Cardioxane 500 mg, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 500 mg

Cardioxane est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Dexrazoxane (500 mg).
Mis en vente le 09/10/1995 par NOVEX PHARMA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Dexrazoxane

Classification ATC

• divers

  • tous autres médicaments

    • tous autres médicaments

      • médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique

        • dexrazoxane

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 09/10/1995.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cardiotoxicité chronique de la doxorubicine chez les malades atteints d'un cancer du sein
• Cardiotoxicité chronique de l'épirubicine chez les malades atteints d'un cancer du sein

Indications thérapeutiques

Prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administration de doxorubicine ou d'épirubicine chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein avancé et/ou métastatique, ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d'épirubicine, lorsqu'un autre traitement par une anthracycline est nécessaire.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Enfants et adolescents jusqu'à 18 ans (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

·         Hypersensibilité au dexrazoxane.

·         Allaitement (voir rubrique 6)

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

CARDIOXANE doit être administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes), environ 30 minutes avant l'administration de l'anthracycline, à une dose égale à 10 fois celle de l'équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l'équivalent de l'épirubicine.

La dose recommandée de CARDIOXANE est donc de 500 mg/m2 lorsque le schéma posologique habituel de 50 mg/m2 de doxorubicine est utilisé ou de 600 mg/m2 lorsque le schéma posologique habituel de 60 mg/m2 d'épirubicine est utilisé.

Population pédiatrique

CARDIOXANE est contre-indiqué chez les enfants et adolescents jusqu'à 18 ans (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine < 40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Le rapport de doses doit être conservé ; si la dose d'anthracycline est diminuée, la dose de dexrazoxane doit être diminuée en conséquence.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Dépression médullaire

Une atteinte médullaire pouvant s'ajouter à celle de la chimiothérapie a été rapportée sous CARDIOXANE (voir rubrique Effets indésirables). Le nombre de cellules au nadir peut être plus faible chez les patients traités par le dexrazoxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt du traitement par CARDIOXANE.

A des doses chimiothérapeutiques élevées, lorsque la dose de CARDIOXANE dépasse 1000 mg/m2, la dépression médullaire peut augmenter de façon importante.

Second cancer primitif

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice de la topo-isomérase II, l'association du dexrazoxane avec la chimiothérapie peut conduire à un risque accru de second cancer primitif.

Dans les essais cliniques, des cas de seconds cancers primitifs, en particulier des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et un syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportées chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémie aiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie associant plusieurs cytotoxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) (voir rubrique Effets indésirables).

Chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables).

Mort prématurée

Dans certaines études, le taux de décès a été plus élevé dans les groupes traités par l'association dexrazoxane et chimiothérapie que dans ceux traités par la chimiothérapie seule. On ne peut exclure la participation du dexrazoxane comme facteur favorisant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Interférence avec la chimiothérapie

Une diminution significative du taux de réponse tumorale a été rapportée dans une étude conduite chez des patients atteints d'un cancer du sein avancé traités par la doxorubicine et le dexrazoxane comparativement à des patients traités par la doxorubicine et un placebo. Le dexrazoxane et la doxorubicine étant tous les deux des inhibiteurs de la topo-isomérase, il se peut que le dexrazoxane interfère avec l'efficacité anti-tumorale de la doxorubicine. L'utilisation du dexrazoxane en association avec un traitement adjuvant du cancer du sein ou avec une chimiothérapie à visée curative n'est donc pas recommandée.

Insuffisants rénaux

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles hépatiques

Des anomalies hépatiques ont été observées chez des patients traités par CARDIOXANE (voir rubrique Effets indésirables).

Patients présentant des troubles cardiaques

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicine ou l'épirubicine doit être poursuivi.

Aucune donnée n'étaye l'administration du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrant d'insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique suite à un traitement par les anthracyclines), d'angor instable ou de cardiopathie valvulaire symptomatique.

Thromboembolisme

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie (voir rubrique Effets indésirables).

Femmes en âge de procréer/contraception chez l'homme et la femme

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l'homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par dexrazoxane (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Population gériatrique

Il n'existe aucun essai clinique comparant l'efficacité ou la sécurité du dexrazoxane chez les patients gériatriques à celle des patients plus jeunes. Cependant, en général, il convient d'être prudent lors de l'administration d'un traitement chez les patients âgés en raison de leur utilisation plus importante d'autres médicaments, des taux plus élevés de maladies concomitantes et d'une éventuelle réduction de leurs fonctions hépatique, rénale ou cardiaque.

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques incluant angio-oedème, réactions cutanées, bronchospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez des patients traités par CARDIOXANE et anthracyclines (voir rubrique Effets indésirables). Les antécédents d'allergie au dexrazoxane ou au razoxane doivent être soigneusement pris en compte avant l'administration (voir rubrique Contre-indications).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l'homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par CARDIOXANE (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. CARDIOXANE est utilisé avec des anthracyclines connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques. CARDIOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à CARDIOXANE, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par CARDIOXANE (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'effet de CARDIOXANE sur la fertilité chez l'Homme n'a pas été étudié. Les données disponibles de fertilité issues d'études animales sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

CARDIOXANE est excrété sous forme inchangée par voie rénale, et métabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase (DHPase) dans le foie et les reins en métabolites à cycles ouverts. L'administration concomitante de doxorubicine (50 à 60 mg/m²) ou d'épirubicine (60 à 100 mg/m²) n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de CARDIOXANE. Dans les études, CARDIOXANE n'a pas modifié la pharmacocinétique de la doxorubicine. Des données limitées d'études cliniques suggérent que la clairance de l'épirubicine peut être augmentée lorsque le dexrazoxane est pré-administré, cela étant survenu avec des concentrations élevées d'épirubicine (120-135 mg/m²).

