Kepivance 6,25 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 6 flacons de poudre de 6,25 mg

Kepivance est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution injectable (6) à base de Palifermin (6,25 mg).
Mis en vente le 25/10/2005 par BIOVITRUM et retiré du marché le 01/04/2016. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Palifermin

Excipients

• L-histidine
• Mannitol (E421)
• Saccharose
• Polysorbate 20
• Chlorhydrique acide (E507)
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli

Classification ATC

• divers

  • tous autres médicaments

    • tous autres médicaments

      • médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique

        • palifermin

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 25/10/2005 et le 01/04/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mucite buccale chez le patient atteint d'hémopathie maligne

Indications thérapeutiques

Kepivance est indiqué dans la réduction de l'incidence, de la durée et de la sévérité de la mucite (appelée aussi mucosite) buccale chez les patients adultes atteints d'hémopathie maligne recevant une radiochimiothérapie myéloablative associée à une incidence élevée de mucite sévère et nécessitant un support autologue par cellules souches hématopoïétiques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines dérivées d'Escherichia coli.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Kepivance doit être contrôlé par un médecin spécialisé dans les traitements anticancéreux.

Posologie

Adulte

La posologie recommandée de Kepivance est de 60 microgrammes/kg/jour, administrés en bolus intraveineux pendant 3 jours consécutifs avant et après une radiochimiothérapie myéloablative soit un total de 6 doses de palifermine. La durée entre la dernière dose de Kepivance avant la radiochimiothérapie myéloablative et la première dose de Kepivance après la radiochimiothérapie myéloablative doit être d'au moins sept jours.

Avant la radiochimiothérapie myéloablative :

les 3 premières doses doivent être administrées avant le traitement myéloablatif, la troisième dose devant être administrée 24 à 48 heures avant la radiochimiothérapie myéloablative.

Après la radiochimiothérapie myéloablative :

les 3 dernières doses doivent être administrées après la radiochimiothérapie myéloablative ; la première de ces 3 doses doit être administrée le même jour que l'injection de cellules souches hématopoïétiques mais après celle-ci, et au moins 7 jours après la dernière administration de Kepivance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez l'enfant de 0 à 18 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Atteinte de la fonction rénale

Un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Atteinte hépatique

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il convient de faire preuve de prudence concernant la posologie des patients présentant une atteinte hépatique.

Patient âgé

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez le patient âgé. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation ne peut être donnée quant à l'adaptation de la posologie.

Mode d'administration

Voie intraveineuse

En raison d'une faible tolérance locale, Kepivance ne doit pas être administré par voie sous-cutanée.

La solution reconstituée de Kepivance ne doit pas être laissée plus d'une heure à température ambiante et doit être conservée à l'abri de la lumière. Avant administration, contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poudre lyophilisée blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Utilisation avec la chimiothérapie

Kepivance ne doit pas être administré dans les 24 heures précédant ou suivant l'administration de la chimiothérapie cytotoxique ou pendant celle-ci. Lors d'un essai clinique, l'administration de Kepivance dans les 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie a entraîné une augmentation de la sévérité et de la durée de la mucite buccale.

Utilisation concomitante d'héparine

Si l'héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d'une voie d'abord intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium avant et après administration de Kepivance (voir rubrique Incompatibilités).

Acuité visuelle

L'expression des récepteurs au KGF au niveau du cristallin est avérée. Des effets cataractogènes du palifermine ne peuvent être exclus (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets à long terme ne sont pas encore connus.

Tolérance à long terme

La tolérance à long terme de Kepivance n'a pas été complètement évaluée en ce qui concerne la survie globale, la survie sans progression et les cancers secondaires.

Tumeurs solides

Kepivance est un facteur de croissance stimulant la prolifération des cellules épithéliales exprimant le récepteur au KGF. La tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant le récepteur au KGF. Le palifermine ne doit donc pas être administré aux patients présentant des tumeurs solides connues ou suspectées.

