avoir présenté une réponse à la fin du traitement (voir rubrique « Résistance » - « Dans les études cliniques » ci-dessus).

Adultes préalablement traités en échec d 'un traitement par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN

L'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir chez les patients dont le traitement préalable par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN a échoué est étayée par deux études cliniques. Dans l'étude 1118, 44 patients infectés par le génotype 1, parmi lesquels 12 patients cirrhotiques, dont le traitement préalable par sofosbuvir + ribavirine + PEG-IFN ou par sofosbuvir + ribavirine avait échoué ont été traités par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ; le taux de RVS a été de 100 % (44/44). Dans l'étude ION-4, 13 patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1, parmi lesquels 1 patient cirrhotique, chez lesquels un traitement par sofosbuvir + ribavirine avait échoué ont été recrutés ; le taux de RVS a été de 100 % (13/13) après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir.

Adultes co-infectés par le VHC et le VIH - ION-4

L'étude ION-4 était une étude clinique en ouvert qui a évalué la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement anti-VHC et des patients préalablement traités présentant une HCC de génotype 1 ou 4 et co-infectés par le VIH-1. Chez les patients préalablement traités, un traitement précédent par PEG-IFN + ribavirine ± un inhibiteur de protéase du VHC ou par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN avait échoué. Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comprenant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, administrée avec l'éfavirenz, la rilpivirine ou le raltégravir.

L'âge médian était de 52 ans (limites : 26 à 72) ; 82 % des patients étaient de sexe masculin ; 61 % étaient caucasiens ; 34 % étaient noirs ; 75 % étaient infectés par un VHC de génotype 1a ; 2 % étaient infectés par le génotype 4 ; 76 % étaient porteurs d'allèles IL28B non CC (CT ou TT) et 20 % présentaient une cirrhose compensée. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients avaient été préalablement traités.

Tableau 14 : Taux de réponse dans l'étude ION-4.

	LDV/SOF 12 semaines (n = 335)
RVS	96 % (321/335)a
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous traitement	< 1 % (2/335)
Rechuteb	3 % (10/333)
Autresc	< 1 % (2/335)
Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes
Patients présentant une cirrhose	94 % (63/67)
Patients préalablement traités présentant une cirrhose	98 % (46/47)

a. 8 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont été recrutés dans l'étude et tous (8/8) ont obtenu une RVS12.

b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c. La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue)

Adultes co-infectés par le VHC et le VIH - ERADICATE

ERADICATE était une étude en ouvert destinée à évaluer un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez 50 patients présentant une HCC de génotype 1 et co-infectés par le VIH. Tous les patients étaient naïfs de tout traitement anti-VHC, exempts de cirrhose, 26 % (13/50) des patients étaient naïfs de tout traitement antirétroviral contre le VIH et 74 % (37/50) des patients recevaient un traitement antirétroviral concomitant contre le VIH. Au moment de l'analyse intermédiaire, 40 patients étaient déjà parvenus au terme des 12 semaines de traitement et le taux de RVS12 était de 98 % (39/40).

Patients en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique - SOLAR-1

SOLAR-1 est une étude multicentrique, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine chez des patients présentant une HCC de génotype 1 ou 4 et une atteinte hépatique avancée et/ou ayant reçu une transplantation hépatique. Sept populations de patients sont évaluées (patients ayant une cirrhose décompensée [CPT B et C] en situation de prétransplantation ; patients en situation de post-transplantation, sans cirrhose ; patients en situation de post-transplantation, avec score de CPT A ; patients en situation de post-transplantation avec score de CPT B ; patients en situation de post-transplantation avec score de CPT C ; patients en situation de post-transplantation avec hépatite cholestatique fibrosante [HCF]). Les patients avec un score de CPT > 12 ont été exclus.

