Brineura 150 mg, solution pour perfusion, boîte de 2 flacons de 5 ml

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Brineura est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable pour perfusion (150 mg).
Mis en vente le 30/05/2017 par BIOMARIN INTERNATION LTD et retiré du marché le 03/10/2017. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Cerliponase alpha

Excipients

Phosphate disodique
Phosphate monosodique
Sodium chlorure
Potassium chlorure (E508)
Magnésium chlorure
Calcium chlorure
Eau pour préparations injectables
Présence de :
Sodium
Substrats d'origine :
Protéines de hamster

Classification ATC

voies digestives et métabolisme
- autres médicaments des voies digestives et du métabolisme
  - autres médicaments des voies digestives et du métabolisme
    - enzymes
      - cerliponase alfa

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Lipofuscinose céroïde neuronale de type 2

Indications thérapeutiques

Brineura est indiqué pour le traitement des patients atteints de lipofuscinoses ceroïdes neuronales de type 2 (CLN2), également appelée déficit en tripeptidyl peptidase-1 (TPP1).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Brineura ne doit pas être administré aussi longtemps qu'il existe des signes de fuite du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de défaillance du dispositif ou d'infection aigües liée au dispositif (voir la section Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie et mode d'administration

Brineura doit être administré exclusivement par voie intra-cérébroventriculaire. Brineura doit être administré par un professionnel de santé qui maîtrise l'administration intra-cérébroventriculaire.

Posologie

La dose recommandée de Brineura est 300 mg administrés une semaine sur deux par perfusion intra- cérébroventriculaire. La perfusion complète, de Brineura et de la solution de rinçage requise, est administrée sur environ 4,5 heures.

Une pré-médication des patients avec des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques est recommandée 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion.

Si la perfusion est redémarrée après une interruption, la vitesse initiale devrait être d'environ la moitié de la vitesse à laquelle la réaction liée à la perfusion (IAR) s'est produite.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Brineura chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Brineura dans cette population.

Mode d'administration

Administration intra-cérébroventriculaire

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament.

Brineura et la solution de rinçage doivent être administrés exclusivement par voie intra-cérébroventriculaire. Les flacons de Brineura et de solution de rinçage sont destinés exclusivement à un usage unique.

Brineura est administré dans le liquide céphalorachidien (LCR) par perfusion via un réservoir implanté chirurgicalement et un cathéter (dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire). Le dispositif d'accès intra- cérébroventriculaire doit être implanté avant la première perfusion. Le dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire implanté doit être adapté à un accès aux ventricules cérébraux pour une administration thérapeutique du médicament.

Chaque perfusion comprend 10 ml de Brineura suivis d'un volume approprié de solution de rinçage. La solution de rinçage est utilisée pour rincer les tubulures de perfusion, l'aiguille pour port et le dispositif d'accès intra- cérébroventriculaire afin d'administrer complètement Brineura et de maintenir la perméabilité du dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire. Le débit de perfusion de Brineura et de la solution de rinçage est de 2,5 ml/heure.

Réunir le matériel de perfusion (non fourni)

1. Les composants suivants sont requis pour une administration correcte de Brineura et de la solution de rinçage. Tous les composants du matériel de perfusion doivent êtrestériles.

2. Un pousse-seringue programmable disposant d'un intervalle d'administration appropriée, d'un débit exact et d'alarmes en cas d'administration incorrecte ou d'occlusion. La pompe doit être programmable pour une administration du médicament à un débit constant de 2,5 ml/h.

3. Deux seringues à usage unique compatibles avec la pompe. Il est recommandé d'utiliser une seringue de 10 à 20 ml.

4. Deux aiguilles hypodermiques à usage unique (21G x 25,4 mm).

5. Un kit de perfusion à usage unique. Une tubulure d'extension peut être ajoutée si nécessaire. Il est recommandé d'utiliser une longueur de 150 à 206 cm (ne pas dépasser 400 cm) avec un diamètre interne de 0,1 cm.

