Myozyme 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 mg

Myozyme est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Alglucosidase alfa (50 mg).
Mis en vente le 29/03/2006 par GENZYME. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Alpha alglucosidase

Excipients

• Mannitol (E421)
• Phosphate monosodique
• Phosphate disodique
• Polysorbate 80 (E433)

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

    • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

      • enzymes

        • alglucosidase alfa

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 29/03/2006.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Maladie de Pompe

Indications thérapeutiques

Myozyme est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez les patients ayant un diagnostic confirmé de maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide).

Les bénéfices de Myozyme pour les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe n'ont pas été établis (voir section Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité (réaction anaphylactique) à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Myozyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Pompe ou d'autres maladies métaboliques héréditaires ou neuromusculaires.

La posologie recommandée pour l'alpha alglucosidase est de 20 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse.

L'administration des perfusions doit être progressive. Il est recommandé de commencer la perfusion par un débit de 1 mg/kg/h et d'augmenter graduellement de 2 mg/kg/h toutes les 30 minutes en l'absence de réaction associée à la perfusion (RAP) jusqu'à un débit maximal de 7 mg/kg/h. Les RAP sont décrites dans la section Effets indésirables.

Posologie pour les enfants, adolescents, adultes et personnes âgées :

La tolérance et l'efficacité de Myozyme ont été principalement évaluées chez les enfants dont l'âge était compris entre la naissance et l'adolescence.

Il n'y a pas lieu d'adopter de mesure spécifique pour l'administration de Myozyme à des enfants, des adolescents, des adultes ou des personnes âgées.

La tolérance et l'efficacité de Myozyme chez des patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été évaluées et aucune posologie spécifique ne peut être recommandée pour ces patients.

La réponse du patient au traitement doit être régulièrement évaluée en fonction d'une évaluation complète de toutes les manifestations cliniques de la maladie.

Poudre blanche à blanchâtre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Des réactions anaphylactiques avec menace du pronostic vital, dont un choc anaphylactique, ont été observées chez des patients atteints de la forme infantile ou tardive de la maladie pendant les perfusions de Myozyme (voir section Effets indésirables). En raison de réactions potentielles sévères associées à la perfusion, des mesures médicales d'urgence appropriées doivent être immédiatement disponibles lorsque Myozyme est administré. Si des réactions anaphylactiques ou des réactions sévères se produisent, un arrêt immédiat de la perfusion de Myozyme doit être envisagé et un traitement médical adéquat doit être initié. Les normes médicales actuelles pour le traitement d'urgence des réactions anaphylactiques doivent être observées.

Environ la moitié des patients traités par Myozyme dans le cadre d'études cliniques portant sur la forme infantile de la maladie a présenté des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme étant tout événement indésirable associé survenant pendant la perfusion ou au cours des heures qui la suivent. Certaines réactions ont été sévères (voir section Effets indésirables). Il a été observé chez les patients atteints de la forme infantile de la maladie et traités par une dose plus élevée (40 mg/kg) une tendance à manifester un nombre plus élevé de symptômes au cours des RAP. Les patients atteints de la forme infantile de la maladie qui développent des titres d'anticorps élevés, semblent présenter un risque accru de développer des RAP plus fréquemment. Les patients atteints d'une pathologie aiguë (par exemple pneumonie, sepsis) au moment de la perfusion de Myozyme semblent présenter un risque supérieur de développer des RAP. Une attention particulière doit être accordée à l'état clinique du patient avant l'administration de Myozyme. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite et tous les cas de RAP, de réactions tardives et de réactions immunologiques potentielles devront être signalés.

Les patients qui ont présenté des RAP doivent être traités avec précaution lors d'une nouvelle administration de Myozyme (voir sections Contre-indications et Effets indésirables). Des effets légers et transitoires peuvent ne pas nécessiter de traitement médical ni d'interruption de la perfusion. Une réduction du débit de la perfusion, une interruption temporaire de la perfusion ou un traitement préalable, généralement sous forme d'anti-histaminique et/ou d'antipyrétiques oraux et/ou de corticostéroïdes, ont permis de gérer efficacement la plupart de ces réactions. Les RAP peuvent survenir à tout moment pendant la perfusion de Myozyme ou généralement jusqu'à 2 heures après, et sont plus probables aux débits de perfusion les plus élevés.

