Ferriprox 500 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 100

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Ferriprox est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé sécable (100) à base de Défériprone (500 mg).
Mis en vente le 25/08/1999 par SWEDISH ORPHAN INTER SARL. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Défériprone

Excipients

Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline (E460)
Magnésium stéarate (E572)
Silice colloïdale
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol
Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

divers
- tous autres médicaments
  - tous autres médicaments
    - chélateurs du fer
      - défériprone

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Surcharge en fer en cas de thalassémie majeure

Indications thérapeutiques

Ferriprox en monothérapie est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chez les patients présentent une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en cours est contre-indiqué ou inadapté.

Ferriprox associé à un autre chélateur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) est indiqué chez les patients présentant une thalassémie majeure lorsque la monothérapie avec un autre chélateur du fer est inefficace ou lorsque la prévention ou le traitement des conséquences de la surcharge en fer menaçant le pronostic vital (surcharge cardiaque principalement) justifie qu'on y remédie de manière rapide et efficace (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

- Antécédents d'épisodes récurrents de neutropénie.

- Antécédents d'agranulocytose.

- Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

- Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

- En raison du mécanisme inconnu de neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre d'autres médicaments connus pour être associés avec une neutropénie, ni ceux susceptibles de provoquer une agranulocytose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Posologie et mode d'administration

Le traitement par défériprone doit être initié et conduit uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de thalassémie.

Posologie

La défériprone est généralement administrée à raison de 25 mg/kg de poids corporel, par voie orale, trois fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par kilogramme de poids corporel doit être calculée au demi-comprimé le plus proche. Voir les posologies recommandées en fonction du poids corporel par incréments de 10 kg dans le tableau suivant.

Pour obtenir une dose d'environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans le tableau suivant en fonction du poids corporel du patient. Des exemples de poids corporels par incréments de 10 kg sont présentés.

Tableau posologique pour le Ferriprox en comprimés pellicules de 500 mg

Poids corporel (kg)	Dose quotidienne totale (mg)	Dosage (mg, trois fois/jour)	Nombre de comprimés (trois fois/jour)
20	1500	500	1,0
30	2250	750	1,5
40	3000	1000	2,0
50	3750	1250	2,5
60	4500	1500	3,0
70	5250	1750	3,5
80	6000	2000	4,0
90	6750	2250	4,5

* nombre de comprimés arrondi au plus près à un demi-comprimé

Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg/kg de poids corporel est déconseillée en raison du risque potentiellement accru d'effets indésirables (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Surdosage).

Ajustement posologique

L'action de Ferriprox pour réduire la quantité de fer dans l'organisme est directement influencée par la dose et le degré de la surcharge ferrique. Après avoir commencé le traitement par Ferriprox, il est recommandé de surveiller les concentrations de ferritine sérique, ou les autres indicateurs de la charge corporelle en fer tous les deux à trois mois, afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement de chélation. Les ajustements de dose doivent adaptés en fonction de la réponse individuelle de chaque patient et des objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge corporelle en fer). L'interruption du traitement par défériprone doit être envisagée si la ferritine sérique descend au dessous de 500 µg/l.

Ajustements de la dose lors de l'utilisation avec d'autres chélateurs du fer

Chez les patients pour qui la monothérapie est inadaptée, Ferriprox peut être utilisé avec de la déféroxamine à la dose standard (75 mg/kg/jour) sans dépasser 100 mg/kg/jour.

Dans le cas d'insuffisance cardiaque liée au fer, Ferriprox à 75-100 mg/kg/jour doit être ajouté au traitement à la déféroxamine. Il convient de consulter le résumé des caractéristiques du produit de la déféroxamine.

Il n'est pas conseillé d'utiliser de manière concomitante plusieurs chélateurs du fer chez les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 500 µg/l en raison du risque d'une élimination excessive de fer.

Patients pédiatriques

Les données disponibles sont limitées quant à l'utilisation de la défériprone chez les enfants âgés de 6 à 10 ans, et aucune donnée ne se rapporte à l'administration de la défériprone chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Mode d'administration

Pour administration orale.