6. Un filtre en ligne de 0,2 µm est requis. Le filtre en ligne peut être intégré dans le kit de perfusion. Le filtre en ligne doit être placé le plus près possible de l'aiguille pour port.

7. Une aiguille non perforante pour port, 22G ou plus fine, avec une longueur proposée de 16 mm. Se reporter aux recommandations du fabricant du dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire relatives à l'aiguille pour port.

8. Une seringue stérile vide, à usage unique (pour prélever du LCR afin de vérifier laperméabilité)

Tubulure d'extension Kit de perfusion avec filtre en ligne de 0,2 µm

Préparation de Brineura et de la solution de rinçage pour une administration

Décongélation de Brineura et de la solution de rinçage

Décongeler les flacons de Brineura et de solution de rinçage à température ambiante pendant environ 60 minutes. Ne pas décongeler ou réchauffer les flacons de toute autre manière. Ne pas secouer les flacons. La décongélation entraîne une condensation. Il est recommandé de décongeler les flacons en dehors de la boîte en carton.

Brineura et la solution de rinçage doivent être complètement décongelés et utilisés immédiatement (voir rubrique Durée de conservation).

Ne pas recongeler les flacons ou congeler les seringues contenant Brineura ou la solution de rinçage.

Inspection des flacons decongelés de Brineura et de la solution de rinçage

Examiner les flacons pour vérifier qu'ils sont complètement décongelés. Brineura et la solution de rinçage doivent être limpides à légèrement opalescents, incolores à jaune pâle. Les flacons de Brineura peuvent contenir occasionnellement de fines fibres translucides ou des particules opaques. Ces particules qui apparaissent naturellement sont de la cerliponase alfa. Ces particules sont éliminées par le filtre en ligne de 0,2 µm, sans effet détectable sur la pureté ou la concentration de Brineura.

La solution de rinçage peut contenir des particules qui se dissolvent quand le flacon est complètement décongelé.

Ne pas utiliser le médicament si les solutions présentent une coloration anormale ou si elles contiennent d'autres particules étrangères.

Prélèvement de Brineura

Apposer une étiquette avec la mention « Brineura » sur une seringue stérile inutilisée et insérer une aiguille. Retirer les capuchons amovibles verts des deux flacons de Brineura. À l'aide d'une technique aseptique, prélever un volume total de 10 ml des deux flacons de Brineura dans la seringue stérile étiquetée « Brineura ». Ne pas diluer Brineura. Ne pas mélanger Brineura avec d'autre médicament. Éliminer l'aiguille et les flacons vides conformément à la réglementation en vigueur.

Prélèvement de la solution de rinçage

Déterminer le volume de solution de rinçage nécessaire pour assurer une administration complète de Brineura dans les ventricules cérébraux. Calculer le volume de rinçage en ajoutant le volume d'amorçage de tous les composants du dispositif de perfusion, y compris le dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire.

Apposer une étiquette avec la mention « solution de rinçage» sur une seringue stérile inutilisée et insérer une aiguille. Retirer le capuchon amovible jaune du flacon de solution intra-cérébroventriculaire. À l'aide d'une technique aseptique, prélever le volume approprié de solution intra-cérébroventriculaire du flacon dans la nouvelle seringue stérile étiquetée « solution de rinçage». Éliminer l'aiguille et le flacon contenant le reste de la solution conformément à la réglementation en vigueur.

Administration de Brineura et de la solution de rinçage

Perfusion intra-cérébroventriculaire de Brineura

Administrer Brineura avant la solution de rinçage.

1. Apposer l'étiquette avec la mention « Exclusivement pour perfusion intra-cérébroventriculaire » sur la ligne de perfusion.

2. AttacherlaseringuecontenantBrineuraàlalignedeperfusion.Ensuite,lecaséchéant,connecterlatubulure d'extension au kit de perfusion. Le kit perfusion doit être muni d'un filtre en ligne de 0,2 µm.