Les patients atteints d'une maladie de Pompe avancée peuvent présenter des fonctions cardiaque et respiratoire affaiblies ce qui peut les prédisposer à un risque accru de complications sévères résultant des réactions associées à la perfusion. Ces patients doivent donc être encore plus étroitement surveillés pendant l'administration de Myozyme.

Dans les études cliniques, la majorité des patients a développé des anticorps IgG anti-rhGAA généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Ainsi une séroconversion est attendue chez la plupart des patients traités par Myozyme. On a observé que les patients recevant une dose plus élevée (40 mg/kg) ont eu tendance à avoir un titre d'anticorps plus élevé. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre la survenue des RAP et le délai d'apparition des anticorps. Les IgG d'un petit nombre de patients testés positifs ont montré un effet inhibiteur de l'activité enzymatique lors d'un test in vitro. En raison de la rareté de la pathologie et de l'expérience limitée à ce jour, l'effet de l'apparition d'anticorps sur la tolérance et l'efficacité n'est actuellement pas entièrement établi. La probabilité d'obtenir une réponse insuffisante au traitement et de développer des titres d'anticorps élevés et soutenus s'avère plus forte chez les patients CRIM-négatifs (Cross Reactive Immunologic Material ; patients chez qui aucune protéine GAA endogène n'a été détectée par l'analyse du western blot) que chez les patients CRIM-positifs (patients chez qui la protéine GAA endogène a été détectée par l'analyse du western blot). Toutefois, certains patients CRIM-positifs peuvent également présenter des titres d'anticorps élevés et soutenus. L'origine d'une réponse clinique insuffisante et du développement de titres d'anticorps élevés et soutenus semble être multifactorielle. Le titre des anticorps doit être régulièrement surveillé.

Un syndrome néphrotique transitoire ayant disparu après l'interruption temporaire du TES a été observé chez un patient présentant une maladie de Pompe infantile ayant reçu de fréquentes administrations de rhGAA (10 mg/kg 5 fois par semaine) sur une période prolongée.

 

Grossesse et allaitement

Myozyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une absolue nécessité. L'alpha alglucosidase peut être excrétée dans le lait maternel. En raison de l'absence de données sur les effets chez les nouveau-nés exposés à l'alpha alglucosidase via le lait maternel, il est recommandé d'arrêter d'allaiter lorsque Myozyme est utilisé.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec l'alpha alglucosidase. L'alpha alglucosidase étant une protéine recombinante humaine, elle est peu susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses par la voie du cytochrome P450.

 

Effets indésirables

Dans le cadre d'essais cliniques, 39 patients atteints de la forme infantile de la maladie ont été traités par Myozyme pendant plus de trois ans (168 semaines avec une durée médiane de 121 semaines ; voir section Propriétés pharmacodynamiques). La plupart des évènements indésirables rapportés chez ces 39 patients étaient dus aux manifestations de la maladie de Pompe et non reliés à l'administration de Myozyme. Les effets indésirables (EI) liés au médicament sont énumérés par classe d'organes dans le tableau 1. Les EI listés sont observés chez plus de 1 patient et sont indiqués sous forme de pourcentage de patients présentant l'EI, le nombre absolu de patients étant entre parenthèses. Les EI ont été surtout d'intensité légère à modérée et la plupart sont survenus pendant la perfusion ou pendant les 2 heures qui ont suivi la perfusion (réactions associées à la perfusion, RAP). Des réactions sévères à la perfusion ont été observées, incluant : urticaire, râles, tachycardie, baisse de la saturation en oxygène, bronchospasme, tachypnée, oedème périorbitaire et hypertension.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez plus d'un patient par Classe de Systèmes d'Organes.
Classe d'organe	Termes usuels	Fréquence (nombre de patients) N = 39
Affections psychiatriques	Agitation	5 % (2 pts)
Affections du système nerveux	Tremblements	5 % (2 pts)
Affections cardiaques	Tachycardie	10 % (4 pts)
	Cyanose	5 % (2 pts)
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices	13 % (5 pts)
	Hypertension	8 % (3 pts)
	Pâleur	5 % (2 pts)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux Tachypnée	13 % (5 pts) 13 % (5 pts)
Affections gastro-intestinales	Vomissements	10 % (4 pts)
	Haut-le-coeur	5 % (2 pts)
	Nausées	5 % (2 pts)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Urticaire	18 % (7 pts)
	Rash	15 % (6 pts)
	Rash maculaire	5 % (2 pts)
	Erythème	8 % (3 pts)
	Eruptions maculo-papuleuses	8 % (3 pts)
	Eruptions papuleuses	5 % (2 pts)
	Prurit	5 % (2 pts)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie	28 % (11 pts)
	Irritabilité	5 % (2 pts)
	Frissons	5 % (2 pts)
Investigations	Baisse de la saturation en oxygène	18 % (7 pts)
	Augmentation de pression artérielle	5 % (2 pts)
	Augmentation de la température corporelle	5 % (2 pts)
	Augmentation de la fréquence cardiaque	5 % (2 pts)

