Fasturtec 1,5 mg/ml, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre + ampoule de solvant de 5 ml

Fasturtec est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Rasburicase (1,5 mg/mL).
Mis en vente le 23/02/2001 par SANOFI-AVENTIS FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Rasburicase

Excipients

• Poudre :
• Alanine
• Mannitol (E421)
• Phosphate disodique
• Phosphate disodique
• Phosphate monosodique
• Solvant :
• Poloxamère
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• divers

  • tous autres médicaments

    • tous autres médicaments

      • médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique

        • rasburicase

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 23/02/2001.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hyperuricémie aiguë chez le patient souffrant d'une hémopathie maligne

Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie de l'hyperuricémie aiguë, en vue de prévenir l'insuffisance rénale aiguë, chez les adultes, enfants et adolescents (âgés de 0 à 17 ans) souffrant d'une hémopathie maligne avec masse tumorale élevée et ayant un risque de réduction ou de lyse tumorale rapide lors de l'initiation de la chimiothérapie.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Déficit en G6PD et autres désordres métaboliques connus pour entraîner une anémie hémolytique. Le peroxyde d'hydrogène est produit lors de la conversion de l'acide urique en allantoïne. C'est pourquoi, afin de prévenir tout risque d'anémie hémolytique induit par le peroxyde d'hydrogène, la rasburicase est contre indiquée chez les patients atteints de ces troubles métaboliques.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Fasturtec doit seulement être utilisé immédiatement avant ou durant l'initiation de la chimiothérapie car, en l'état actuel, les données sont insuffisantes pour recommander son utilisation lors de cures répétées.

La dose recommandée est de 0,20 mg/kg/jour. Fasturtec est administré une seule fois par jour sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes après dilution dans 50 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

La durée maximale du traitement par Fasturtec est de 7 jours. La durée exacte du traitement sera déterminée en fonction du suivi adapté du taux d'acide urique dans le plasma et de l'évaluation clinique.

Population pédiatrique

Étant donné qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire, la dose recommandée est de 0,20 mg/kg/jour.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques : aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Mode d'administration

Fasturtec doit impérativement être administré sous la surveillance d'un médecin habitué aux chimiothérapies des hémopathies malignes.

L'administration de rasburicase n'impose aucune modification des modalités d'administration de la chimiothérapie.

La solution de rasburicase doit être perfusée pendant 30 minutes. Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle mise en place pour administrer les agents de chimiothérapie, afin de prévenir tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion de cytotoxiques et de rasburicase. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Etant donné que la rasburicase peut dégrader l'acide urique in vitro, des précautions spéciales doivent être prises durant la manipulation des échantillons en vue des dosages d'acide urique plasmatique, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La poudre se présente sous la forme d'un culot blanc à pratiquement blanc, entier ou brisé.
Le solvant est un liquide incolore et limpide.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

La rasburicase, comme toutes les autres protéines, est susceptible d'induire chez l'homme des réactions allergiques telles que des réactions anaphylactiques, incluant un choc anaphylactique, pouvant être fatal. L'expérience clinique acquise avec Fasturtec montre que les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler l'apparition d'effets indésirables de type allergique, notamment des réactions d'hypersensibilité sévères incluant des réactions anaphylactiques (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction allergique sévère, le traitement par Fasturtec doit être interrompu immédiatement et de façon permanente et les mesures thérapeutiques appropriées mises en œuvre.

Les patients ayant des antécédents d'atopie doivent faire l'objet d'une attention particulière.

A ce jour, les données sur les patients bénéficiant de la ré-administration de Fasturtec sont insuffisantes pour recommander des cures répétées. La formation d'anticorps anti-rasburicase a été observée chez des patients et des volontaires sains traités par rasburicase.

Des cas de méthémoglobinémie ont été rapportés chez des patients traités par Fasturtec. Le traitement par Fasturtec doit être interrompu immédiatement et de façon permanente chez les patients ayant développé une méthémoglobinémie, et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être mises en œuvre (voir rubrique Effets indésirables).

