Savene 20 mg/ml, poudre pour solution à diluer et diluant pour solution pour perfusion, boîte de 10 flacons de poudre (+ 3 flacons de diluant) de 500 mg

Savene 20 mg/ml est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer et diluant pour solution pour perfusion (10) à base de Dexrazoxane (500 mg).
Mis en vente le 28/07/2006 par CLINIGEN HEALTHCARE LTD. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Dexrazoxane

Excipients

• Flacon de poudre :
• Flacon :
• Sodium chlorure
• Potassium chlorure (E508)
• Magnésium chlorure
• Sodium acétate
• Sodium gluconate (E576)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium
• Potassium

Classification ATC

• divers

  • tous autres médicaments

    • tous autres médicaments

      • médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique

        • dexrazoxane

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/07/2006.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Traitement de l'extravasation d'anthracycline

Indications thérapeutiques

Savene est indiqué pour le traitement de l'extravasation d'anthracycline chez l'adulte.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la rubrique Composition..

• Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures contraceptives (voir rubrique Grossesse et allaitement.)

• Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

• Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Savene doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Posologie

Le traitement doit être administré une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. La posologie recommandée est :

Jour 1 : 1 000 mg/m²

Jour 2 : 1 000 mg/m²

Jour 3 :   500 mg/m²

La première perfusion doit être commencée dès que possible et dans les six heures suivant l'accident. Le traitement des Jours 2 et 3 doit commencer à la même heure (+/- 3 heures) que le premier jour.

Il n'y a pas d'expérience de réduction/augmentation de dose, ni de modification du schéma posologique dans le traitement de l'extravasation. Pour les patients dont la surface corporelle est supérieure à 2 m², la dose unique ne doit pas dépasser 2 000 mg.

Insuffisance rénale

Le traitement n'ayant pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, son utilisation chez ces patients est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une diminution de la fonction rénale peut entraîner une diminution du taux d'élimination et une exposition systémique prolongée.

Insuffisance hépatique

Le dexrazoxane n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, son utilisation chez ces patients est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité du dexrazoxane n'ont pas été évaluées chez les personnes âgées, son utilisation chez ces patients est déconseillée.

Enfants

La sécurité et l'efficacité de Savene n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans et aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Pour utilisation intraveineuse après reconstitution et dilution.

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution de Savene avant administration, se reporter à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. La dose indiquée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 1-2 heures, dans une veine large située dans une extrémité/zone autre que celle affectée par l'extravasation. Pour permettre un débit sanguin suffisant, retirer au minimum 15 minutes avant l'administration de Savene les dispositifs de refroidissement (par exemple, sachets de glace) apposés sur la zone à traiter.

Poudre pour solution à diluer et diluant pour solution pour perfusion.

Flacon de poudre : Lyophilisat blanc à blanc cassé.

Flacon de diluant pour perfusion :

Solution isotonique transparente (295 mOsml/l, pH environ 7,4).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Surveillance continue
Après le traitement et jusqu'à la guérison, un examen local doit être régulièrement effectué.

En cas de suspicion d'une extravasation de composés vésicants autres que des anthracyclines par le même accès intraveineux (par ex., avec la vincristine, la mitomycine et la vinorelbine), Savene n'aura aucun effet sur la réaction provoquée par ces composés.

Dans la mesure où Savene est administré à des patients suivant un traitement cytotoxique avec anthracycline, son potentiel cytotoxique (en particulier la toxicité hématologique réversible avec un nadir se produisant aux jours 11-12) sera par conséquent ajouté à celui de la chimiothérapie administrée. Par conséquent une surveillance hématologique doit être régulièrement effectuée.

Surveillance des fonctions hépatique et rénale

Etant donné que des atteintes de la fonction hépatique (augmentation des transaminases et de la bilirubine) peuvent se produire (en particulier à des doses supérieures à 1 000 mg/m² de dexrazoxane), il est recommandé d'effectuer des tests de routine de la fonction hépatique avant chaque administration de dexrazoxane chez les patients présentant, à l'initiation du traitement par Savene, des troubles de la fonction hépatique.

Etant donné que l'insuffisance rénale peut ralentir l'élimination du dexrazoxane, les patients souffrant de troubles préexistants de la fonction rénale doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels signes d'une toxicité hématologique.