Un nombre limité de patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe (voir section Propriétés pharmacodynamiques) a été traité par Myozyme. Les EI rapportés chez 2 des 9 patients à forme tardive ayant reçu jusqu'à 1 an de traitement par Myozyme dans 3 études différentes, ont inclus : augmentation de la fréquence cardiaque, hypertension, céphalées, refroidissement des extrémités, paresthésie, bouffées vasomotrices, douleur au site de perfusion, réaction au site de perfusion, augmentation de la pression artérielle et vertiges. Ces 2 patients atteints de la forme tardive de la maladie n'ont pas présenté les mêmes EI. Les EI ont été d'intensité légère et évalués comme étant des RAP.

Chez les patients traités avec Myozyme lors d'études cliniques et de programmes d'accès étendus, les RAP signalées chez plus d'un patient ont compris : éruptions cutanées, bouffées vasomotrices, urticaire, pyrexie, toux, tachycardie, réduction de la saturation en oxygène, vomissements, tachypnée, agitation, augmentation de la pression artérielle, cyanose, hypertension, irritabilité, pâleur, prurits, haut-le-coeur, frissons, tremblements, hypotension, accélération de la fréquence cardiaque, bronchospasme, érythème, oedème facial, sensation de chaleur, céphalées, hyperhidrose, larmoiements accrus, livedo reticularis, nausées, oedème périorbitaire, hyperactivité et respiration sifflante. Ces RAP rapportées comme sévères chez plus d'un patient ont compris : pyrexie, réduction de la saturation en oxygène, tachycardie, cyanose et hypotension. Un seul cas d'oedème de Quincke d'intensité sévère a

été rapporté. Un petit nombre de patients (< 1 %) dans le cadre d'essais cliniques et de la commercialisation du produit a développé un choc anaphylactique et/ou fait un arrêt cardiaque pendant la perfusion de Myozyme, nécessitant des mesures de réanimation. Ces réactions se sont généralement produites peu de temps après le début de la perfusion. Les patients concernés présentaient un cortège de signes et symptômes, essentiellement de nature respiratoire, cardiovasculaire, oedémateuse et/ou cutanée (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Chez les patients présentant des RAP modérées à sévères ou récurrentes, les anticorps IgE spécifiques à Myozyme ont été recherchés ; certains patients ont été testés positifs dont un ayant présenté une réaction anaphylactique.

Données recueillies depuis la mise sur le marché : fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

D'autres cas de RAP ont été observés, incluant : bradycardie, gêne thoracique, douleur thoracique, dyspnée, détresse respiratoire, oedème pharyngé et sensation de gorge serrée.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans les études cliniques des doses allant jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel ont été utilisées.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Produits à visée digestive et métabolique - enzymes

Code ATC : A16AB07 alpha alglucosidase.

L'alpha alglucosidase est une forme recombinante de l'α-glucosidase acide humaine, produite par la technologie de l'ADN recombinant au moyen d'une culture de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).

La maladie de Pompe

La maladie de Pompe est une myopathie d'origine métabolique rare, évolutive et fatale dont l'incidence globale est estimée à 1 pour 40 000 naissances. La maladie de Pompe est aussi appelée maladie de surcharge du glycogène de type II (GSD-II), déficit en maltase acide (DMA) et glycogénose de type II. La maladie de Pompe fait partie des maladies de surcharge lysosomale puisqu'elle est provoquée par le déficit d'une hydrolase lysosomale naturelle, l'α-glucosidase acide (GAA) qui dégrade le glycogène lysosomal en glucose. Un déficit de cet enzyme entraîne une accumulation du glycogène dans différents tissus, en particulier dans les muscles cardiaque, respiratoires et squelettiques, entraînant une cardiomyopathie hypertrophique et une faiblesse musculaire progressive dont une altération de la fonction respiratoire.