3. Amorcer les composants de la perfusion avec Brineura.

4. Examiner le cuir chevelu pour rechercher les signes de fuite ou de défaillance du dispositif d'accès intra- cérébroventriculaire, et d'infection potentielle (gonflement, érythème du cuir chevelu, extravasation de liquide ou bombement du cuir chevelu autour ou au-dessus du dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

5. Préparer le cuir chevelu pour la perfusion intra-cérébroventriculaire conformément au standard de soins de l'établissement et en utilisant une technique aseptique.

6. Insérer l'aiguille pour port dans le dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire.

7. Connecter une autre seringue stérile vide (de maximum 3 ml) à l'aiguille pour port. Aspirer 0,5 à 1 ml de LCR pour vérifier la perméabilité du dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire.

· Ne pas réinjecter le LCR dans le dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire. Le LCR peut être recueilli pour analyse ou éliminé conformément aux procédures locales.

8. Connecter le kit de perfusion à l'aiguille pour port.

9. Fixer les composants selon le standard de soins de l'établissement.

10. Placer la seringue contenant Brineura dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.

· Programmer les alarmes sonores de la pompe pour la plus grande sensibilité aux valeurs limites de débit, de volume et de pression. Consulter le manuel d'utilisation du pousse-seringue pour des informations détaillées.

· Ne pas administrer en bolus ou manuellement.

11. Commencer la perfusion de Brineura au débit de 2,5 ml par heure.

12. Inspecter régulièrement le système de perfusion pendant la perfusion pour déceler les signes de fuite ou d'échec d'administration.

13. Après la fin de la perfusion, vérifier que la seringue « Brineura » dans le pousse-seringue est vide. Déconnecter et sortir la seringue vide de la pompe et la déconnecter de la tubulure. Éliminer la seringue vide conformément à la réglementation en vigueur.

Perfusion intra-cérébroventriculaire de la solution de rinçage

Administrer la solution intra-cérébroventriculaire fournie, après la fin de la perfusion de Brineura.

1. Connecter la seringue contenant la solution de rinçage aux composants de la perfusion.

2. Placer la seringue contenant la solution de rinçage dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.

· Ne pas administrer en bolus ou manuellement.

3. Commencer la perfusion de solution de rinçage au débit de 2,5 ml par heure.

4. Inspecter régulièrement les composants du kit de perfusion pendant la perfusion pour déceler les signes de fuite ou d'échec d'administration.

5. Après la fin de la perfusion, vérifier que la seringue « solution de rinçage» dans le pousse-seringue est vide. Déconnecter et retirer la seringue vide de la pompe et la déconnecter de la ligne de perfusion.

6. Retirer l'aiguille pour port. Appliquer une légère pression et bander le site de perfusion selon le standard de soins de l'établissement.

7. Éliminer les composants du système de perfusion, les aiguilles, les solutions inutilisées et les autres déchets conformément à la réglementation en vigueur.

Les flacons contiennent une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, et peuvent occasionnellement contenir de fines fibres translucides ou des particules opaques.

Mises en garde et précautions d'emploi

Complications liées au dispositif

Brineura doit être administré en utilisant une technique aseptique afin de réduire le risque d'infection. Dans le cadre d'études cliniques avec Brineura, des infections liées au dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire ont été observées chez deux patients sur 24. Dans les deux cas, des antibiotiques ont été administrés, le dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire a été remplacé et le patient a continué le traitement par Brineura.

Avant chaque perfusion, les professionnels de la santé doivent inspecter l'intégrité de la peau au niveau du cuir chevelu pour s'assurer que le dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire n'est pas compromis. Une inspection du site de perfusion ainsi qu'une vérification de la perméabilité doivent être effectuées pour détecter toute fuite et/ou défaillance du dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire avant le début de la perfusion de Brineura (voir la section Posologie et mode d'administration). La consultation d'un neurochirurgien peut être nécessaire pour confirmer l'intégrité du dispositif. Le traitement par Brineura peut être interrompu en cas de défaillance du dispositif et peut nécessiter le remplacement du dispositif d'accès avant la réalisation de perfusions ultérieures.