Des cas d'hémolyse ont été rapportés chez des patients traités par Fasturtec. Dans de tels cas, le traitement doit être interrompu immédiatement et de façon permanente, et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être mise en œuvre (voir rubrique Effets indésirables).

L'administration de Fasturtec réduit le niveau d'acide urique en deçà des valeurs normales. Grâce à ce mécanisme, Fasturtec réduit le risque d'insuffisance rénale par précipitation dans les tubules rénaux des cristaux d'acide urique, conséquence de l'hyperuricémie. La lyse tumorale peut également entraîner une hyperphosphorémie, une hyperkaliémie et une hypocalcémie. Fasturtec n'a pas d'efficacité directe dans le traitement de ces troubles métaboliques. Il convient donc de suivre ces patients attentivement.

Fasturtec n'a pas été étudié chez les patients avec une hyperuricémie dans le contexte de désordres myéloprolifératifs.

Afin d'assurer un dosage précis du taux plasmatique d'acide urique lors du traitement par Fasturtec, un protocole strict de manipulation des échantillons doit être suivi (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la rasburicase chez la femme enceinte. Les résultats des études effectuées chez l'animal ne peuvent être interprétés en raison de la présence d'urate oxydase endogène dans les modèles standards animaliers. Les effets tératogènes de la rasburicase ne pouvant être exclus, Fasturtec ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de stricte nécessité. Fasturtec n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ignore si la rasburicase est excrétée dans le lait maternel. La rasburicase étant une protéine, le taux chez le nourrisson devrait être très faible. Pendant le traitement par Fasturtec, le bénéfice de l'allaitement doit être évalué par rapport au risque potentiel pour le nourrisson.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur l'effet de la rasburicase sur la fécondité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée à ce jour. La rasburicase étant une enzyme, il est peu vraisemblable qu'elle soit impliquée dans des interactions médicamenteuses.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Fasturtec est administré de façon concomitante à la chimiothérapie cytotoxique dans le cadre des affections malignes, la causalité des effets indésirables est par conséquent difficile à évaluer en raison d'un grand nombre d'effets indésirables liés à ces maladies et à leurs traitements.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : nausées, vomissements, céphalées, fièvre et diarrhées.

Dans le cadre d'études cliniques, des troubles hématologiques, tels que des hémolyses, anémies hémolytiques et des méthémoglobinémies sont peu fréquemment occasionnés par Fasturtec. La transformation enzymatique de l'acide urique en allantoïne par rasburicase produit du peroxyde d'hydrogène, et des anémies hémolytiques ou des méthémoglobinémies ont été observées chez certaines populations à risque telles que les patients présentant un déficit en G6PD.

De plus, des effets indésirables pouvant être attribués à Fasturtec, et rapportés lors du développement clinique, sont listés ci-dessous, par système de classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention MedDRA suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau reprenant la liste des effets indésirables

Système classe- organe MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique			Hémolyse Anémie hémolytique Methémoglobinémie
Affections du système immunitaire		Allergie/ Réactions allergiques (rashs et urticaire)	Réactions d'hypersensibilité sévères	Réactions anaphylactiques	Choc anaphylactique*
Affections du système nerveux	Céphalées+		Convulsions**		Contractions musculaires involontaires**
Affections vasculaires			Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médistinales			Bronchospasmes	Rhinites
Affections gastro- intestinales	Diarrhées+ Vomissements++ Nausées++
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre++

* Choc anaphylactique incluant des cas pouvant être d'issue fatale

** Expérience post marketing

+ G3/G4 peu fréquents

++ G3/G4 fréquents

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Si l'on se réfère au mécanisme d'action de Fasturtec, un surdosage induirait des concentrations plasmatiques d'acide urique basses, voire non détectables et une production augmentée de peroxyde d'hydrogène. En cas de surdosage, des signes d'hémolyse doivent être recherchés et des traitements symptomatiques appropriés doivent être instaurés car il n'existe pas d'antidote connu.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF07