La présentation clinique de la maladie de Pompe peut être décrite comme un spectre morbide depuis la forme infantile à progression rapide (survenue des symptômes de la maladie de Pompe généralement dans la première année de la vie et une espérance de vie très courte) jusqu'à la forme tardive de progression moins rapide.

La forme d'apparition infantile de la maladie de Pompe est caractérisée par un dépôt massif de glycogène dans le coeur et les muscles squelettiques, se traduisant toujours par une cardiomyopathie à progression rapide, une faiblesse musculaire généralisée et une hypotonie. Le développement moteur est souvent totalement arrêté, ou si des progrès moteurs sont accomplis, ils sont ultérieurement perdus. Le décès intervient généralement en raison d'un arrêt cardiaque et/ou d'une insuffisance respiratoire dans la première année.

Une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie de Pompe chez des patients souffrant d'une forme infantile (n = 168) a montré que l'âge médian de survenue des symptômes était de 2,0 mois et que l'âge médian au décès était de 9,0 mois. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré des % de survie à l'âge de 12, 24 et 36 mois de respectivement 26 %, 9 % et 7 % .

Une forme atypique de la forme infantile de la maladie de Pompe,, de progression plus lente, a été décrite. Elle est caractérisée par une cardiomyopathie moins sévère et par conséquent par une survie plus prolongée.

La forme tardive de la maladie de Pompe se manifeste pendant la petite enfance, l'enfance, l'adolescence ou même à l'âge adulte et progresse beaucoup plus lentement que la forme infantile. En général, elle se caractérise par la présence d'une activité GAA résiduelle suffisante pour prévenir le développement d'une cardiomyopathie, cependant certaines atteintes cardiaques ont été signalées jusqu'à 4 % environ des patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe..

Les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe présentent en général une myopathie progressive, essentiellement des muscles proximaux des ceintures pelvienne et scapulaire, avec différentes atteintes respiratoires, le stade ultime étant un handicap majeur et/ou la nécessité d'une assistance respiratoire. Le délai d'évolution de la maladie est extrêmement variable et imprévisible, certains patients connaissant une rapide détérioration des fonctions musculaires squelettiques et respiratoires entraînant une perte de la marche et une insuffisance respiratoire, d'autres évoluant moins rapidement et d'autres encore présentant une dissociation dans la progression des atteintes des muscles squelettiques et respiratoires.

L'hypothèse est que Myozyme restaure l'activité de la GAA lysosomale pour stabiliser ou restaurer les fonctions musculaires cardiaques et squelettiques (y compris les muscles respiratoires). En raison de l'effet de la barrière hémato-méningée et de la taille de l'enzyme, le passage de l'alpha alglucosidase dans le système nerveux central est peu probable.

Forme infantile de la maladie de Pompe ; essai clinique mené chez des patients âgés de 6 mois maximum

La tolérance et l'efficacité de Myozyme ont été évaluées dans un essai clinique pivot randomisé, en ouvert, versus contrôles historiques, de 18 patients non ventilés ayant une forme infantile de la maladie, âgés de 6 mois ou moins au début du traitement. La cohorte historique non traitée a été appariée à la population de l'étude pivot et provient d'une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie chez des patients (n = 42) atteints d'une forme infantile de la maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 20 mg/kg, soit 40 mg/kg toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Après un minimum de 52 semaines, 16 de ces 18 patients ont été inclus dans une étude d'extension afin de recevoir un traitement continu à la même dose pendant une période maximale allant jusqu'à trois ans (150 semaines).