Réaction anaphylactique
Des réactions anaphylactiques, incluant angioedème, réactions cutanées, bronchospasmes, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez les patients traités avec du dexrazoxane et des anthracyclines (voir rubrique Effets indésirables). Les antécédents d'allergie au dexrazoxane doivent être examinés avec attention avant l'administration (voir rubrique Contre-indications).

Contenu en potassium et sodium
Le diluant Savene contient du potassium (98 mg/500 ml). Ceci doit être pris en compte chez les patients ayant une fonction rénale altérée ou chez ceux ayant un régime contrôlé en potassium. La concentration plasmatique de potassium doit faire l'objet d'une surveillance attentive chez les patients présentant un risque d'hyperkaliémie.
Le diluant Savene contient aussi du sodium (1,61 g/500 ml) pouvant être nocif pour les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception féminine et masculine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives durant le traitement et doivent immédiatement informer leur médecin si elles sont enceintes (voir rubrique Contre-indications.).

Le dexrazoxane étant mutagène, il est recommandé aux hommes traités par le dexrazoxane de ne pas procréer durant le traitement et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement. Ils doivent utiliser des mesures contraceptives pendant la même période.

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Toutefois, le dexrazoxane peut entraîner des effets délétères chez le foetus lorsqu'il est administré à la femme enceinte. Peu de données précliniques sur la toxicité de la reproduction sont disponibles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le dexrazoxane ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas de donnée sur le passage de dexrazoxane dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez le nouveau-né allaité et exposé au dexrazoxane, la mère doit interrompre l'allaitement pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Association contre-indiquée :

Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique Contre-indications).

Association non recommandée :

• Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Ne pas administrer de diméthylsulfoxide (DMSO) chez les patients qui reçoivent du dexrazoxane pour le traitement de l'extravasation des anthracyclines (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

• Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n'est pas recommandé en association à la phénytoïne.

Association à évaluer avec attention :

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

• En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients souffrant d'affections malignes, l'utilisation d'anticoagulants est fréquente. En raison de l'interaction possible des agents cytotoxiques avec les anticoagulants oraux, les patients sous traitement anticoagulant doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente.

• Le dexrazoxane risquant d'accroître la toxicité du cycle de chimiothérapie au cours duquel l'incident s'est produit, les paramètres hématologiques doivent faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Interaction spécifique au dexrazoxane :

Les tests sur les cinq principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) n'ont montré aucune inhibition de ces isoenzymes par le dexrazoxane.

 

Effets indésirables

Plusieurs publications portant sur plus de 1 000 patients ont fait apparaître l'existence uniforme d'effets indésirables dose-dépendants. Les plus fréquents sont : nausées/vomissements, myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie), réactions au site d'injection, diarrhée, stomatite et augmentation des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT). Tous ces effets indésirables ont été rapidement réversibles. Les informations suivantes sont issues de deux études cliniques (TT01 et TT02) portant sur l'administration de Savene chez des patients ayant présenté une extravasation au cours d'une chimiothérapie.

Les effets indésirables rapportés avec le dexrazoxane ont été ceux habituellement observés avec une chimiothérapie standard : nausées/vomissements chez environ un tiers des patients, neutropénie et thrombocytopénie chez environ la moitié des patients, plus rarement augmentation des transaminases épatiques (ALAT/ASAT).

Les réactions indésirables observées dans les deux études sont répertoriés ci-dessous.

Incidence des réactions indésirables (convention MedDRA) observées dans les études TT01 et TT02 (n = 80 patients)

(Les chiffres concernant les troubles se rapportant aux affections hématologiques et à celles du système lymphatique sont regroupés avec les valeurs biologiques)

Les réactions indésirables rapportées ci-dessous le sont selon leur fréquence de survenue :
Très fréquents : ≥ 1/10

Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquents : ≥ 1/1000 à < 1/100
Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000
Très rares : < 1/10 000

Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Réactions indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Infection postopératoire
Fréquent	Infection
Infection neutropénique
Affections du système immunitaire	Inconnue Inconnue	Réactions anaphylactiques Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Perte d'appétit
Affections du système nerveux	Fréquent	Vertiges
Perte sensitive
Syncope
Tremblements
Affections vasculaires	Fréquent	Phlébite
Thrombophlébite superficielle
Thrombose veineuse des membres
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Dyspnée
Pneumonie
Affections gastro­intestinales	Très fréquent	Nausées
Fréquent	Vomissements
Diarrhée
Stomatite
Bouche sèche
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Fréquent	Alopécie
Prurit
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Fréquent	Myalgie
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Hémorragie vaginale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Douleur au site d'injection
Fréquent	Pyrexie
Phlébite au point d'injection
Erythème au point d'injection
Fatigue
Induration au point d'injection
Tuméfactions au point d'injection
Œdème périphérique
Somnolence
Investigations	Fréquent	Perte de poids
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Complication de la plaie