Manque d'efficacité et risque d'infection associés au traitement à haute dose de melphalan pour conditionnement

Lors d'une étude clinique post-AMM sur des patients atteints de myélome multiple et

recevant 200 mg/m2 de melphalan pour conditionnement, l'administration de palifermine avec un intervalle de quatre jours entre la dernière dose avant le traitement myéloablatif et la première dose après le traitement myéloablatif n'a pas démontré de bénéfice thérapeutique sur la fréquence ou la durée de la mucite buccale sévère par rapport au placebo.

Par ailleurs, le risque d'infection chez les patients ayant reçu le palifermine pré- et post-chimiothérapie est supérieur (49,5 %) à celui observé chez les patients ayant reçu le placebo (24,6 %). Par rapport au groupe placebo, le groupe pré/post-chimiothérapie a affiché une incidence plus élevée d'infection à l'herpèsvirus (9 % contre 0 %), d'infection fongique des voies orales (7 % contre 2 %) et de sepsis/choc septique (12 % contre 2 %).

L'efficacité et l'innocuité du palifermine ont été établies uniquement en association avec les régimes de conditionnement de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues qui comprennent une irradiation corporelle totale et une chimiothérapie à forte dose (cyclophosphamide et étoposide) (voir la section 5.1). Le palifermine ne doit pas être utilisé en association avec un conditionnement de chimiothérapie myéloablative seule.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Kepivance chez la femme enceinte.

Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'embryon ou le fœtus humain n'est pas connu. Kepivance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de Kepivance dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.

Fertilité

Dans les études conduites chez le rat, à des doses allant jusqu'à 100 microgrammes/kg/jour, aucun effet indésirable sur les paramètres de la reproduction et de la fertilité n'a été observé. une toxicité générale (signes cliniques et/ou changement pondéral) et des effets indésirables sur les paramètres de fertilité des mâles et femelles ont été observés à des doses = 300 microgrammes/kg/jour (soit 5 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Kepivance étant une protéine thérapeutique, le risque d'interaction avec d'autres médicaments est faible.

Les données in vitro et in vivo semblent indiquer que le palifermine se lie à l'héparine non fractionnée ainsi qu'à l'héparine de bas poids moléculaire. Dans deux études portant sur des volontaires sains, l'administration concomitante de Kepivance et d'héparine a donné lieu à une exposition systémique

5 fois plus élevée au palifermine, en raison d'un volume de distribution moins important. L'effet pharmacodynamique du palifermine, mesuré par la modification de l'expression du Ki67, avait tendance à être plus faible en cas d'administration conjointe d'héparine, mais l'intérêt clinique de ce résultat reste à déterminer. En revanche, l'administration de palifermine n'a pas affecté l'effet anticoagulant de l'héparine dans les conditions expérimentales (dose unique, posologie inférieure à la posologie thérapeutique). En raison d'un nombre limité de données chez les patients, l'héparine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant du palifermine et des tests sanguins appropriés de la coagulation doivent être effectuées pour surveiller l'efficacité du traitement anti-coagulant.

 

Effets indésirables

Les données de tolérance ont été obtenues à partir d'une population de patients atteints d'hémopathie maligne inclus dans des études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, ainsi que dans une étude de pharmacocinétique, et à partir de l'expérience après commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 1 patient sur 10) correspondent à l'action pharmacologique de Kepivance sur la peau et l'épithélium buccal, à savoir œdème, dont œdème périphérique, et hypertrophie des structures buccales. Ces effets ont été essentiellement d'intensité légère à modérée et réversibles. Leur délai moyen d'apparition a été de 6 jours environ après la première des 3 doses quotidiennes consécutives de Kepivance avec une durée moyenne de 5 jours environ. Les effets indésirables tels que douleur et arthralgie ont été également fréquents et associés à une réduction de l'administration d'analgésiques morphiniques chez les patients traités par Kepivance par rapport à ceux ayant reçu le placebo (voir Tableau 2). Des réactions d'hypersensibilité, ainsi que des réactions anaphylactiques, ont également été associées au palifermine.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et les déclarations spontanées.