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en vie et sans assistance respiratoire invasive. Toutefois, la survie sans assistance respiratoire invasive n'a pas été enregistrée pour la cohorte historique non traitée et une comparaison de ce critère d'évaluation n'a donc pas été possible. Après 52 semaines de traitement, les 18 patients traités avec Myozyme étaient en vie et 15 d'entre eux l'étaient sans assistance respiratoire invasive alors qu'un seul des 42 patients de la cohorte historique non traitée restait en vie à l'âge de 18 mois. Deux patients sont décédés et n'ont donc pas été inclus dans l'étude de prolongation. Après 104 semaines de traitement, les 16 patients inclus dans l'étude de prolongation étaient en vie et 10 d'entre eux n'avaient pas besoin d'assistance respiratoire invasive. A la fin de l'étude (durée de traitement allant de 60 à 150 semaines selon les patients ; période de suivi de 119 semaines en moyenne), 14 patients sur 16 étaient en vie et 9 patients sur 16 étaient en vie et sans assistance respiratoire invasive. Un patient de plus est décédé à l'issue de l'étude et un autre, après son retrait de l'étude.

La comparaison des courbes de survie depuis le diagnostic par rapport à la cohorte historique non traitée a été réalisée au moyen d'un modèle de régression de Cox. Les patients traités avec Myozyme ont montré une survie prolongée par comparaison à celle de la cohorte historique non traitée (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Résultats du critère d'évaluation de la survie au moyen du modèle de régression de Cox

Patients traités	Comparateur historique de référence	Critère d'évaluation	Risque relatif des effets du traitement	Intervalle de confiance à 95 %	Valeur p
N = 18	N = 42	Survie	0,05	(0,015 ; 0,147)	<0,0001
Remarque : Les résultats proviennent d'un modèle de régression de Cox qui inclut le traitement comme co-variable dépendant du temps, et aussi l'âge au diagnostic et l'âge à l'apparition des symptômes. Au début du traitement, les sujets étaient âgés de 6 mois maximum. Les sujets de la cohorte historique non traitée sont nés en 1993 ou après.

Les indices échocardiographiques de l'amélioration de la cardiomyopathie ont été mesurés par la diminution de la masse ventriculaire gauche (MVG). Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 14 patients dont les données étaient disponibles ; elle se situait dans les limites normales chez 3 des 14 patients. Après la première année de traitement (de 64 à 130 semaines maximum), la MVG avait encore diminué chez 8 patients. Après 104 semaines de traitement, les mesures de la MVG étaient disponibles pour 8 patients ; chez 5 d'entre eux, la MVG avait diminué et se situait dans les limites normales.

Les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS (Alberta Infant Motor Scale) faisaient apparaître une amélioration de la fonction motrice au cours de l'étude chez 7 patients sur 18; qui pouvaient marcher de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude (la durée du traitement allant de 52 à 130 semaines suivant les patients ; période de suivi de 94 semaines en moyenne). La fonction motrice de 4 autres patients s'est améliorée au cours de l'étude, ces patients pouvant s'asseoir de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude (la durée du traitement allant de 78 à 130 semaines suivant les patients ; période de suivi de 110 semaines en moyenne) ; néanmoins, ces patients n'avaient pas l'usage fonctionnel de leurs jambes. Les 7 patients restants n'ont montré aucune amélioration cliniquement significative de leur fonction motrice ou bien étaient incapables de maintenir le développement de la fonction motrice acquise et faisaient des mouvements très limités lors de la dernière évaluation de l'étude (la durée du traitement allant de 52 à 142 semaines suivant les patients ; période de suivi de 103 semaines en moyenne).

Après 52 semaines de traitement, 14 patients sur 18 (77,8 %) avaient maintenu ou amélioré leur poids par rapport à l'âge (au-dessus du 3^ème percentile) ; 14 patients sur 15 (93,3 %) étaient au-dessus du 3 ^ème percentile pour la taille et 12 sur 15 (80,0 %) étaient au-dessus du 3 ^ème percentile pour le périmètre crânien. Au cours de la deuxième année de traitement, 15 patients sur 17 avaient encore amélioré leurs poids par rapport à l'âge (la durée du traitement allant de 78 à 142 semaines suivant les patients ; période de suivi de 111 semaines en moyenne) ; 10 patients sur 16 avaient encore amélioré leur taille par rapport à l'âge (la durée du traitement allant de 90 à 130 semaines suivant les patients ; période de suivi de 113 semaines en moyenne) ; 11 patients sur 15 avaient encore amélioré leur périmètre crânien par rapport à l'âge (la durée du traitement allant de 90 à 130 semaines suivant les patients ; période de suivi de 110 semaines en moyenne). Après 104 semaines de traitement, les 13 patients dont les données étaient disponibles avaient maintenu ou amélioré leur poids par rapport à l'âge (au-dessus du 3^ème percentile) ; les 12 patients dont les données étaient disponibles étaient au-dessus du 3 ^ème percentile pour la taille et pour le périmètre crânien.