Incidence des anomalies biologiques dans les études TT01 et TT02 (n = 80 patients)

Test	Nbre de patient avec valeur de base	CTC grades 3-4
N	%
Hémoglobine	80	2	2,5 %
Leucocytes	80	36	45,0 %
Neutrophiles	78	36	46,2 %
Plaquettes	80	17	21,3 %
Hyponatrémie	79	5	6,3 %
Hypokaliémie	79	2	2,5 %
Hyperkaliémie	79	0	0,0 %
Phosphatases alcalines	77	0	0,0 %
Bilirubine	77	1	1,3 %
ASAT	57	2	3,5 %
ALAT	71	3	3,9 %
Créatinine	76	2	2,6 %
LDH	78	0	0,0 %
Hypocalcémie (calcium total)	28	2	7,1 %

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Les signes et symptômes probables de surdosage sont : leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Le traitement doit être symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas de vertige, somnolence et syncope ont été rapportés chez quelques patients inclus dans les études TT01 et TT02 évaluant Savene (voir rubrique Effets indésirables). Le dexrazoxane a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF02

Deux propriétés pharmacodynamiques du dexrazoxane sont décrites dans la littérature :

1. Prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines

2. Effet anticancéreux

Mécanisme d'action

Le dexrazoxane est associé à deux mécanismes d'action majeurs :

1. Chélation du fer, en particulier par l'intermédiaire de son métabolite à cycle ouvert, réduisant ainsi le stress oxydatif dépendant du fer responsable de la cardiotoxicité des anthracyclines.

2. Inhibition de la topo-isomérase II.

La contribution de ces 2 mécanismes à la protection tissulaire après une extravasation d'anthracycline, n'est pas connue.

La chélation est aussi probablement responsable d'une augmentation de l'excrétion de fer et de zinc dans les urines et de la diminution de la concentration de calcium sérique (comme l'indiquent quelques études).

Efficacité et sécurité cliniques.

Le programme clinique relatif à Savene (dexrazoxane) comportait deux études multicentriques en ouvert à un seul bras.

L'objectif global de chaque étude était d'évaluer l'efficacité de Savene, administré par voie intraveineuse, dans la prévention des lésions tissulaires liées à l'extravasation d'une anthracycline, et par conséquent le recours à l'excision chirurgicale des tissus affectés, habituellement pratiquée dans ces cas. En raison de la rareté de cet accident, seules des données historiques ont pu être utilisées pour comparaison (des taux de chirurgie de 35-50 % ont été rapportés, et dans un pays un taux de 100 %, pour des cas confirmés par biopsie.)

Le schéma posologique était identique dans les deux études. Le traitement par Savene devait commencer dans les 6 heures suivant l'incident et être répété au bout de 24 et 48 heures. Les deux premières doses étaient de 1 000 mg/m² et la troisième de 500 mg/m².

Pour que les patients puissent être inclus dans l'analyse d'efficacité des études, l'extravasation d'anthracycline devait être confirmée par microscopie à fluorescence d'une ou plusieurs biopsies. Pour les besoins de l'étude, les patients dont l'extravasation s'était produite avec un cathéter veineux central n'étaient pas inclus dans l'évaluation de l'efficacité.

Les patients présentant une neutropénie et une thrombocytopénie de grade > 1 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Vingt-trois patients ont été inclus dans l'étude TT01 et ont reçu un traitement par Savene. Dix-huit étaient évaluables pour l'efficacité et la sécurité, les cinq autres patients étaient évaluables uniquement pour la toxicité. Aucun patient n'a dû subir une intervention chirurgicale.

Cinquante-sept patients ont été inclus dans l'étude TT02 et ont reçu la première dose de Savene. 36 d'entre eux ont été évaluables pour l'efficacité. Un seul a subi une intervention chirurgicale. Tous les patients des deux études avaient reçu une anthracycline, le composé le plus couramment administré était l'épirubicine (56 % des patients).