CARDIOXANE peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ne pas mélanger CARDIOXANE avec un autre médicament lors de la perfusion.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

CARDIOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CARDIOXANE dans le profil d'effets indésirables peut ne pas être claire. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro-entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu'une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de CARDIOXANE peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un risque accru de développement de seconds cancers primitifs, particulièrement de leucémies myéloïdes aigues a été rapporté.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s'ils n'étaient pas déjà enregistrés en tant qu'effet indésirable lors des essais cliniques.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations
Peu fréquent	Infection, sepsis
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent	Leucémie myéloïde aigue
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Anémie, leucopénie
Fréquent	Neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, granulopénie, aplasie médullaire fébrile
Peu fréquent	Elévation du taux d'éosinophiles, élévation du taux de neutrophiles, élévation du taux de plaquettes, élévation du taux de leucocytes, diminution du taux de lymphocytes, diminution du taux de monocytes.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anorexie
Affections du système nerveux
Fréquent	Paresthésies, étourdissements, céphalées, neuropathie périphérique
Peu fréquent	Syncope
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertiges, infection auriculaire
Affections cardiaques
Fréquent	Diminution de la fraction d'éjection, tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent	Phlébite
Peu fréquent	Thrombose veineuse, lymphoedème
Fréquence indéterminée	Embolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Dyspnée, toux, pharyngite, infection respiratoire
Fréquence indéterminée	Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Nausées, vomissements, stomatite
Fréquent	Diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie
Peu fréquent	Gingivite, candidose buccale
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Elévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Alopécie
Fréquent Peu fréquent	Onychopathie, érythème Cellulite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Asthénie
Fréquent	Mucite, pyrexie, fatigue, malaise, réaction au site d'injection (incluant douleur, oedème, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose), oedème
Peu fréquent	Soif

 

Données cliniques

Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec CARDIOXANE. Ces données sont issues d'essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels CARDIOXANE a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.

Patients recevant une chimiothérapie et CARDIOXANE (n = 375) :

·         Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.

·         Traitement par CARDIOXANE : une dose moyenne de 1010 mg/m² (médiane : 1000 mg/m²) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane : 997 mg/m²) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.

·         Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 17 % avec l'épirubicine seule ; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157) :

·         Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.

·         Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m² ; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Description de certains effets indésirables

Seconds cancers primitifs

Des cas de leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA) / syndrome myélodysplasique (SMD) ont été observés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin ou de leucémie aiguë lymphoblastique recevant du dexrazoxane en association avec une chimiothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas de LMA ont été rapportés de façon peu fréquente chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein en post-commercialisation.

Profil de sécurité à la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3750 mg/m² quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7420 mg/m² quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand CARDIOXANE a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée : neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue de la balance bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : www.ansm.sante.fr

 

Surdosage

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réaction cutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être vigilants lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, s'ils ressentent une fatigue pendant le traitement par CARDIOXANE.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents de détoxication pour traitement antinéoplasique

Code ATC : V03AF02.

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l'ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe3+-anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

A ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaques induits par les anthracyclines.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chez des patients atteints de cancer du sein à un stade avancé. Les résultats des adultes traités au cours de 8 essais cliniques contrôlés et randomisés ont été examinés : 780 patients ont reçu du dexrazoxane plus une chimiothérapie et 789 patients ont reçu uniquement une chimiothérapie. Le taux de décès au cours de l'étude était plus élevé avec l'association dexrazoxane et chimiothérapie (5 %) qu'avec la chimiothérapie seule (3,4 %). La différence n'était pas significative sur le plan statistique et aucune cause évidente n'était apparente. Toutefois, on ne peut exclure la contribution du dexrazoxane à cette différence.

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 µg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 15 mg.h/l. Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 1,2 heure. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 1,6 l/h.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 44,0 ± 3,9 litres, ce qui suggère que le dexrazoxane se distribue en majorité dans tout le corps. La liaison du dexrazoxane aux protéines plasmatiques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative.

Biotransformation et métabolisme

CARDIOXANE et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme.

Elimination

L'excrétion urinaire joue un rôle important dans l'élimination du dexrazoxane. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %.

Populations particulières

Patients gériatriques

Aucune étude sur le dexrazoxane n'a été menée chez les patients âgés. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été menée chez les insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Par rapport aux sujets normaux (clairance de la créatinine (ClCr) > 80 ml​/min), l'exposition était 2 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 30 ml/min). Une modélisation suggère qu'une exposition équivalente (ASC0-inf) pourrait être atteinte si la posologie était réduite de 50 % chez les sujets avec une ClCr inférieure à 40 ml/min par rapport aux sujets témoins (ClCr > 80 ml/min).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant ouverture :

3 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de CARDIOXANE reconstitué et dilué est de 4 heures à + 25°C.

D'un point de vue microbiologique, CARDIOXANE reconstitué et dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions précédant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

Avant ouverture: à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C et conserver les flacons dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Aucune incompatibilité avec d'autres produits ou matériels n'est connue. CARDIOXANE ne doit toutefois pas être associé à d'autres produits au cours de la perfusion excepté les produits mentionnés en 6.6.

500 mg de poudre en flacon (verre brun) fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutylique recouvert d'une capsule en aluminium à languette prédécoupée; boîte de 1.

 

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