Les analyses d'efficacité n'ont pas révélé de différences notables entre les 2 groupes posologiques pour ce qui est de la survie, de la survie sans assistance respiratoire invasive, de la survie sans une quelconque assistance respiratoire, de la réduction de la MVG, des améliorations des paramètres de croissance et de l'acquisition des étapes du développement moteur. Sur la base de ces résultats, la dose de 20 mg/kg une fois toutes les 2 semaines est recommandée.

Forme infantile de la maladie de Pompe ; essai clinique mené chez des patients âgés de 6 mois à 3,5 ans

Un deuxième essai clinique ouvert a aussi évalué la tolérance et l'efficacité de Myozyme chez 21 patients essentiellement atteints d'une forme infantile atypique de la maladie de Pompe dont l'âge était compris entre 6 mois et 3,5 ans au début du traitement. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme toutes les deux semaines pendant 52 semaines, à l'exception de 8 patients ayant reçu 40 mg/kg après au moins 26 semaines de traitement. Au bout de 52 semaines, tous les patients ont continué le traitement pendant une période maximale de plus de 3 ans (168 semaines avec une durée médiane de 121 semaines).

Le critère d'évaluation principal de l'essai pivot était la proportion de patients en vie. Après 52 semaines de traitement, 16 patients sur 21 (76,2 %) traités par Myozyme étaient en vie. Après 104 semaines de traitement, 14 patients sur 21 (66,7 %) étaient en vie et 1 patient était en vie mais s'était retiré de l'étude. Ces proportions ont été maintenues jusqu'à la fin de l'étude (la durée du traitement allant de 1 à 168 semaines suivant les patients ; période de suivi de 109 semaines en moyenne). Dans la cohorte historique non traitée, 5 patients sur 47 (10,6 %) dont les données étaient disponibles étaient en vie à l'âge de 30 mois (2,5 ans).

La survie chez les patients traités a été comparée à celle d'une cohorte historique semblable de sujets non traités au moyen d'un modèle de régression de Cox (voir Tableau 3).

Tableau 3 : Résultats pour le critère d'évaluation de la survie au moyen du modèle de régression de Cox

Patients traités	Comparateur historique de référence	Critère d'évaluation	Risque relatif des effets du traitement	Intervalle de confiance à 95 %	Valeur p
N=21	N=48	Survie	0,301	(0,112 ; 0,804)	0,0166
Remarque : Les résultats proviennent d'un modèle de régression de Cox qui inclut le traitement comme co-variable dépendant du temps, et aussi l'âge au diagnostic et l'âge à l'apparition des symptômes. Au début du traitement, les sujets étaient âgés de 6 mois à 3,5 ans. Les sujets de la cohorte historique non traitée sont nés en 1995 ou après.

Des données supplémentaires d'efficacité ont montré que sur 16 patients qui n'avaient initialement pas d'assistance respiratoire invasive, 7 sont restés dans ce cas après 104 semaines de traitement. Les 9 autres patients, sont soit décédés (5 patients) soit ont dû être placés sous assistance respiratoire invasive (4 patients). Les 5 patients initialement sous assistance respiratoire invasive ont continué à avoir besoin de ventilation tout au long de l'étude (quatre patients ont survécu au-delà de la semaine 104 et un patient est décédé).

Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 12 patients dont les données étaient disponibles ; chez 6 d'entre eux, elle se situait dans les limites normales. Après la première année de traitement (de 58 à 168 semaines), la MVG avait encore diminué chez 9 des 12 patients dont les données étaient disponibles. Après 104 semaines de traitement, les données sur la MVG étaient disponibles pour 10 patients ; chez 9 d'entre eux, la MVG avait diminué et se situait dans les limites normales.