La fréquence mentionnée ci-dessous est définie de la façon suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (= 1/100 à < 1/10), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire Affections du système nerveux	Fréquence indéterminée : Très fréquent : Fréquent :	Réaction anaphylactique/hypersensibilité Dysgueusie Paresthésie orale
Affections gastro-intestinales	Très fréquent : Fréquence indéterminée :	Hypertrophie de la muqueuse buccale / Hypertrophie des papilles de la langue, Dyschromie de la muqueuse buccale / Décoloration de la langue Troubles au niveau de la langue (p. ex. rougeur, papules, œdème de la langue)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent : Fréquent : Fréquence indéterminée :	Rash, prurit et érythème Hyperpigmentation de la peau Syndrome d'érythrodysesthésie palmo- plantaire (dysesthésie, érythème, œdème palmaire et plantaire)
Affections musculo-squelettiques et systémiques Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent : Fréquence indéterminée :	Arthralgie Œdème vaginal et érythème vulvo-vaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Investigations	Très fréquent : Fréquent : Fréquence indéterminée : Très fréquent :	Œdème, œdème périphérique, douleur et pyrexie Gonflement des lèvres, œdème de la paupière Œdème du visage, œdème buccal Amylasémie et lipase augmentées1

Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent : Fréquent : Fréquence indéterminée :	Rash, prurit et érythème Hyperpigmentation de la peau Syndrome d'érythrodysesthésie palmo- plantaire (dysesthésie, érythème, œdème palmaire et plantaire)
Affections musculo-squelettiques et systémiques Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent : Fréquence indéterminée :	Arthralgie Œdème vaginal et érythème vulvo-vaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Investigations	Très fréquent : Fréquent : Fréquence indéterminée : Très fréquent :	Œdème, œdème périphérique, douleur et pyrexie Gonflement des lèvres, œdème de la paupière Œdème du visage, œdème buccal Amylasémie et lipase augmentées1

1 L'administration de Kepivance peut entraîner une augmentation des taux de lipase et d'amylase chez certains patients présentant ou non des symptômes de douleurs abdominales ou dorsales. Aucun cas manifeste de pancréatite n'a été rapporté dans cette population de patients. Le fractionnement des taux élevés d'amylase a révélé que cette augmentation était principalement d'origine salivaire.

La récupération hématopoïétique après injection de CSSP a été comparable chez les patients traités par Kepivance et chez ceux ayant reçu le placebo ; aucune différence n'a été observée dans l'évolution de la maladie ou la survie.

Des toxicités dose-limitantes ont été observées chez 36 % des patients (5 sur 14) ayant reçu 6 doses de 80 microgrammes/kg/jour administrées par voie intraveineuse pendant 2 semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif). Ces événements ont été cohérents avec ceux observés à la dose recommandée mais généralement plus sévères.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration intraveineuse chez les patients de doses supérieures à 80 microgrammes/kg/jour de Kepivance pendant deux semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif).

Pour les informations concernant les toxicités dose-limitantes, voir rubrique Effets indésirables.

L'administration intraveineuse d'une dose unique de 250 microgrammes/kg chez 8 volontaires sains n'a entraîné aucun effet indésirable grave ou sévère.

 

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : agents détoxifiants dans le traitement anticancéreux. Code ATC : V03A F08.

Le palifermine est une protéine de 140 acides aminés avec un poids moléculaire de 16,3 kilodaltons. Le palifermine diffère du KGF humain endogène par la suppression des 23 premiers acides aminés N-terminaux, afin d'améliorer la stabilité de la protéine.