En cas de complications liées au dispositif d'accès intra-cérébroventriculaire, consultez l'étiquetage pour des instructions complémentaires.

Il convient de faire preuve de prudence chez les patients sujets aux complications liées à l'administration par voie intra-cérébroventriculaire.

Suivi clinique et de laboratoire

Contrôlez les signes vitaux avant le début de la perfusion, régulièrement pendant la perfusion et après la perfusion, en milieu hospitalier. Une fois la perfusion terminée, l'état du patient doit être évalué cliniquement et une observation peut être poursuivie pour une plus longue période, si le tableau clinique le justifie.

Anaphylaxie

Aucun cas d'anaphylaxie n'a été signalé avec l'utilisation de Brineura lors d'essais cliniques. Cependant, le risque d'anaphylaxie ne peut être exclu. Les professionnels de la santé doivent avoir connaissance des symptômes possibles de l'anaphylaxie tels que : urticaire généralisée, prurit ou rougissement, gonflement des lèvres, de la langue et/ou de la luette, dyspnée, bronchospasme, stridor, hypoxémie, hypotonie, syncope ou incontinence. À titre de mesure préventive, un soutien médical approprié doit être facilement accessible lors de l'administration de Brineura. En cas d'anaphylaxie, des précautions doivent être prises lors de la réadministration.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 44 mg de sodium par flacon. Cela doit être pris en compte pour les patients suivent un régime restreint en sodium.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Brineura chez la femme enceinte. L'utilisation de Brineura n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal. On ignore si Brineura est nocif pour l'enfant à naitre lors d'administration à la femme enceinte. Brineura doit être utilisé chez la femme enceinte uniquement en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de Brineura dans le lait maternel par conséquent, les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par Brineura.

Fertilité

La cerliponase alfa n'a pas fait l'objet d'études de fertilité chez l'animal ou chez l'homme.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée.

Effets indésirables

La sécurité de Brineura a été évaluée chez 24 patients atteints de la maladie CLN2 ayant reçu au moins une administration de Brineura dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 107 semaines Les effets indésirables indiqués ci-dessous sont présentés par classe de fréquence MedDRA. Les effets indésirables très fréquents ont une fréquence ≥ 1/10. Les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables sous Brineura

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Terme préférentiel MedDRA	Fréquence
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Très fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre	Très fréquent
Affections gastro-intestinales	Vomissements	Très fréquent
Affections du système nerveux	Céphalée, pléocytose	Très fréquent
Affections psychiatriques	Irritabilité	Très fréquent

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Une hypersensibilité a été rapportée chez 9 des 24 patients (38 %) traités par Brineura. Dans ces cas, les manifestations les plus fréquentes sont fièvre avec vomissements, pléocytose ou irritabilité, qui ne correspondent pas à une hypersensibilité à médiation immunitaire classique. Ces effets indésirables ont été observés pendant la perfusion de Brineura ou dans les 24 heures qui suivaient ; elles n'ont pas interféré avec le traitement. Les symptômes étaient généralement légers à modérés, disparaissaient avec le temps ou après l'administration d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et/ou de glucocorticoïdes.

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés dans le sérum et le LCR chez respectivement 79 % et 21 % des patients traités par cerliponase alfa pendant au maximum 107 semaines. Dans le LCR, on n'a pas détecté d'anticorps neutralisants (AcN) dirigés contre le médicament et capables d'inhiber l'absorption cellulaire de la cerliponase alfa médiée par les récepteurs. Aucune association n'a été observée entre les taux d'AAM dans le sérum ou le LCR et l'incidence ou la sévérité de l'hypersensibilité. Les patients ayant développé des événements indésirables d'hypersensibilité modérée ont été évalués pour la présence d'IgE spécifiques du médicament et se sont avérés négatifs. Aucune corrélation n'a été observée entre des taux élevés d'AAM et des diminutions dans les mesures d'efficacité. Les AAM du sérum ou du LCR n'ont pas eu d'effet apparent sur les pharmacocinétiques respectives du sérum ou du LCR.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'effet de Brineura sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été étudié