Après 52 semaines de traitement, les scores bruts et les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS faisaient apparaître que la fonction motrice de 3 des 8 patients dont les données étaient disponibles s'était améliorée par rapport à sa valeur initiale. La fonction motrice de six des onze patients dont les données étaient disponibles a continué à s'améliorer au-delà de la 52^ème semaine (la durée du traitement allant de 58 à 168 semaines suivant les patients ; période de suivi de 121 semaines en moyenne) ; lors de la dernière visite de l'étude, 3 de ces 6 patients étaient ambulatoires, les 3 autres pouvant uniquement s'asseoir. Les 5 autres patients n'ont montré aucune amélioration significative de leur fonction motrice au-delà de la 52^ème semaine (la durée du traitement allant de 104 à 168 semaines suivant les patients ; période de suivi de 140 semaines en moyenne) ; lors de la dernière visite, 4 d'entre eux ne montraient aucune aptitude motrice quelle que soit la position évaluée ; le dernier patient pouvait quant à lui uniquement s'asseoir.

L'immense majorité des patients ayant une forme infantile de la maladie de Pompe traités par Myozyme montre une amélioration des fonctions cardiaques ainsi qu'une stabilisation ou des améliorations des paramètres de croissance. En revanche, les réponses des fonctions motrices et respiratoires au traitement ont été plus variables.

Les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe qui ont connu des améliorations motrices, avaient initialement une meilleure conservation de la fonction motrice et une plus faible concentration initiale de glycogène dans le quadriceps. Il convient de noter qu'une plus grande proportion de patients ayant de meilleurs résultats moteurs présente une stabilisation ou une amélioration des paramètres de croissance (poids), alors que la grande majorité des patients, quels que soient leurs résultats moteurs ou les valeurs initiales, présentent une inversion de la cardiomyopathie, mesurée par des variations du score Z de la MVG.

L'ensemble des données suggère qu'un diagnostic et un traitement à un stade précoce de la maladie peuvent être essentiels pour l'obtention de meilleurs résultats chez les patients ayant eu une forme d'apparition infantile de la maladie.

Forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe

Un essai clinique en ouvert a évalué la tolérance et l'efficacité de Myozyme chez 5 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe dont l'âge était compris en début de traitement entre 5 et 15 ans. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme toutes les deux semaines pendant 26 semaines. Tous les patients se déplaçaient sans assistance et tous sauf un n'ont pas eu besoin d'une forme quelconque de ventilation assistée (1 patient a nécessité une assistance respiratoire nocturne non invasive). Parmi les trois patients dont l'atteinte pulmonaire était significative à la baseline (pourcentage de capacité vitale forcée (CVF) en position assise compris entre 58 et 67 %), deux ont montré des améliorations cliniquement significatives de la CVF en position assise (entre +11,5 et +16 %) en semaine 26. L'évaluation de la fonction motrice a donné des résultats disparates.

Dix patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe à un stade avancé (c'est-à-dire 10/10 en fauteuil roulant et 9/10 sous respirateur) âgés de 9 à 54 ans, ont été traités dans des programmes d'accès étendu au traitement avec 20-40 mg/kg d'alpha alglucosidase toutes les 2 semaines selon des durées variables comprises entre 6 mois et 2,5 ans. Les bénéfices respiratoires observés chez les patients ont inclus une amélioration cliniquement significative de la CVF de 35 % chez un patient et des réductions significatives du nombre d'heures de ventilation assistée nécessaires chez 2 patients. Les bénéfices du traitement sur la fonction motrice, y compris une récupération d'aptitudes motrices perdues, ont été observés chez certains patients. Un seul patient a pu s'affranchir du fauteuil roulant. Dans ce groupe de patients, la réponse motrice observée a également été variable.

Registre Pompe

Les professionnels de la santé sont encouragés à enregistrer les patients qui ont un diagnostic de la maladie de Pompe à www.PompeRegistry.com. Les données des patients seront collectées de façon anonyme dans ce Registre. Les objectifs du « Registre Pompe » visent à améliorer la compréhension de la maladie de Pompe et à surveiller les patients et leur réponse au traitement enzymatique substitutif dans le temps, avec le but ultime d'améliorer les résultats cliniques de ces patients.

Dans un essai pivot incluant 18 patients, la pharmacocinétique de Myozyme a été évaluée chez 15 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe (tous âgés de moins de 6 mois au début du traitement) qui ont reçu des doses de 20 mg/kg ou de 40 mg/kg d'alpha alglucosidase en perfusion de respectivement 4 à 6,5 heures. Les propriétés pharmacocinétiques ont été proportionnelles à la dose et n'ont pas varié dans le temps. Après la première et la sixième perfusion de Myozyme, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) ont été comprises entre 178,2 et 263,7 µg/ml pour les deux posologies, respectivement de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. L'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps (AUCinfini) a été comprise entre 977,5 et 1 872,5 µg/h/ml pour les posologies de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. La clairance plasmatique moyenne (CL) a été de 21,9 ml/h/kg et le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 66,2 ml/kg pour les deux posologies avec une faible variabilité entre sujets, respectivement 15 % et 11 %. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne (t1_/2) a été de 2,75 heures pour les deux groupes posologiques.