Les comprimés sont blancs à blanc cassé, en forme de gélules, pelliculés, et ils portent sur une face divisée en deux les inscriptions "APO" et "500" et rien sur l'autre face. Le comprimé est sécable. Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales.

Mises en garde et précautions d'emploi

Neutropénie/Asranulocytose

La défériprone a démontré qu'elle peut entraîner une neutropénie, voire une agranulocytose. Le taux de polynucléaires neutrophiles du patient doit être controlé chaque semaine.

Au cours des essais cliniques, la surveillance hebdomadaire du nombre de polynucléaires neutrophiles s'est révélée efficace dans l'identification des cas de neutropénie et d'agranulocytose. La neutropénie et l'agranulocytose se corrigent une fois le traitement suspendu. Si le patient développe une infection, le traitement par la défériprone doit être interrompu et le taux de polynucléaires neutrophiles surveillé plus fréquemment. Il convient de recommander aux patients de prévenir immédiatement leur médecin devant tout symptôme indicateur d'une infection, par exemple une fièvre, une angine et des manifestations semblables aux symptômes de la grippe.

Les modalités suggérées pour la prise en charge des cas de neutropénie sont présentées ci-dessous. Il est recommandé de mettre en place ce protocole de prise en charge avant d'instaurer un traitement par la défériprone chez un patient.

Le traitement par la défériprone ne doit pas être débuté si le patient présente une neutropénie. Les risques d'agranulocytose et de neutropénie sont plus élevés, si le nombre initial de polynucléaires neutrophiles (PNN) est inférieur à 1,5 x 10⁹/l.

En cas de survenue d'une neutropénie:

Demander au patient d'arrêter immédiatement le traitement par la défériprone et tous autres médicaments susceptibles de provoquer une neutropénie. Il convient de conseiller au patient de limiter ses contacts avec les personnes de son entourage afin de réduire le risque d'infection éventuelle. Dès que le diagnostic est posé, pratiquer une numération formule sanguine (NFS), avec nombre de globules blancs, corrigé de façon à tenir compte de la présence de globules rouges nucléés, nombre de polynucléaires neutrophiles, et numération plaquettaire et répéter ces examens tous les jours par la suite. Une fois que le taux de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales, il est recommandé de continuer à surveiller la NFS, le nombre de globules blancs, le nombre de polynucléaires neutrophiles, et la numération plaquettaire toutes les semaines pendant trois semaines consécutives, afin de s'assurer de la récupération complète du patient. En cas de signes révélateurs d'une infection simultanément à la neutropénie, les cultures appropriées et les procédures de diagnostic nécessaires doivent être réalisées et le schéma thérapeutique adéquat mis en oeuvre.

En cas de survenue de neutropénie grave ou d'agranulocvtose:

Suivre les modalités et procédures décrites ci-dessus et administrer le traitement adéquat, par exemple des facteurs croissance granulocytaires, en commençant le jour même où l'événement est identifié et en poursuivant les administrations quotidiennement jusqu'à la résolution de la maladie. Fournir un isolement protecteur au malade et l'admettre à l'hôpital si la situation clinique l'indique.

Les données disponibles relatives à la réintroduction du médicament sont limitées. De ce fait, en cas de survenue de neutropénie, une réadministration du traitement est déconseillée. En cas de survenue d'agranulocytose, une réadministration du médicament est contre-indiquée.

Pouvoir cancérigène/mutagène

Cependant, en raison des résultats de la génotoxicité obtenus, un pouvoir cancérigène de la défériprone ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Concentration d'ions Zn²⁺ dans le plasma

Il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique du Zn²+ et de fournir un apport complémentaire au patient en cas de déficit.

Séropositifs pour le VIH ou autres patients immunodéprimés

Aucune donnée n'est disponible quant à l'emploi de la défériprone chez les séropositifs pour le VIH ou les autres patients immunodéprimés. Dans la mesure où la défériprone peut être associée à une neutropénie et une agranulocytose, la mise en oeuvre d'un traitement chez les patients immunodéprimés ne devrait donc être envisagée que si les bénéfices l'emportent sur les risques encourus.