Mécanisme d'action

Chez l'homme, l'acide urique représente l'étape finale du catabolisme des purines. L'augmentation brutale de l'uricémie consécutive à la lyse d'un nombre important de cellules malignes observée dans les affections malignes et sous chimiothérapie cytotoxique peut entraîner une altération de la fonction rénale et une insuffisance rénale liées à la précipitation des cristaux d'acide urique dans les tubules rénaux. La rasburicase est un agent uricolytique puissant qui catalyse l'oxydation enzymatique de l'acide urique en allantoïne, substance hydrosoluble, facilement excrétée par le rein, dans les urines. L'oxydation enzymatique de l'acide urique conduit à la formation stœchiométrique de peroxyde d'hydrogène. L'augmentation du taux de peroxyde d'hydrogène au-delà du niveau usuel peut être normalisée par les antioxydants endogènes. Le risque accru d'hémolyse concerne donc uniquement les patients atteints d'un déficit en G6PD ou d'une anémie héréditaire.

Chez le volontaire sain, une diminution importante et dose-dépendante des taux plasmatiques d'acide urique a été constatée à des doses comprises entre 0,05 mg/kg et 0,20 mg/kg de Fasturtec.

Efficacité et sécurité clinique

Dans une étude comparative randomisée de phase III, réalisée chez 52 patients pédiatriques, 27 patients ont été traités par rasburicase à la dose recommandée de 0,20 mg/kg/jour, en intraveineuse, pendant 4 à 7 jours (< 5ans : n=11 ; 6-12 ans : n=11 ; 13-17ans : n=5), et 25 patients par allopurinol à des doses orales journalières pendant 4 à 8 jours. Les résultats ont montré une action significativement plus rapide de Fasturtec en comparaison à l'allopurinol. Quatre heures après l'administration de la première dose, une différence significative (p <0,0001) a été observée entre le pourcentage moyen de variation des concentrations plasmatiques d'acide urique par rapport aux valeurs initiales du groupe traité par Fasturtec (-86,0 %) et celui du groupe traité par allopurinol (-12,1%).

Le délai de normalisation de l'acide urique chez les patients présentant une hyperuricémie est de quatre heures pour Fasturtec et de 24 heures pour l'allopurinol. De plus, chez ces patients, cette rapide normalisation de l'uricémie s'accompagne d'une amélioration de la fonction rénale, qui permet alors une excrétion efficace de la charge en phosphates sériques et prévient ainsi toute nouvelle détérioration de la fonction rénale secondaire à la précipitation des cristaux phospho-calciques.

Dans le cadre d'une étude randomisée (1:1:1), en ouverte et multicentrique, 275 patients adultes atteints de leucémie et de lymphome, présentant un risque d'hyperuricémie et de syndrome de lyse tumorale (SLT), ont été traités par la rasburicase à une dose de 0,2 mg/kg/jour, en intraveineuse, pendant 5 jours (bras A : n=92), ou par la rasburicase à une dose de 0,2 mg/kg/jour, en intraveineuse, à partir du Jour 1 jusqu'au Jour 3, suivie par l'allopurinol administré par voie orale, à une dose de 300 mg une fois par jour à partir du Jour 3 jusqu'au Jour 5 (transition le Jour 3 : rasburicase et allopurinol administrés approximativement à 12 heures d'intervalle) (Bras B : n=92), ou par l'allopurinol administré par voie orale, à une dose de 300 mg une fois par jour pendant 5 jours (Bras C : n=91). Les taux de réponse en acide urique (proportion de patients présentant des taux d'acide urique plasmatique ≤7,5 mg/dl entre le Jour 3 et le Jour 7 suivant le début du traitement anti- hyperuricémique) s'élevaient à 87 % dans le bras A, 78 % dans le bras B et 66 % dans le bras C. Le taux de réponse dans le bras A était significativement supérieur à celui du bras C (p=0,0009) ; le taux de réponse était supérieur dans le bras B par rapport au bras C bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative. Les dosages d'acide urique étaient <2 mg/dl chez 96 % des patients des deux bras recevant la rasburicase et chez 5 % des patients du bras recevant l'allopurinol, 4 heures après l'administration de la dose du Jour 1. La tolérance, chez les patients traités par Fasturtec dans l'étude EFC4978, était comparable avec le profil de tolérance observé lors d'études cliniques précédentes incluant principalement des patients pédiatriques.