La pharmacocinétique de Myozyme a aussi été évaluée dans un essai distinct sur 21 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe (tous âgés de 6 mois à 3,5 ans au début du traitement) qui ont reçu des doses de 20 mg/kg d'alpha alglucosidase. Chez 12 patients dont les données sont disponibles, les valeurs AUCinfini et C_max ont été environ équivalentes à celles observées pour le groupe posologique à 20 mg/kg de l'essai pivot. La t½ d'approximativement 2 à 3 heures a aussi été similaire dans ce groupe de patients.

La pharmacocinétique de Myozyme a été évaluée dans un essai chez 5 patients atteints de la maladie de Pompe d'apparition tardive âgés de 6 à 15 ans qui ont reçu 20 mg/kg d'alpha alglucosidase toutes les 2 semaines. Il n'y a pas eu de différence dans le profil pharmacocinétique de Myozyme chez des patients atteints de la forme tardive de la maladie comparée à celui de patients atteints de la forme infantile de la maladie.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

18 mois

Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 ° C lorsque conservé à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Myozyme doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, puis dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

Myozyme doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, puis dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administré par perfusion intraveineuse. La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne l'asepsie.

En raison de la nature protéique du produit, la formation de particules peut se produire dans la solution reconstituée et dans les poches de perfusion finales. En conséquence, un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 micron doit être utilisé pour l'administration. Il a été démontré que l'emploi d'un filtre en ligne de 0,2 micron retient les particules visibles sans entraîner de perte apparente de protéine ni d'activité.

Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction de la posologie (mg/kg) de chaque patient et sortir les flacons nécessaires du réfrigérateur afin de leur permettre d'atteindre la température ambiante (environ 30 minutes). Myozyme ne contenant pas de conservateur, chaque flacon de Myozyme est exclusivement à usage unique.

Utiliser une technique aseptique

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 50 mg de Myozyme avec 10,3 ml d'eau pour préparations injectables. Ajouter lentement l'eau pour préparations injectables goutte à goutte sur la paroi du flacon et non directement sur le lyophilisat. Incliner et rouler doucement chaque flacon. Ne pas inverser, retourner, ni secouer le flacon. Le volume reconstitué est de 10,5 ml contenant 5 mg/ml de Myozyme et apparaît comme une solution transparente incolore à jaune pâle qui peut contenir des particules sous forme de brins fins ou de filaments translucides. Vérifier immédiatement l'absence de particules étrangères et de coloration anormale dans les flacons reconstitués. Si à l'examen immédiat des particules étrangères autres que celles décrites ci-dessus sont observées ou si la solution présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 6,2.

Après reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement les flacons (voir ci-dessous).

Dilution

Une fois reconstitué comme décrit ci-dessus, la solution reconstituée du flacon contient 5 mg d'alpha alglucosidase par ml. Le volume reconstitué permet le prélèvement précis de 10,0 ml (équivalent à 50 mg) de chaque flacon. Celui-ci doit alors être encore dilué comme suit : prélever lentement la solution reconstituée de chaque flacon jusqu'à obtenir le volume pour la dose du patient. La

concentration finale recommandée d'alpha alglucosidase dans les poches de perfusion est comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml. Retirer l'air à l'intérieur de la poche de perfusion. Retirer aussi un volume de chlorure de sodium à 0,9 % qui sera remplacé par un volume équivalent de Myozyme reconstitué. Injecter lentement le Myozyme reconstitué directement dans la solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Retourner doucement ou masser la poche de perfusion pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter excessivement la poche de perfusion.

La solution de perfusion finale doit être administrée aussi tôt que possible après la préparation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

50 mg de poudre en flacon (verre transparent de type 1), muni d'un bouchon (butyle siliconé) et d'un sertissage (aluminium) avec un opercule de type « flip-off » (plastique). Boîte de 1 flacon.

 

Médicaments similaires