Insuffisance rénale ou hépatique et fibrose hépatique

Il n'existe aucune donnée relative à une utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans la mesure où la défériprone est principalement éliminée par les reins, un risque accru de complications peut exister chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. La prudence doit être exercée chez les patients présentant une dysfonction hépatique, dans la mesure où la défériprone est métabolisée par le foie. Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance dans cette population de patients pendant un traitement par la défériprone. En cas d'augmentation persistante de l'alanine aminotransférase (ALT) sérique, une interruption du traitement par la défériprone doit être envisagée.

Chez les patients atteints de thalassémie, il existe une association entre fibrose hépatique et surcharge en fer et/ou hépatite C. Des mesures particulières doivent être prises afin de s'assurer que la chélation du fer est optimale chez les patients atteints d'hépatite C. Chez de tels patients, une surveillance étroite de l'histologie du foie est recommandée.

Décoloration des urines

Il est conseillé de prévenir les patients de la possibilité de coloration rougeâtre/brune de leurs urines due à l'excrétion du complexe fer-défériprone.

Surdosage chronique et troubles neurologiques

Des troubles neurologiques ont été observés chez des enfants traités pendant plusieurs années avec deux fois et demi ou trois fois la dose recommandée. Il est rappelé aux prescripteurs que la posologie dépassant 100 mg/kg/jour est déconseillée (voir les rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Utilisation conjointe d'autres chélateurs du fer

Le recours à un traitement combiné doit être considéré au cas par cas. La réponse au traitement doit être évalué périodiquement et la survenue d'événements d'effets indésirables étroitement surveillée. Des décès et des situations menaçant le pronostic vital (provoqués par l'agranulocytose) ont été signalés dans des cas d'utilisation conjointe de défériprone et déféroxamine. Il n'est pas recommandé d'avoir recours à un traitement combiné avec la déféroxamine lorsque la monothérapie avec l'un des chélateurs est adéquate ou lorsque le taux de ferritine sérique descend en dessous de 500 µg/l. Il n'existe que peu de données disponibles concernant l'utilisation combinée du Ferriprox et du déférasirox et il convient d'être très prudent lorsqu'une telle combinaison est envisagée.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les femmes enceintes. Les études sur l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les risques possibles pour l'homme ne sont pas connus.

Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse en raison des propriétés clastogènes et tératogènes du médicament. Il faut conseiller à ces femmes de prendre des mesures contraceptives et d'interrompre immédiatement la prise de défériprone en cas de grossesse ou de projet de grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

On ignore si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n'a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent. Si un traitement est inévitable, l'allaitement doit être interrompu (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison du mécanisme non connu de la neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre de médicaments susceptible d'induire une neutropénie ou une agranulocytose (voir rubrique Contre-indications).

Étant donné que la défériprone se lie aux cations métalliques, il existe une possibilité d'interactions entre la défériprone et les médicaments dépendant de cations trivalents tels que les antiacides à base d'aluminium. Par conséquent, l'ingestion concomitante d'antiacides à base d'aluminium et de la défériprone n'est pas recommandée.

L'innocuité d'une utilisation concomitante de la défériprone et de la vitamine C n'a pas fait l'objet d'études formelles. En se fondant sur les interactions indésirables susceptibles de survenir entre la déféroxamine et la vitamine C, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de la défériprone et de la vitamine C.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus courantes rapportées lors du traitement par défériprone dans le cadre d'essais cliniques étaient: nausées, vomissements, douleurs abdominales et chromaturie, qui ont concerné plus de 10 % des patients. La réaction indésirable la plus grave rapportée lors du traitement par défériprone dans le cadre d'essais cliniques était l'agranulocytose, définie comme une numération absolue des neutrophiles inférieure à 0,5 x 10⁹/l, apparue chez environ 1 % des patients. Des épisodes moins sévères de neutropénie ont été signalés chez environ 5 % des patients.