Mécanisme d'action

Le KGF est une protéine qui se lie spécifiquement aux récepteurs de surface des cellules épithéliales cibles et qui stimule ainsi la prolifération, la différenciation et la régulation positive des mécanismes cytoprotecteurs (p. ex. induction d'enzymes antioxydantes). Le KGF endogène est un facteur de croissance spécifique des cellules épithéliales, produit par les cellules mésenchymateuses, avec une régulation positive naturelle en réponse aux lésions tissulaires épithéliales.

Effets pharmacodynamiques

Chez des sujets sains, la prolifération des cellules épithéliales a été évaluée par la coloration immunohistochimique de Ki67. Chez 3 des 6 sujets sains ayant reçu le palifermine

à 40 microgrammes/kg/jour par voie intraveineuse pendant 3 jours, une intensification triplée ou plus de la coloration de Ki67 dans des biopsies de muqueuse buccale a été mise en évidence 24 heures après administration de la troisième dose. Chez les sujets sains ayant reçu une dose unique intraveineuse comprise entre 120 et 250 microgrammes/kg, une prolifération dose-dépendante des cellules épithéliales a été observée 48 heures après administration.

Efficacité et sécurité clinique

Le développement clinique de palifermine, administré dans le cadre d'un traitement myélotoxique nécessitant un support par cellules souches hématopoïétiques (CSH), a été mené chez 650 patients atteints d'hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, et dans une étude de pharmacocinétique.

L'efficacité et la tolérance du palifermine ont été établies lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant reçu un traitement cytotoxique à haute dose comprenant une irradiation corporelle totale fractionnée (dose totale 12 Gy ; jour -8 à -5), de l'étoposide à haute dose (60 mg/kg ; jour -4) et du cyclophosphamide à haute dose (100 mg/kg ; jour - 2), suivi d'un support par CSSP, pour le traitement des hémopathies malignes (lymphome non- Hodgkinien (LNH), maladie de Hodgkin, leucémie aiguë myéloïde (LAM), leucémie aiguë lymphoïde (LAL), leucémie myéloïde chronique (LMC), leucémie lymphoïde chronique (LLC) et myélome multiple). Dans cette étude, 212 patients ont été randomisés et ont reçu soit le palifermine, soit le placebo. Le palifermine a été administré sous forme d'injection intraveineuse quotidienne

de 60 microgrammes/kg pendant 3 jours consécutifs avant le début du traitement cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs juste après l'injection des cellules souches du sang périphérique avec neuf jours entre la dernière pré-dose et la première post-dose.

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été le nombre de jours pendant lesquels les patients ont développé une mucite buccale sévère (grade 3/4 sur l'échelle de l'Organisation Mondiale de la Santé - OMS). Les autres critères d'évaluation ont été l'incidence, la durée et la sévérité de la mucite buccale ainsi que le recours aux analgésiques morphiniques. Aucun retard de récupération hématopoïétique n'a été observé chez les patients traités par palifermine comparés à ceux ayant reçu le placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2. Mucite buccale et conséquences cliniques - Etude avec support par CSH

	Placebo n = 106	Palifermine (60 microgrammes/kg/jour) n = 106	Valeur p*
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS) **	9 (6, 13)	3 (0, 6)	< 0,001
Incidence de la mucite buccale de grade 3/4 (OMS)	98 %	63 %	< 0,001
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS) chez les patients concernés	9 (6, 13) (n = 104)	6 (3, 8) (n = 67)
Incidence de la mucite buccale de grade 4 (OMS)	62 %	20 %	< 0,001
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 2/3/4 (OMS)	14 (11, 19)	8 (4, 12)	< 0,001
Analgésiques morphiniques pour une mucite buccale :
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours Dose médiane (25ème, 75ème percentile) cumulée (mg d'équivalent morphine)	11 (8, 14) 535 (269,1429)	7 (1, 10) 212 (3, 558)	< 0,001 < 0,001
Fréquence de mise sous Nutrition Parentérale Totale (NPT)	55 %	31 %	< 0,001
Fréquence de la neutropénie fébrile	92 %	75 %	< 0,001