Propriétés pharmacologiques

Mécanisme d'action

La cerliponase alfa est une forme recombinante de la tripeptidyl peptidase 1 (rhTPP1) humaine. La cerliponase alfa est une proenzyme (zymogène) protéolytique inactive, activée dans le lysosome. Elle est absorbée par les cellules cibles et transportée dans les lysosomes par le récepteur mannose-6-phosphate indépendant de cation (CI-MPR, également appeléré cepteur M6P/IGF2). Le profil de glycosylation de la cerliponase alfase traduit par une absorption cellulaire régulière et un ciblage lysosomal pour uneactivation.

L'enzyme protéolytique activée (rhTPP1) clive les tripeptides de leur extrémité N de la protéine cible sans spécificité de substrat connue. Des taux insuffisants de TPP1 provoquent la maladie CLN2, entraînant une neurodégénérescence, une perte de la fonction neurologique et le décès pendant l'enfance.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l'efficacité de Brineura ont été évaluées dans une étude clinique ouverte d'escalade de dose (190-

201) et dans une étude de prolongation à long terme (190-202) chez des patients atteints de la maladie CLN2, par comparaison avec des patients non traités atteints de la maladie CLN2 inclus dans une base de données d'histoire naturelle (groupe témoin à histoire naturelle). Ces études utilisaient une combinaison des domaines de motricité et du langage d'une échelle d'évaluation clinique spécifique de la maladie (voir Tableau 2) afin d'évaluer la progression de la maladie. Pour chaque domaine les scores vont de de 3 (globalement normal) à 0 (fortement affecté), pour un score total possible de 6, avec des décréments d'unité représentant des événements jalons dans la perte des fonctions de marche et de langage antérieurement acquises.

Tableau 2 : Échelle d'évaluation clinique CLN2

Domaine	Score	Évaluation
Fonction motrice	3	Marche globalement normale. Ataxie non marquante, pas de chutes pathologiques.
2	Marche indépendante, définie comme une capacité de marche de 10 pas sans aide. Instabilité évidente, et chutes intermittentes possibles.
1	Nécessite une aide externe pour marcher, ou peut seulement ramper.
0	Incapable de marcher ou de ramper.
Langage	3	Langage apparemment normal. Intelligible et globalement approprié pour l'âge. Aucun déclin encore observé.
2	Le langage est devenu clairement anormal : certains mots intelligibles, peut formuler des phrases courtes pour communiquer des concepts, des demandes ou des besoins. Ce score signifie un déclin par rapport au niveau de capacité antérieur (par rapport au maximum individuel atteint par l'enfant).
1	À peine compréhensible. Quelques mots compréhensibles.
0	Pas de mots ou de vocalisations compréhensibles.

Au total, 24 patients âgés de 3 à 8 ans ont été traités par Brineura 300 mg une semaine sur deux. Dans l'étude 190-201, 23 patients ont été traités pendant 48 semaines (1 patient est sorti après la Semaine 1 à cause d'une incapacité à poursuivre les procédures de l'étude). Le score CLN2 initial moyen était de 3,5 (écart-type (E-T) 1,20), avec un intervalle de 1 à 6. Tous les 23 sujets qui ont terminé l'étude 190-201 ont ensuite intégré l'étude de prolongation 190-202 en cours ; ils ont été traités par Brineura à la posologie de 300 mg une semaine sur deux pendant au maximum 91 semaines.

Les résultats des études 190-201 et 190-202 ont été comparés à ceux d'un groupe témoin d'histoire naturelle qui comportait 41 patients répondant aux critères d'inclusion des études 190-201 et 190-202. Les résultats du groupe témoin à histoire naturelle montrent que la maladie CLN2 est une maladie neurodégénérative qui progresse rapidement avec un déclin prévisible de la fonction motrice et du langage, à une vitesse de déclin moyenne estimée à un score CLN2 de 2 points par 48 semaines.