Liste sous forme de tableau des réactions indésirables

Fréquences de réactions indésirables: Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

CLASSE DE SYSTÈME D'ORGANES	TRES FRÉQUENT (≥1/10)	FRÉQUENT (≥1/100, <1/10)	FRÉQUENCE INDÉTERMINÉE
Affections hématologiques et du système lymphatique		Neutropénie Agranulocytose
Affections du système immunitaire			Réactions d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Augmentation de l'appétit
Affections du système nerveux		Céphalées
Affections gastro-intestinales	Nausées Douleurs abdominales Vomissements	Diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Éruption cutanée Urticaire
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires	Chromaturie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Asthénie
Investigations		Augmentation des enzymes hépatiques

Description des réactions indésirables sélectionnées

La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des essais cliniques portant sur la défériprone a été l'agranulocytose (taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l), avec une incidence de 1,1 % (0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence observée de la forme moins sévère de neutropénie (taux de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l) a été de 4,9 % (2,5 cas pour 100 années-patients). Ce taux doit être considéré dans le contexte de l'incidence sous-jacente élevée de neutropénie chez les patients atteints de thalassémie, en particulier chez ceux présentant une hypersplénie.

Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des patients traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et, chez la plupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu'une suspension du traitement ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait se révéler bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis de l'augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événements d'arthropathie, qui vont d'une légère douleur au niveau d'une ou de plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.

Certains patients sous défériprone ont présenté une augmentation du taux d'enzymes sériques hépatiques. Chez la majorité de ces patients, l'augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose abaissée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge martiale ou d'une hépatite C.

Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont été associés à la défériprone. Ces taux se sont normalisés au moyen d'un apport complémentaire en zinc par voie orale.

Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, une diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et une hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé après l'arrêt de la défériprone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage).

Le profil d'innocuité du traitement combiné (défériprone et déféroxamine) observé lors des essais cliniques, de l'expérience post-commercialisation et dans la littérature publiée correspond à celui constaté pour la monothérapie.

Les données sur l'innocuité provenant des essais cliniques (1343 années-patients d'exposition à une monothérapie au Ferriprox et 244 années-patients d'exposition au Ferriprox et à la déféroxamine) indiquent des différences statistiquement significatives (p<0.05) concernant l'incidence des effets indésirables selon la Classification par Système-Organe pour les « affections cardiaques », « affections musculo-squelettiques et systémiques » et « affections du rein et des voies urinaires ». Les incidences des « affections musculo-squelettique et systémiques » et les « affections du rein et des voies urinaires » étaient plus faibles sous traitement combiné qu'en monothérapie, tandis que l'incidence des « affections cardiaques » était supérieure sous traitement combiné qu'en monothérapie. Le taux plus élevé des « affections cardiaques » relevé durant un traitement combiné par rapport à la monothérapie était peut-être lié à une incidence plus importante d'affections cardiaques préexistantes chez les patients ayant reçu le traitement combiné. Une surveillance attentive des événements cardiaques chez les patients sous traitement combiné est nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les incidences des effets indésirables relevées chez 18 enfants et 97 adultes sous traitement combiné montrent aucune différence significative entre les deux groupes d'âge, si ce n'est l'incidence de l'arthropathie (11,1 % chez les enfants et 0% chez les adultes p=0,02). L'évaluation du taux de réactions pour 100 années-patients d'exposition a indiqué que seul le taux de diarrhée était plus important chez les enfants (11,05) que chez les adultes (2,01, p=0,01).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

Aucun cas de surdose aiguë n'a été signalé. Cependant, des troubles neurologiques (tels que des symptômes liés au cervelet, de la diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et de l'hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximum recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Les troubles neurologiques ont diminué progressivement après l'arrêt de la prise du défériprone.

En cas de surdose, la supervision clinique étroite du patient est requise.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents chélateurs du fer, Code ATC: V03AC02

Mécanisme d'action

Le principe actif est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), ligand bidenté qui se lie au fer selon un rapport molaire de 3:1.