	Placebo n = 106	Palifermine (60 microgrammes/kg/jour) n = 106	Valeur p*
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS) **	9 (6, 13)	3 (0, 6)	< 0,001
Incidence de la mucite buccale de grade 3/4 (OMS)	98 %	63 %	< 0,001
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS) chez les patients concernés	9 (6, 13) (n = 104)	6 (3, 8) (n = 67)
Incidence de la mucite buccale de grade 4 (OMS)	62 %	20 %	< 0,001
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 2/3/4 (OMS)	14 (11, 19)	8 (4, 12)	< 0,001
Analgésiques morphiniques pour une mucite buccale :
Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours Dose médiane (25ème, 75ème percentile) cumulée (mg d'équivalent morphine)	11 (8, 14) 535 (269,1429)	7 (1, 10) 212 (3, 558)	< 0,001 < 0,001
Fréquence de mise sous Nutrition Parentérale Totale (NPT)	55 %	31 %	< 0,001
Fréquence de la neutropénie fébrile	92 %	75 %	< 0,001

* En utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié pour le centre à l'étude.

** Echelle de mucite buccale de l'OMS : Grade 1 = douleur/érythème ; Grade 2 = érythème, ulcérations, alimentation solide possible ; Grade 3 = ulcérations, alimentation uniquement liquide ; Grade 4 = alimentation impossible

Au cours de cette étude clinique de phase 3, les patients traités par palifermine ont manifesté une amélioration significative des symptômes de douleur bucco-pharyngée et de son impact sur la déglutition, la prise de boissons, l'alimentation et la parole. Ces résultats ont été fortement corrélés à l'évaluation par le clinicien de la mucite buccale sur l'échelle de l'OMS.

Une étude post-AMM, randomisée, contrôlée versus placebo, en double-aveugle a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité du palifermine administré avant ou après la chimiothérapie (CT). L'étude était composée de trois groupes de traitement et a été conçue de façon à comparer chacun des groupes de palifermine (avant et avant/après) à un placebo.

Dans cette étude (n = 281), les patients atteints de myélome multiple ont reçu une traitement de conditionnement par melphalan (200 mg/m2) avant la transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques.

La fréquence des mucites buccales ulcéreuses était de 57,9% dans le groupe placebo, 68,7% dans le groupe avant/après CT et 51,4% dans le groupe avant CT. Aucun des 2 schémas posologiques n'a montré de différence statistiquement significative par rapport au placebo. La fréquence des mucites buccales sévères (grade 3 et 4) dans les 3 groupes était respectivement de 36,8%, 38,3% et 23,9% pour le placebo, pour le groupe avant/après CT et pour le groupe avant CT, sans aucune signification statistique démontrée.

Des effets cataractogènes du palifermine ne peuvent être exclus au vu des résultats d'examens ophtalmologiques réalisés dans la sous-population de patients (n = 66 ; 14 dans le groupe

placebo, 52 dans le groupe palifermine) suivis pendant 12 mois suivant la phase aiguë de l'étude post- AMM susmentionnée. Pour le critère primaire d'évaluation, qui était la fréquence de développement ou de progression de la cataracte à 12 mois (définie comme une augmentation = 0,3 du score

LOCS III), davantage de patients ont développé une cataracte dans le groupe palifermine (48,1 %) que

dans le groupe placebo (28,6 %). Cette différence n'était pas statistiquement significative. L'acuité visuelle n'était pas affectée à 6 ou 12 mois dans les deux groupes de traitement. Un déséquilibre dans la distribution de l'âge a été observé, avec un nombre supérieur de patients âgés (> 65 ans) dans le groupe palifermine.