L'effet du traitement chez les patients traités par Brineura a été évalué à l'aide de l'échelle d'évaluation clinique CLN2, et les résultats ont été comparés au déclin prévu de 2 points par 48 semaines du groupe témoin à histoire naturelle. Dans l'étude 190-201, 20 des 23 patients (87 %) traités par Brineura pendant 48 semaines ont présenté de meilleurs résultats que le déclin non inversé de 2 points attendu dans la population des patients non traités (p = 0,0002, test binomial en supposant p0 = 0,50). Au total, 15 patients sur 23 (65 %) n'ont montré aucun déclin du score CLN2, indépendamment du score initial, et 2 de ces 15 patients ont montré une augmentation de 1 point de leur score pendant la phase de traitement. Cinq patients ont montré une diminution de 1 seul point, et 3 patients une diminution de 2 points.

Dans l'étude 190-201, la vitesse moyenne de déclin des patients traités par Brineura à la posologie de 300 mg une semaine sur deux était de 0,40 point par 48 semaines. Par comparaison avec la vitesse de déclin observée dans le groupe témoin à histoire naturelle, les résultats de l'étude sont statistiquement significatifs (p < 0,0001) (voir le Tableau 3). L'effet observé du traitement a été considéré comme cliniquement significatif au vu de l'histoire naturelle de la maladie CLN2 non traitée.

Tableau 3 : Échelle d'évaluation clinique CLN2 pour la fonction motrice-langage de 0 à 6 points : vitesse de déclin sur 48 semaines

Vitesse de déclin (points/48 semaines)	Générale (n = 23)	valeur de p*
Moyenne (ET)	0,40 (0,809)†	< 0,0001
Médiane	0.00
Min, Max	-0,88, 2,02‡
Limites de l'IC à 95 %	0,05, 0,75

* valeur de p basée sur un test T à 1 échantillon comparant la vitesse de déclin jusqu'à la valeur 2

† Les estimations positives indiquent un déclin clinique ; les estimations négatives indiquent une amélioration clinique

‡ Vitesse de déclin des sujets par 48 semaines : (score CLN2 initial- dernier score CLN2) / (temps écoulé en unités de 48 semaines)

Dans l'étude 190-202, la vitesse de déclin des patients traité par Brineura, comparée à celle du groupe témoin à histoire naturelle, montre la durabilité de l'effet du traitement.

Population pédiatrique

Brineura a été étudié chez des enfants âgés de 3 à 8 ans. Il est important de traiter les patients le plus tôt possible, dès que la maladie CLN2 est diagnostiquée.

Les paramètres pharmacocinétiques de la cerliponase alfa ont été évalués chez des patients atteints de la maladie CLN2 traités par perfusions intra-cérébroventriculaire de 300 mg sur environ 4,5 heures une semaine sur deux.

Tous les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires après la perfusion initiale du Jour 1 et après les perfusions de la Semaine 5 et de la Semaine 13, ce qui indique une absence d'accumulation apparente ou de pharmacocinétique dépendante du temps de la cerliponase alfa dans le LCR ou le plasma en cas d'administration à la posologie de 300 mg une semaine sur deux. Les paramètres pharmacocinétiques dans le LCR ont été évalués chez 17 patients et sont résumés dans le Tableau 4 ci-dessous. Les paramètres pharmacocinétiques de la cerliponase alfa dans le plasma ont été évalués chez 13 patients avec les résultats suivants : Tmax médian de 12,0 heures, Cmax moyenne de 1,39 µg/ml et ASC0-t moyenne de 24,1 µg-heure/ml. Les AAM du sérum ou du LCR n'ont pas eu d'effet apparent sur les pharmacocinétiques respectives du sérum ou du LCR.