Effets pharmacodynamiques

Les études cliniques ont démontré que la Ferriprox favorise l'excrétion de fer, une dose de 25 mg/kg trois fois par jour étant capable d'empêcher la progression de l'accumulation de fer, telle qu'évaluée par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions sanguines. Les données issues de la littérature publiée concernant les études sur le bilan de fer des patients atteints de thalassémie majeure montrent que l'utilisation du Ferriprox conjointement avec la déféroxamine (administration des deux chélateurs dans la même journée, que ce soit en même temps ou à la suite, par exemple, le Ferriprox le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grande excrétion de fer que l'utilisation d'un médicament seul. Les doses de Ferriprox lors de ces études allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.

Efficacité et sécurité clinique

Les études LA16-0102, LA-01 et LA08-9701 ont comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne le contrôle de la ferritine sérique chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Le Ferriprox et la déféroxamine entrainent tous deux de manière similaire une nette stabilisation ou une réduction de la charge corporelle en fer, malgré l'administration transfusionnelle continue de fer chez ces patients (pas de différence dans la proportion de patients présentant une tendance négative du taux de ferritine sérique entre les deux groupes de traitement par analyse de régression; p > 0,05).

Une méthode par pondération T2* d'IRM (Imagerie par résonnance magnétique), a également été utilisée pour quantifier la charge ferrique myocardique. La surcharge ferrique provoque une perte de signal T2* d'IRM dépendant des concentrations, par conséquent la charge ferrique myocardique accrue réduit les valeurs myocardiques T2* d'IRM. Les valeurs myocardiques T2* d'IRM inférieures à 20 millisecondes indiquent une surcharge cardiaque en fer. Une augmentation des valeurs T2* d'l'IRM sous traitement indique que le fer est éliminé du coeur. Une corrélation positive entre les valeurs T2* d'IRM et la fonction cardiaque (telle que mesurée par la Fraction d'éjection ventriculaire (FEV)) a été documentée.

L'étude LA16-0102 a comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne la diminution de la surcharge ferrique cardiaque et l'amélioration de la fonction cardiaque (telle que mesurée par la FEV) chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Soixante-et- un patients présentant une surcharge ferrique cardiaque, précédemment traités par déféroxamine, ont été randomisés pour continuer la prise de déféroxamine (à une dose moyenne de 43 mg/kg/jour;

N = 31) ou pour passer au Ferriprox (à une dose moyenne de 92 mg/kg/jour; N = 29). Sur la période des 12 mois de l'étude, Ferriprox s'est avéré supérieur à la déféroxamine pour la réduction de la charge cardiaque ferrique. Les patients traités par Ferriprox ont affiché une amélioration de plus de 3 millisecondes des valeurs T2* cardiaques, par rapport à une amélioration d'environ 1 milliseconde chez les patients traités par déféroxamine. En même temps, la FEV a augmenté par rapport à la valeur initiale de 3,07 ± 3,58 en unités absolues (%) dans le groupe sous Ferriprox, et de 0,32 ± 3,38 en unités absolues (%) dans le groupe sous déféroxamine (différence entre les groupes; p = 0,003).

L'étude LA12-9907 a comparé la survie, l'incidence de troubles cardiaques, et la progression de troubles cardiaques chez 129 patients atteints de thalassémie majeure traités pendant au moins 4 ans par Ferriprox (N = 54) ou déféroxamine (N = 75). Les effets cardiaques ont été évalués par échocardiogramme, électrocardiogramme, classification de la New York Heart Association, et décès lié à un trouble cardiaque. Lors de la première évaluation, aucune différence significative en pourcentage de patients atteints de troubles cardiaques n'a été mise en évidence (13 % pour Ferriprox par rapport à 16 % pour déféroxamine). Parmi les patients atteints de troubles cardiaques lors de la première évaluation, aucun traité par défériprone n'a présenté une aggravation de son état cardiaque par comparaison à quatre patients (33 %) traités par déféroxamine (p = 0,245). Des troubles cardiaques nouvellement diagnostiqués sont apparus chez 13 patients traités par déféroxamine (20,6 %) et chez 2 patients traités par Ferriprox (4,3 %) qui ne présentaient aucun trouble cardiaque à la première évaluation (p = 0,013). Dans l'ensemble, entre la première et la dernière évaluation, une aggravation de la fonction cardiaque était moins fréquente dans le groupe Ferriprox que dans le groupe déféroxamine (4 % versus 20 %, p = 0,007).