Population pédiatrique

Une étude de phase I d'escalade de dose a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 16 ans. Au total, 27 patients pédiatriques atteints de leucémie ont été randomisés et ont reçu 40, 60 ou

80 microgrammes/kg/jour de palifermine pendant 3 jours avant et après transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Le protocole de conditionnement comportait une irradiation corporelle totale avec étoposide et cyclophosphamide. La fréquence des cas de mucite buccale sévère était plus basse chez les patients recevant 80 microgrammes/kg/jour mais aucun effet n'a été constaté sur la fréquence de réaction du greffon contre l'hôte aiguë. Bien que le palifermine soit bien toléré à toutes les doses testées, la fréquence des réactions cutanées a augmenté avec la dose.

La pharmacocinétique de palifermine a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients atteints d'hémopathie maligne. Après injection intraveineuse d'une dose unique de 20 à 250 microgrammes/kg (volontaires sains) et d'une dose de 60 microgrammes/kg (patients atteints de cancer), le palifermine a présenté une distribution extra-vasculaire rapide. Chez les patients atteints d'hémopathie maligne, le volume de distribution moyen a été de 5 l/kg et la clairance moyenne d'environ 1 300 ml/heure/kg avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 4,5 heures. Chez les volontaires sains ayant reçu une dose unique allant jusqu'à 250 microgrammes/kg, une cinétique approximativement dose-linéaire a été observée. Aucune accumulation de palifermine n'est apparue après administration de 3 doses quotidiennes consécutives de 20 microgrammes/kg et de 40 microgrammes/kg (volontaires sains) ou de 60 microgrammes/kg (patients adultes) ou de 40 à 80 microgrammes/kg (patients pédiatriques). La variabilité interindividuelle est importante avec un coefficient de variation d'environ 50 % pour la clairance et d'environ 60 % pour le volume de distribution.

Aucune différence en fonction du sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique de palifermine. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min) n'a pas modifié la pharmacocinétique du palifermine. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance du palifermine a été diminuée de 22 % (n = 5). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (nécessitant une dialyse), la clairance du palifermine a été diminuée de 10 % (n = 6). Le profil pharmacocinétique n'a pas été évalué chez l'insuffisant hépatique.

Patients âgés

Dans une étude à dose unique, la clairance du palifermine était approximativement 30 % plus basse chez 8 sujets sains âgés de 66 à 73 ans après une dose de 90 microgrammes/kg que chez des sujets plus jeunes (= 65 ans) après une dose de 180 microgrammes/kg. Ces données limitées ne permettent pas de donner une recommandation d'adaptation de la dose.

Population pédiatrique

Dans une petite étude à doses répétées chez des patients pédiatriques (1 à 16 ans) recevant 40, 60 ou 80 microgrammes/kg/jour pendant 3 jours avant et après greffe de cellules souches hématopoïétiques, aucun effet de l'âge n'a été constaté sur le profil pharmacocinétique du palifermine, bien que les paramètres estimés aient montré une très grande variabilité. L'exposition systémique n'a pas semblé augmenter avec la dose.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

6 ans.

Après reconstitution : 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Si l'héparine est utilisée pour maintenir une ligne intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium, avant et après administration de Kepivance, étant donné qu'il a été démontré que le palifermine se lie à l'héparine in vitro.

Kepivance est un produit stérile mais sans conservateur et à usage unique exclusivement.

Kepivance doit être reconstitué avec 1,2 ml d'eau pour préparations injectables. Le diluant doit être injecté lentement dans le flacon de Kepivance. Le contenu doit être agité délicatement pendant la dissolution. Ne pas secouer ni agiter énergiquement le flacon.

En général, la dissolution de Kepivance prend moins de 5 minutes. Inspecter visuellement la solution pour mettre en évidence une décoloration ou la présence de particules avant administration. Kepivance ne doit pas être administré si une décoloration ou des particules sont observées.

Avant injection, Kepivance peut être amené à température ambiante pendant une heure au maximum, mais doit être à l'abri de la lumière. Kepivance laissé à température ambiante pendant plus d'une heure doit être détruit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

6,25 mg de poudre en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc), d'une fermeture (aluminium) et d'une capsule amovible (plastique).

Boîte contenant 6 flacons.

 

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