Tableau 4 : Propriétés pharmacocinétiques après la première perfusion intra-cérébroventriculaire (sur environ 4 heures) de 300 mg de cerliponase alfa

Paramètre	LCR (N = 17) Moyenne (ET)
Tmax*, h	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, µg/ml	1490 (942)
ASC0-t, µg-h/ml	9510 (4130)
Vz, ml	435 (412)
Cl, ml/h	38,7 (19,8)
t1/2, h	7,35 (2,90)

*Tmax exprimé en heures depuis début de la perfusion sur environ 4 heures et présenté en médiane [min, max] ; il survenait à la première échéance de prélèvement après la perfusion

Distribution

Le volume de distribution estimé de la cerliponase alfa après perfusion intra-cérébroventriculaire de 300 mg (Vz = 435 ml) dépasse le volume typique de LCR (100 ml), ce qui semble indiquer une distribution à des tissus en dehors du LCR. Les rapports élevés LCR/plasma de la Cmax et de l'ASC0-t (respectivement environ 1 000 et 400) suggèrent que la plus grande partie de la cerliponase alfa administrée reste localisée dans le SNC.

Élimination

La cerliponase alfa est une protéine ; on s'attend à ce qu'elle soit dégradée par hydrolyse peptidique. Par conséquent, une atteinte de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la cerliponase alfa.

Excrétion

L'élimination rénale de la cerliponase alfa est considérée comme une voie d'excrétion mineure.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

2 ans pour les flacons congelés de Brineura et de solution de rinçage.

Brineura et la solution de rinçage sous forme décongelée doivent être utilisés immédiatement. Le produit doit uniquement être retiré des flacons non ouverts immédiatement avant son utilisation. Si un usage immédiat n'est pas possible, les flacons non ouverts de Brineura ou de la solution de rinçage doivent être conservés à 2- 8 °C et utilisés au cours des 24 heures qui suivent.

Il a été démontré que la stabilité chimique et physique après ouverture était de 12 heures maximum à température ambiante. D'un point de vue microbiologique, les flacons ouverts ou les produits contenus dans les seringues doivent être utilisés immédiatement. Au cas contraire, la durée et les conditions de conservation du produit entamé relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

Conservation et transport de Brineura et de la solution de rinçage: Conserver verticalement dans un congélateur (entre - 25 °C et - 15 °C). Transporter et distribuer sous forme congelée (entre - 85 °C et - 15 °C).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Brineura doit être administré avec des composants de perfusion chimiquement et physiquement compatibles avec l'administration de Brineura et de la solution de rinçage. Les dispositifs d'accès intra-cérébroventriculaire et les composants jetables marqués CE indiqués ci-dessous ou de type équivalent doivent être utilisés pour administrer Brineura.

Les dispositifs d'accès intra-cérébroventriculaire compatibles avec Brineura et la solution de rinçage et utilisés dans le cadre d'études cliniques avec Brineura incluent les réservoirs Codman® HOLTER RICKHAM et HOLTER SALMON-RICKHAM, le cathéter ventriculaire Codman® et le réservoir ventriculaire de LCR Medtronic (avec cathéter).

Brineura est compatible avec les composants de perfusion jetables fabriqués en PVC, en PVC polyéthylène (sans DEHP), en polyéthersulfone (PES), en polypropylène (PP) et en PTFE. Les composants de perfusion jetables1 marqués CE suivants ont été utilisés pendant les essais cliniques avec Brineura :

• Seringue : Braun et BD Luer-Lok™

• Kit d'extension : ligne Fresenius Injectomat®, kit d'extension Alaris ™ CC, tube d'extension Vygon Lectro-Cath

• Kit d'extension avec filtre de 0,2 micron : Impromediform GmbH

• Aiguilles : Deltec® GRIPPER®

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (en caoutchouc butyle), d'un capuchon amovible (polypropylène) et d'une capsule scellée (aluminium). Brineura est muni d'un capuchon vert amovible et la solution de rinçage d'un capuchon jaune amovible.

Présentation de trois flacons : deux flacons de 10 ml, contenant chacun 150 mg de cerliponase alfa dans 5 ml de solution ; et un flacon de 10 ml contenant 5 ml de solution de rinçage.