Dans les deux études, le traitement par dexrazoxane a évité le développement d'une nécrose, a permis, dans la majorité des cas (70,4%), la poursuite de la chimiothérapie selon le planning prévu, et a réduit la survenue des séquelles (seules quelques séquelles légères à long terme ont été observées).

Savene doit être administré uniquement par voie intraveineuse.

Distribution
Les données bibliographiques démontrent que la cinétique sérique du dexrazoxane, après administration par voie intraveineuse, suit un modèle ouvert à 2 compartiments, indépendant du schéma posologique et de la dose. Les volumes apparents de distribution sont de 0,13-1,3 l/kg (médiane 0,49 l/kg). Le volume de distribution est indépendant de la dose. L'AUC est proportionnelle à la dose. La distribution tissulaire est rapide, les niveaux les plus élevés de molécule mère inchangée et de produit d'hydrolyse apparaissant dans le foie et les reins. La liaison du dexrazoxane aux protéines est d'environ 2 %.

Biotransformation
Dans un premier temps, le dexrazoxane subit une hydrolyse intracellulaire, en deux intermédiaires à un cycle ouvert (B et C), puis à sa forme à 2 cycles ouverts (ADR-925) dont la structure est similaire à l'EDTA, un fort chélateur du fer et des cations divalents sous forme d'ions calcium.

Elimination
Le dexrazoxane présente une cinétique d'élimination biphasique. La demi-vie d'élimination initiale (alpha) est de 0,18-1 h (médiane 0,34 h) et la demi-vie d'élimination terminale est de 1,9-9,1 h (médiane 2,8 h). L'élimination urinaire totale du dexrazoxane inchangé est de 34 %-60 %. La clairance systémique est indépendante de la dose. La pharmacocinétique des métabolites provient d'une seule étude avec cinq patients. La demi-vie d'élimination moyenne des métabolites B et C à un cycle ouvert est, respectivement, de 0,9-3,9 h (n=5) et 0,5-0,8 h (n=3). La demi-vie d'élimination du métabolite ADR-925 à 2 cycles ouverts n'est pas indiquée dans la littérature. L'ADR-925 augmente d'un facteur de trois dans les 15 min. suivant l'injection de 1500 mg/m², puis reste relativement constant, en plateau, pendant 4 heures et diminue de moitié au bout de 24 heures. La clairance peut être réduite chez les patients présentant une faible clairance de la créatinine.

Les études in vitro sur des microsomes humains ont montré une stabilité élevée du dexrazoxane indiquant l'improbabilité d'un métabolisme majeur via le cytochrome P450.

Les données disponibles ne permettent pas de tirer des conclusions quant aux facteurs pharmacocinétiques intrinsèques tels que l'âge, le sexe, la race et le poids. Les variabilités pharmacocinétiques inter et intra-individuelles n'ont pas été systématiquement étudiées. La variabilité interindividuelle calculée sous forme de coefficient de variation (% CV) à partir d'un nombre limité de patients, a été estimée à environ 30 % pour les principaux paramètres pharmacocinétiques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Poudre et diluant :
3 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 heures quand le produit est conservé entre 2 et 8 °C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 4 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver les flacons de poudre et les flacons de diluant pour perfusion dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, se reporter à la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Avant la perfusion, la poudre Savene doit être reconstituée avec 25 ml de diluant Savene pour obtenir une concentration de 20 mg de dexrazoxane par ml.

Le concentré obtenu est légèrement jaune.

Le concentré doit, ensuite, être dilué à nouveau dans le reste du diluant Savene.

Manipuler et préparer avec précaution le concentré, puis la solution reconstituée. Adopter des procédures appropriées à la manipulation de produits médicaux cytotoxiques. La préparation ne doit pas être manipulée par une femme enceinte. L'utilisation de gants et d'autres vêtements de protection pour éviter tout contact cutané est recommandée. Des réactions cutanées ont été signalées à la suite d'un contact avec le dexrazoxane. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Savene poudre : flacon de 36 ml, en verre de type I de couleur ambre avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capuchon détachable ou déchirable.
Savene diluant : flacon en verre de type I (Ph. Eur.)

Présentation:

Savene est disponible sous forme de kit d'urgence comprenant 10 flacons de poudre Savene et 3 flacons de diluant Savene.

 

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