Dans les études cliniques pivots, 246 patients pédiatriques (moyenne d'âge 7 ans, compris entre 0 et 17) ont été traités par la rasburicase à des doses de 0,15 mg/kg/jour ou 0,20 mg/kg/jour pendant 1 à 8 jours (principalement durant 5 à 7 jours).

Les résultats d'efficacité chez 229 patients évaluables ont montré un taux de réponse globale (normalisation du taux plasmatique d'acide urique) de 96,1%. Les résultats de tolérance sur 246 patients étaient cohérents avec le profil de tolérance de la population globale.

Dans les études de tolérance à long terme, une analyse des données chez 867 patients pédiatriques (moyenne d'âge 7,3 ans, compris entre 0 et 17) traités par la rasburicase à la dose de 0,20 mg/kg/jour pendant 1 à 24 jours (principalement durant 1 à 4 jours) a montré des résultats cohérents avec les études cliniques pivots en termes d'efficacité et de tolérance.

La pharmacocinétique de la rasburicase a été évaluée chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes atteints de leucémie, de lymphome ou d'autres hémopathies malignes.

Absorption

Après la perfusion de rasburicase à la dose de 0,20 mg/kg/jour, l'équilibre est atteint en 2 à 3 jours. Une accumulation minimale de la rasburicase (<1,3 fois) a été observée entre les jours 1 et 5 suivant l'administration du traitement.

Distribution

Le volume de distribution moyen varie de 110 à 127 ml/kg chez les patients pédiatriques et de 75,8 à 138 ml/kg chez les patients adultes, ce qui est comparable au volume vasculaire physiologique.

Métabolisme

La rasburicase étant une protéine, 1) elle ne se lie pas aux protéines, 2) la dégradation métabolique emprunte les voies métaboliques communes aux autres protéines c'est-à-dire hydrolyse peptidique, 3) elle est peu susceptible d'être impliquée dans les interactions médicamenteuses.

Elimination

La clairance de la rasburicase est d'environ 3,5 ml/h/kg. La demi-vie d'élimination moyenne est similaire entre les patients pédiatriques et les patients adultes, et varie de 15,7 à 22,5 heures. La clairance est augmentée (environ 35 %) chez les enfants et les adolescents en comparaison aux adultes, conduisant à une exposition systémique plus faible. L'élimination rénale de la rasburicase est considérée comme une voie mineure de la clairance de la rasburicase.

Populations particulières de patients

Chez l'adulte (≥18 ans), l'âge, le sexe, le taux initial des enzymes hépatiques et la clairance de la créatinine n'ont aucune répercussion sur la pharmacocinétique de la rasburicase. Une étude comparative a révélé qu'après l'administration de la rasburicase à une dose de 0,15 ou 0,20 mg/kg, les valeurs de la moyenne géométrique de la clairance, normalisées en fonction du poids corporel, sont approximativement 40 % moins élevées chez les Japonais (n=20) que chez les Caucasiens (n=26).

Le métabolisme étant supposé se faire par hydrolyse peptidique, une altération de la fonction hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de la rasburicase.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

• 3 ans.

  
  

• après reconstitution, ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation a été démontrée pour 24 heures entre +2°C et +8°C.

  
  

Précautions particulières de conservation :

Poudre dans son flacon : à conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C) Ne pas congeler.