Tableau 15 : Taux de réponse (RVS12) dans l'étude SOLAR-1

	LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 168)a		LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 163)a
	RVS	Rechute	RVS	Rechute
Pré-transplantation
CPT B	87 % (26/30)	10,3 % (3/29)	89 % (24/27)	4,0 % (1/25)
CPT C	86 % (19/22)	5,0 % (1/20)	87 % (20/23)	9,1 % (2/22)
Post-transplantation
Score Métavir F0-F3	96 % (53/55)	3,6 % (2/55)	98 % (55/56)	0 % (0/55)
CPT Ab	96 % (25/26)	0 % (0/25)	96 % (24/25)	0 % (0/24)
CPT Bb	85 % (22/26)	4,3 % (1/23)	88 % (23/26)	0 % (0/23)
CPT Cb	60 % (3/5)	40,0 % (2/5)	75 % (3/4)	25 % (1/4)
HCF	100 % (4/4)	0 % (0/4)	100 % (2/2)	0 % (0/2)

a. Six patients (1 dans le groupe de traitement de 12 semaines, 5 dans le groupe de traitement de 24 semaines) avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à la dernière mesure avant la transplantation ont été transplantés avant la RVS12 et ont été exclus des analyses relatives à la RVS12 et à la rechute. Seuls les patients ayant obtenu une RVS12 ou ayant fait une rechute ont été inclus dans les analyses relatives à la rechute.

b. CPT = Child-Pugh-Turcotte. CPT A = score de CPT de 5 - 6 (compensé), CPT B = score de CPT de 7 - 9 (décompensé), CPT C = score de CPT de 10 - 12 (décompensé).

Parmi les 169 patients présentant une cirrhose décompensée (CPT B ou C en situation de pré- ou post-transplantation), les variations des scores de MELD (Model for End-stage Liver Disease) et de CPT ont été évaluées chez les patients ayant obtenu une RVS12 et pour lesquels des données biologiques à la 12^e semaine post-traitement étaient disponibles (excluant par exemple les patients décédés, transplantés ou pour lesquels il manquait des données à ce moment-là).

Variation du score de MELD : 53 % (72/135) et 21 % (28/135) des patients ont présenté respectivement une amélioration du score de MELD ou une absence de variation entre l'inclusion et la 4^e semaine post-traitement ; parmi les 35 patients dont le score de MELD était ≥ 15 à l'inclusion, 63 % (22/35) avaient un score de MELD < 15 à la 12^e semaine post-traitement. L'amélioration des scores de MELD observée était due en grande partie à une amélioration des taux de bilirubine totale.

Variation du score de CPT : 59 % (79/133) et 34 % (45/133) des patients ont présenté respectivement une amélioration des scores de CPT ou une absence de variation entre l'inclusion et la 12^e semaine post-traitement ; parmi les 39 patients présentant une cirrhose avec score de CPT C à l'inclusion, 56 % (22/39) ont présenté une cirrhose avec score de CPT B à la 12^e semaine post-traitement ; parmi les 99 patients présentant une cirrhose avec score de CPT B à l'inclusion, 29 % (27/92) ont présenté une cirrhose avec score de CPT A à la 12^e semaine post-traitement. L'amélioration des scores de CPT observée était due en grande partie à une amélioration des taux de bilirubine totale et d'albumine.

Efficacité et sécurité clinique chez les génotypes 2, 3, 4, 5 ou 6 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Le lédipasvir/sofosbuvir a été évalué dans le traitement de l'infection virale C des autres génotypes que le génotype 1 dans le cadre de petites études de phase 2, résumées ci-dessous.

Des patients avec ou sans cirrhose, naïfs de tout traitement ou en échec d'un précédent traitement par PEG-IFN + ribavirine +/- un inhibiteur de protéase du VHC ont été recrutés dans les études cliniques.

Dans les cas d'infection virale C par les génotypes 2, 4, 5 et 6, le traitement comprenait le lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine, administré pendant 12 semaines (Tableau 16). Dans les cas d'infection virale C par le génotype 3, le lédipasvir/sofosbuvir était administré avec ou sans ribavirine, également pendant 12 semaines (Tableau 17).