Les données issues de la littérature publiée correspondent aux résultats issus des études Apotex, démontrant un taux de maladie cardiaque moindre et/ou une survie accrue chez les patients traités par Ferriprox par rapport à ceux traités par déféroxamine.

Un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo a évalué l'effet du traitement concomitant Ferriprox et déféroxamine chez les patients présentant une thalassémie majeure, ayant précédemment été traités par une chélation standard en monothérapie à base de déféroxamine par voie sous-cutanée et avec une surcharge cardiaque en fer légère à modérée (T2* myocardique de 8 à 20 ms). À la suite de la randomisation, 32 patients ont reçu la déféroxamine (43,4 mg/kg/jour, 5 jours par semaine) et du Ferriprox (75 mg/kg/jour) et 33 patients ont reçu de la déféroxamine en monothérapie (34,9 mg/kg/jour, 5 jours par semaine). Après un an du traitement à l'étude, il a été constaté chez les patients sous traitement chélateur concomitant une réduction significative de la ferritine sérique (1574 µg/l à 598 µg/l avec le traitement concomitant contre 1379 µg/l à 1146 µg/l avec la déféroxamine en monothérapie, p<0.001), une réduction plus importante de la surcharge en fer du myocarde, comme en témoigne l'augmentation du IRM T2* (11,7 ms à 17.7 ms avec une thérapie concommitante contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p=0,02) et une réduction plus importante de la concentration de fer dans le foie, également évaluée par l'augmentation de IRM T2* (4,9 ms à 10,7 ms avec le traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p< 0.001).

L'étude LA37-1111 a été menée afin d'évaluer les effets d'une dose unique thérapeutique de défériprone (33 mg/kg) et d'une dose suprathérapeutique (50 mg/kg) par voie orale sur la durée de l'intervalle QT chez des sujets sains. L'écart maximal entre les moyennes des moindres carrés de la dose thérapeutique et du placebo était de 3,01 msec (95 % de la LSC unilatérale : 5,01 msec), et de 5,23 msec (95 % de la LSC unilatérale : 7,19 msec) pour l'écart maximal entre la dose suprathérapeutique et le placebo. Il a été conclu que Ferriprox ne prolongeait pas de manière significative l'intervalle QT.

Absorption

La défériprone est rapidement absorbée au niveau de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La concentration sérique maximale survient entre 45 et 60 minutes après la prise d'une dose unique chez les patients à jeun. Ce pic de concentration peut être étendu à 2 heures chez les patients qui ne sont pas à jeun.

Après une dose de 25 mg/kg, les concentrations sériques maximales ont été plus basses chez les patients qui avaient pris un repas (85 µmol/l) que chez les patients à jeun (126 µmol/l), bien qu'il n'y ait pas eu de diminution de la quantité de défériprone absorbée lorsque celle-ci avait été donnée en même temps qu'un repas.

Biotransformation

La défériprone est principalement métabolisée en un dérivé glycuroconjugué. Ce métabolite n'est pas capable de fixer le fer car sa formation passe par une inactivation du groupe 3-hydroxy de la défériprone. Les concentrations sériques maximales du glycuroconjugué sont mesurées entre 2 et 3 heures après une administration de la défériprone.

Elimination

Chez l'être humain, la défériprone est principalement éliminée par les reins; les comptes rendus font état d'une récupération de 75 % à 90 % de la dose ingérée dans les urines au cours des premières 24 heures, sous la forme de défériprone libre, du métabolite glycuroconjugué ou du complexe fer- défériprone. Une quantité variable d'élimination via les selles a été signalée. La demi-vie d'élimination chez la plupart des patients est de 2 à 3 heures.