A conserver dans le conditionnement d'origine afin de protéger de la lumière

Pour les conditions de conservation après reconstitution ou dilution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle employée pour administrer les agents de chimiothérapie, afin d'éviter tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion d'agents cytotoxiques et de rasburicase.

Ne pas utiliser de filtre pour perfuser.

Ne jamais utiliser de soluté glucosé pour diluer ce médicament en raison d'une potentielle incompatibilité.

:

La rasburicase doit être reconstituée avec la totalité de l'ampoule de solvant fournie (1,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 1 ml de solvant ; 7,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 5 ml de solvant). Le résultat de la reconstitution est une solution dosée à 1,5 mg/ml de rasburicase devant ensuite être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion intraveineuse.

Reconstitution de la solution :

Ajouter le contenu d'une ampoule de solvant dans un flacon contenant la rasburicase et mélanger en agitant très doucement dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Ne pas secouer.

Procéder à une vérification visuelle avant toute utilisation. Seules des solutions limpides et incolores exemptes de particules doivent être utilisées.

Le médicament est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Le solvant ne contient pas de conservateur. La solution reconstituée doit donc être immédiatement diluée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Dilution avant perfusion:

Le volume nécessaire de solution reconstituée dépend du poids corporel du patient. L'utilisation de plusieurs ampoules peut être nécessaire pour obtenir la quantité requise de rasburicase pour une administration. Le volume nécessaire de solution reconstituée, d'une ou plusieurs ampoules, doit être ensuite dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) afin d'obtenir un volume total de 50 ml. La concentration de rasburicase dans la solution finale pour perfusion dépend du poids corporel du patient.

La solution reconstituée étant exempte de conservateur, la solution diluée doit être perfusée immédiatement.

La rasburicase doit être reconstituée avec la totalité de l'ampoule de solvant fournie (1,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 1 ml de solvant ; 7,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 5 ml de solvant). Le résultat de la reconstitution est une solution dosée à 1,5 mg/ml de rasburicase devant ensuite être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion intraveineuse.

Reconstitution de la solution :

Ajouter le contenu d'une ampoule de solvant dans un flacon contenant la rasburicase et mélanger en agitant très doucement dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Ne pas secouer.

Procéder à une vérification visuelle avant toute utilisation. Seules des solutions limpides et incolores exemptes de particules doivent être utilisées.

Le médicament est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Le solvant ne contient pas de conservateur. La solution reconstituée doit donc être immédiatement diluée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Dilution avant perfusion :

Le volume nécessaire de solution reconstituée dépend du poids corporel du patient. L'utilisation de plusieurs ampoules peut être nécessaire pour obtenir la quantité requise de rasburicase pour une administration. Le volume nécessaire de solution reconstituée, d'une ou plusieurs ampoules, doit être ensuite dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) afin d'obtenir un volume total de 50 ml. La concentration de rasburicase dans la solution finale pour perfusion dépend du poids corporel du patient.

La solution reconstituée étant exempte de conservateur, la solution diluée doit être perfusée immédiatement.

Perfusion :

La solution finale doit être perfusée en 30 minutes.

Manipulation des échantillons :

Si la surveillance de l'acide urique s'avère nécessaire, il convient de respecter la procédure de manipulation des échantillons décrite ci-après afin d'éviter toute dégradation ex vivo. Le sang sera recueilli dans des tubes héparinés préalablement réfrigérés. Les échantillons doivent être immergés dans un bain d'eau et de glace. Les échantillons de plasma doivent être préparés par centrifugation dans une centrifugeuse préalablement refroidie (4°C). Enfin, le plasma doit être conservé dans un bain d'eau et de glace, le dosage de l'acide urique devant intervenir dans les 4 heures.

Fasturtec se présente en boîte de :
1 flacon de 7,5 mg de rasburicase et 1 ampoule de 5 ml de solvant.
La poudre est conditionnée dans un flacon en verre transparent (type I) d'un volume de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc et le solvant dans une ampoule de verre transparent (type I) d'un volume de 5 ml.

 

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