Tableau 16 : Taux de réponse (RVS12) avec le lédipasvir/sofosbuvir administré pendant 12 semaines chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6

Étude	GT	n	PTa	RVS12		Rechuteb
Global	Cirrhose
Étude 1468 (LEPTON)	2	26	19 % (5/26)	96 % (25/26)	100 % (2/2)	0 % (0/25)
Étude 1119	4	44	50 % (22/44)	93 % (41/44)	100 % (10/10)	7 % (3/44)
Étude 1119	5	41	49 % (20/41)	93 % (38/41)	89 % (8/9)	5 % (2/40)
Étude 0122 (ELECTRON-2)	6	25	0 % (0/25)	96 % (24/25)	100 % (2/2)	4 % (1/25)

a.    PT : nombre de patients préalablement traités.

b.    Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

Tableau 17 : Taux de réponse (RVS12) chez les patients infectés par le génotype 3 (ELECTRON-2)

	LDV/SOF + RBV 12 semaines		LDV/SOF 12 semaines
	RVS	Rechute3	RVS	Rechutea
Naïfs de tout traitement	100 % (26/26)	0 % (0/26)	64 % (16/25)	33 % (8/24)
Patients sans cirrhose	100 % (20/20)	0 % (0/21)	71 % (15/21)	25 % (5/20)
Patients avec cirrhose	100 % (6/6)	0 % (0/5)	25 % (1/4)	75 % (3/4)
Préalablement traités	82 % (41/50)	16 % (8/49)	NE	NE
Patients sans cirrhose	89 % (25/28)	7 % (2/27)	NE	NE
Patients avec cirrhose	73 % (16/22)	27 % (6/22)	NE	NE

NE : non étudiée.

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'association lédipasvir/sofosbuvir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale de lédipasvir/sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été atteint 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints ~1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 4 heures après

l'administration.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC_0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2 113), le sofosbuvir (n = 1 542) et le GS-331007 (n = 2 113) étaient respectivement de 7 290, 1 320 et 12 000 ng•h/mL. La C_max à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/mL. L'ASC_0-24 et la C_max du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 191), l'ASC_0-24 et la C_max du lédipasvir étaient inférieures de 24 % et 32 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont quasi-proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de lédipasvir/sofosbuvir avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC_0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la C_max du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.

 

Distribution

La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,8 %. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [¹⁴C]-lédipasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [¹⁴C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 µg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [¹⁴C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

 

Biotransformation

In vitro, aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 humains n'a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n'est pas connu ont été observés. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [¹⁴C]-lédipasvir, l'exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (> 98 %). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détecté. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Dans le cas de l'association lédipasvir/sofosbuvir, le GS-331007 représente approximativement 85 % de l'exposition systémique totale.

Élimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de [¹⁴C]-lédipasvir, la récupération totale moyenne de la radioactivité [¹⁴C] dans les fèces et les urines était de 87 %, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86 %). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70 % de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2 % de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d'élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l'excrétion biliaire, l'excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1 %). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration de lédipasvir/sofosbuvir à jeun était de 47 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de lédipasvir/sofosbuvir étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.

Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques actifs, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3, ou l'OCT2.

Effet potentiel in vitro de l'association lédipasvir/sofosbuvir sur d'autres médicaments
Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Origine ethnique et sexe

Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L'ASC et la C_max du lédipasvir ont été supérieures de 77 % et 58 %, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

Personnes âgées

L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques de l'association lédipasvir/sofosbuvir ont inclus 235 patients(8,6% du nombre total de patients) âgés de 65 ans et plus.

 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] mL/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73m²), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m²), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m²), l'ASC_0-inf du sofosbuvir était supérieure de 61 %, 107 % et 171 % chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC_0-inf du GS-331007 était supérieure de 55 %, 88 % et 451 %, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC_0-inf du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, vs supérieure de 60 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC_0-inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT ayant reçu le sofosbuvir une heure avant ou une heure après l'hémodialyse était au moins 10 et 20 fois supérieure, respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53 %. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose de sofosbuvir administrée. La sécurité d'emploi et l'efficacité du sofosbuvir n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASC_inf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients témoins à fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC_0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC_0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

 

Poids corporel

Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez l'enfant

(voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les comprimés d'Harvoni sont conditionnés en flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de sécurité enfant en polypropylène, contenant 28 comprimés pelliculés, avec du Silicagel comme déshydratant et un tampon de polyester.

La présentation suivante est disponible : boîte en carton contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés.