Romiplostim 500 µg/ml injectable boîte de 6 flacons de 5 ml

Romiplostim est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution injectable (6) (500 µg/mL).
Mis en vente le 14/11/2008 par AMGEN SAS et retiré du marché le 28/05/2009. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Romiplostim

Excipients

• Mannitol (E421)
• Sucrose
• L-histidine
• Chlorhydrique acide (E507)
• Polysorbate 20
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • autres hémostatiques systémiques

        • romiplostim

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 14/11/2008 et le 28/05/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Purpura thrombopénique idiopathique

Indications thérapeutiques

Traitement de la thrombopénie de l'adulte présentant un purpura thrombopénique idiopathique (autoimmun) chronique :

-en échec ou intolérant à tous les traitements disponibles (corticoides, immunoglobulines et rituximab)

et

-ayant une réponse non satisfaisante à la splénectomie ou quand la splénectomie n'est pas indiquée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients ou aux protéines dérivées d'E. coli.

 

Posologie et mode d'administration

Voie sous-cutanée.

La reconstitution et l'injection du Romiplostim doivent être effectuées par un professionnel de santé.

Pour les instructions de reconstitution de Romiplostim, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Posologie initiale

La posologie initiale de Romiplostim est de 1 µg/kg de poids corporel réel¹ par semaine.

 

¹ Le poids corporel réel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé au moment du calcul de la posologie de Romiplostim. Les ajustements de posologie seront basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont effectués par palier de 1 µg/kg

Calcul de la posologie

Posologie initiale ou         posologie hebdomadaire suivante :	Poids en kg x dose en µg/kg = Dose individuelle du patient en µg
Volume              à administrer :	Dose    en    µg x    1    ml                     500 µg
Exemple :	Un patient de 75 kg à la posologie initiale de 1 µg /kg de Romiplostim La dose individuelle du patient = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg Le volume correspondant de Romiplostim à injecter = 75 µg x 1 ml       = 0,15 ml            500 µg

Ajustement de posologie

L'ajustement de posologie de Romiplostim est hebdomadaire et se fait par palier de 1 µg/kg poids corporel réel² jusqu'à un taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l.

La dose maximale de 10 µg/kg ne doit pas être dépassée.

Les ajustements de posologie doivent se calculer en fonction du taux de plaquettes mesuré toutes les semaines jusqu'à l'obtention de taux stables (≥ 50 x 10⁹/l pendant au moins 4 semaines à la même posologie). Ensuite, le taux de plaquettes doit être contrôlé mensuellement.

Les ajustements de posologie appropriés seront effectués selon le tableau ci-dessous afin de maintenir le taux de plaquettes dans les valeurs recommandées.

Ajustements de posologie en fonction du taux de plaquettes

Taux de plaquettes (x 109/l)	Action
La dose initiale est de 1 µg/kg de poids corporel réel
< 50	Augmenter la posologie par palier d'1 µg/kg.
>  200  pendant  2 semaines consécutives	Diminuer la posologie d'1 µg/kg
> 400	Interrompre le traitement. Ne reprendre le traitement que lorsque le taux de plaquettes est < 200 x 109/l en diminuant la posologie de 1 µg/kg

Une perte de réponse ou l'impossibilité de maintenir une réponse plaquettaire avec le Romiplostim aux posologies recommandées doit en faire rechercher rapidement l'origine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, perte de réponse au Romiplostim).

 

² Le poids corporel réel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé au moment du calcul de la posologie de Romiplostim. Les ajustements de posologie seront basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont effectués par palier de 1 µg/kg

Arrêt du traitement

· Le traitement par Romiplostim devra être arrêté si, après 4 semaines de traitement à la posologie maximale de 10 µg/kg, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies.

· L'interruption du traitement peut entraîner une réapparition d'une thrombopénie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aussi, les patients doivent être suivis régulièrement et la réintroduction du traitement doit être décidée individuellement pour chaque patient par le médecin traitant.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière de ces patients âgés en raison du faible nombre évalué dans les essais cliniques à ce jour.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

En l'absence de données suffisantes sur l'efficacité et la tolérance, Romiplostim n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune recommandation concernant la posologie dans cette population n'est disponible.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée dans ces populations de patients.

Poudre blanche lyophilisée.

La solution reconstituée doit être limpide et incolore.

 

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Les mises en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi suivantes découlent d'observations ou sont des effets théoriques de la classe des activateurs du récepteur de la thrombopoïétine (TPO).

Réapparition de la thrombopénie et saignements après l'interruption du traitement

La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement. Le risque de saignement augmente si le traitement par Romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler toute diminution du taux de plaquettes et pris en charge médicalement pour éviter tout saignement à l'arrêt du traitement.

En cas d'interruption du traitement par Romiplostim, la reprise d'un traitement du PTI selon les recommandations habituelles de prise en charge doit être envisagée. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.

Augmentation de la réticuline de la moelle osseuse

Il est possible qu'une augmentation de réticuline dans la moelle osseuse soit le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entrainant une augmentation du nombre de mégacaryocytes qui pourraient induire une production de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être suggérée par des modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de moelle osseuse. De ce fait, il est recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par Romiplostim.

En cas de perte d'efficacité et d'apparition d'anomalies cytologiques sur les frottis sanguins, l'administration de Romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration de la réticuline appropriée doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l'efficacité se maintient et que le frottis de sang périphérique est anormal, le médecin devra réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.

Complications thrombotiques/thrombo-emboliques

Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications thromboemboliques. L'incidence des évènements thromboemboliques observés dans les études cliniques était similaire entre Romiplostim et le placebo. Aucun lien entre ces évènements et un taux élevé de plaquettes n'a été mis en évidence. Les recommandations d'ajustements de posologie doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Progression d'hémopathies malignes existantes ou syndromes myélodysplasiques (SMD) Les activateurs du récepteur à la TPO sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différentiation et la production de plaquettes. Le récepteur à la TPO est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les activateurs du récepteur à la TPO, il existe un risque de progression d'hémopathies malignes dont les syndromes myélodysplasiques (SMD).

Le rapport bénéfice-risque du Romiplostim n'a été établi que le PTI. Dans ce contexte, le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de la thrombopénie liée aux SMD ou à toute autre cause autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

Dans une étude clinique simple-bras, en ouvert, chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique et traités par Romiplostim, des cas de progression vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été observés. Cependant, ceci est une évolution clinique attendue du SMD et la relation avec le romiplostim n'est pas claire. De plus, des cas d'augmentation transitoire de cellules blastiques ont été observés dans cette étude. Cette augmentation a été réversible à l'arrêt du traitement. Aussi, cette observation n'est pas corrélée avec une progression vers une LAM. Il n'est cependant pas possible de distinguer les blastes leucémiques des blastes normaux.

Perte de réponse thérapeutique au traitement par Romiplostim

En cas de diminution de la réponse ou de l'impossibilité de maintenir une réponse plaquettaire avec Romiplostim aux posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher la cause, y compris l'immunogénicité (voir rubrique Effets indésirables) et une augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effets de Romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs

Des diminutions des taux de globules rouges et des augmentations des taux globules blancs ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe), mais pas chez les patients présentant un PTI. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par Romiplostim.

 

Grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur l'utilisation du Romiplostim au cours de la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (passage trans-placentaire et augmentation du taux de plaquettes foetal chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique)). Le risque dans l'espèce humaine est inconnu.

Romiplostim ne doit donc pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la patiente justifie le risque encouru par le foetus ou l'embryon.

Le passage de Romiplostim dans le lait maternel n'est pas connu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Dans des études cliniques, les traitements du PTI utilisés en association avec Romiplostim ont comporté les corticostéroïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et les immunoglobulines anti-D.

Le taux de plaquettes doit être particulièrement surveillé en cas d'association de Romiplostim avec un autre traitement du PTI afin d'éviter des taux de plaquettes en dehors des intervalles recommandés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les corticoïdes, le danazol et l'azathioprine peuvent être arrêtés ou leur posologie diminuée quand ils sont utilisés en association avec Romiplostim (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le taux de plaquettes doit être suivi en cas de diminution ou d'interruption des autres traitements du PTI, afin d'éviter que les taux de plaquettes ne descendent en dessous des taux recommandés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Effets indésirables

Les données sur les effets indésirables sont issues des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI.

Selon une analyse de tous les patients atteints de PTI recevant Romiplostim dans deux études contrôlées versus placebo, des évènements indésirables attribués au traitement ont été rapportés pour 39 (95,1 %) patients recevant du placebo (N = 41) et pour 84 (100 %) patients recevant Romiplostim (N = 84). La majorité de ces effets étaient légers à modérés, approximativement 27 % étaient classés comme graves. Les effets indésirables attribués au traitement les plus fréquemment rapportés sont les céphalées (32 % placebo ; 35 % Romiplostim), des arthralgies (20 % placebo ; 26 % Romiplostim) et des vertiges (0 % placebo ; 17 % Romiplostim).

La liste des effets indésirables attribués au traitement présentée ci-dessous découle des analyses des patients atteints de PTI recevant Romiplostim dans les études contrôlées versus placebo (n = 84) et dans la totalité du programme clinique (n = 271).

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) et Fréquents (≥ 1/100 et < 1/10). Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant.

 

 

 

 

 

 

 

Classification      MedDRA      par système-organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections psychiatriques	Très fréquent (≥ 1/10)	Insomnie
Affections du système nerveux		Céphalées Vertiges
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Arthralgies Myalgies Douleurs des extrémités
Affections   hématologiques   et   du système lymphatique	Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)	Thrombopénie à l'arrêt du traitementa -Thrombocytose
Affections du système nerveux		Paresthésies
Affections gastro-intestinales   Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Dyspepsie   Douleurs des épaules
		Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuseb
Investigations
a Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour la réapparition de la thrombopénie et les hémorragies à l'arrêt du traitement b Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Immunogénicité

Dans les études cliniques, les anticorps anti-Romiplostim ont été recherchés. Sur 271 patients inclus dans les études cliniques et recevant Romiplostim, un patient a développé des anticorps capables de neutraliser l'activité de Romiplostim mais ces anticorps n'ont pas eu de réaction croisée avec la TPO endogène. Quatre mois plus tard, la recherche des anticorps neutralisants Romiplostim était négative chez ce patient.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Si vous soupçonnez la formation d'anticorps neutralisants, contactez Amgen pour que les tests immunologiques puissent être réalisés.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Dans les études cliniques, le traitement par Romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. Chez 6 autres patients, de la réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse.

 

Surdosage

Dans les premières études cliniques, la dose maximale de Romiplostim était de 30 µg/kg. Cette dose a été réduite par la suite à 10 µg/kg en raison d'absence de bénéfice supplémentaire à des doses supérieures.

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1000 µg/kg ou chez le singe après des doses répétées de Romiplostim de 500 µg/kg (respectivement 100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 µg/kg).

En cas de surdosage, les taux de plaquettes peuvent augmenter au-delà des valeurs normales. Les taux de plaquettes doivent être surveillés et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour l'ajustement des doses).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les patients doivent être informés que dans les essais cliniques, des accès de vertiges transitoires légers à modérés ont été ressentis par certains patients, ce qui peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique

Romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la thrombopoïétine (TPO) (connu aussi sous le nom cMplt) pour augmenter la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1. Chaque sous-unité (une chaîne) est liée au niveau du C-terminus de façon covalente à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur à la thrombopoïétine.

Romiplostim n'a pas de séquence d'acides aminés homologue de la TPO endogène. Dans les études précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagit avec la TPO endogène.

Données cliniques

Dans les études cliniques, l'administration de Romiplostim a permis d'obtenir une augmentation du taux de plaquettes dose-dépendante. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 µg/kg de Romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes, atteint en 2 à 3 semaines, était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement, pendant une période de 2 à 3 semaines et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 à 3 µg/kg de Romiplostim était compris entre 50 et 450 x 10⁹/l pour la majorité des patients.

Parmi les 271 patients traités par Romiplostim pour PTI au cours des études cliniques, 55 (20%) avait 65 ans ou plus, et 27 (10%) avait 75 ans ou plus. Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés ou plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.

Résultats des études pivotales contrôlées versus placebo

La tolérance et l'efficacité de Romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.

L'étude S1 (212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou intolérants aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans. Les patients avaient reçu en médiane 3 traitements du PTI (intervalle de 1 à 7) avant d'entrer dans l'étude. Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (90% des patients), les immunoglobulines (76%), le rituximab (29%), les agents cytotoxiques (21%), le danazol (11%) et l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 10⁹/l à l'entrée dans l'étude.

L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans. En plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 3 à 10). Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98% des patients), les immunoglobulines (97%), le rituximab (71%), les agents cytotoxiques (68%), le danazol (37%) et l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 x 10⁹/l à l'entrée dans l'étude.

Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (≥ 18 ans) étaient randomisés selon un rapport 2 :1 de façon à recevoir une dose initiale de Romiplostim de 1 µg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. Les posologies étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10⁹/l). Dans les deux études l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable. La posologie hebdomadaire moyenne chez les patients splénectomisés était de 3 µg/kg et de 2 µg/kg chez les patients non-splénectomisés.

Dans les deux études, une réponse plaquettaire durable a été atteinte chez une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim, comparé aux patients recevant le placebo.

Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L chez 50 à 70% des patients pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des critères d'efficacité est présenté ci-après.

Résumé des résultats principaux des études contrôlées versus placebo

 

	Etude 1 patients non-splénectomisés		Etude 2 patients splénectomisés		Etudes combinées 1 & 2
	Romiplostim (n = 41)	Placebo  (n = 21)	Romiplostim (n = 42)	Placebo (n = 21)	Romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
No. (%) patients présentant    une réponse plaquettaire durablea	25 (61%)	1 (5%)	16 (38%)	0 (0%)	41 (50%)	1 (2%)
(IC 95%)	(45%, 76%)	(0%, 24%)	(24%, 54%)	(0%, 16%)	(38%, 61%)	(0%, 13%)
p	<0.0001		0.0013		<0.0001
No. (%) patients présentant    une réponse plaquettaire globaleb	36 (88%)	3 (14%)	33 (79%)	0 (0%)	69 (83%)	3 (7%)
(IC 95%)	(74%, 96%)	(3%, 36%)	(63%, 90%)	(0%, 16%)	(73%, 91%)	(2%, 20%)
p	<0.0001		<0.0001		<0.0001
Nombre   moyen de        semaines avec      réponse plaquettairec	15	1	12	0	14	1
(SD)	3.5	7.5	7.9                       |    0.5		7.8	2.5
p-value	<0.0001		<0.0001		<0.0001
No. (%) patients ayant eu recours à un traitement d'urgence	8(20%)	13 (62%)	11 (26%)	12 (57%)	19 (23%)	25 (60%)
(IC 95%)	(9%, 35%)	(38%, 82%)	(14%, 42%)	(34%, 78%)	(14%, 33%)	(43%, 74%)
p	0.001		0.0175		<0.0001
No. (%) patients présentant    une réponse plaquettaire durable stablee	21 (51%)	0 (0%)	13 (31%)	0 (0%)	34 (41%)	0 (0%)
(IC 95%)	(35%, 67%)	(0%, 16%)	(18%, 47%)	(0%, 16%)	(30%, 52%)	(0%, 8%)
p	0.0001		0.0046		<0.0001
a La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/l pendant au moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement. b La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/l pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire pendant 8 semaines après avoir reçu un traitement d'urgence. c   Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence. d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d'urgence n'étaient pas considérés comme présentant une réponse plaquettaire durable. Les traitements d'urgence autorisés dans les essais étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D, et les corticostéroïdes. e Une dose stable était définie par la dose ± 1 µg/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines de traitement.

Réduction des traitements concomitants du PTI

Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements (principalement des corticostéroïdes). A la fin de la période de traitement, tous (100%) les patients splénectomisés ayant reçu du Romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25% de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 17% des patients ayant reçu le placebo. 73% des patients non-splénectomisés ayant reçu du Romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25% de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50% des patients ayant reçu le placebo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Evènements hémorragiques

Les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus quand les taux de plaquettes étaient < 30 x 10⁹/l. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus quand les taux de plaquettes étaient < 50 x 10⁹/l. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant Romiplostim et les patients recevant le placebo.

Dans les études contrôlées contre placebo, 9 patients ont présenté des saignements considérés comme graves (5 [6,0 %] dans le bras Romiplostim, 4 [9,8 %] dans le bras placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC 95% = (0,15-2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15% des patients traités par Romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC 95% = (0,14-0,85)).

La pharmacocinétique de Romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée par les récepteurs à la thrombopoiétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d'autres cellules de la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.

Absorption

Après administration sous-cutanée de 3 à 15 µg/kg de Romiplostim, les taux sériques maximaux sont obtenus après 7 à 50 heures (médiane 14 heures) chez les patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d'un patient à l'autre et ne sont pas corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de Romiplostim apparaissent inversement corrélés aux taux de plaquettes.

Distribution

Le volume de distribution de Romiplostim après administration intraveineuse de 0,3, 1,0 et 10 µg/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de 122, 78,8 à 48,2 ml/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume de distribution est en rapport avec la liaison de Romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des mégacaryocytes et des plaquettes), ceux-ci pouvant peut être saturés après administration des plus fortes doses.

Elimination

La demi-vie d'élimination de Romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre 1 et 34 jours (médiane 3,5 jours). L'élimination sérique de Romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des concentrations sériques basses et inversement. Au cours d'une autre étude clinique dans le PTI, aucune accumulation sérique n'a été observée après 6 semaines de traitement par Romiplostim à la posologie de 3 µg/kg.

Populations particulières

La pharmacocinétique de Romiplostim n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du Romiplostim ne semblent pas être influencés par l'âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique est de 24 heures à 25°C et 24 heures à 2 °C - 8°C, à l'abri de la lumière.

Romiplostim ne contient pas de conservateur, ni d'agent bactériostatique. C'est pourquoi le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation ne doivent pas excéder 24 heures à 25°C ou 24 heures au réfrigérateur (2°C - 8°C), à l'abri de la lumière, et seulement si la reconstitution a eu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation : eau pour préparations injectables.

Romiplostim est un produit stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Romiplostim doit être reconstitué, par un professionnel de santé, dans des conditions d'asepsie rigoureuses.

Romiplostim 500 µg/ml, poudre pour solution injectable, conditionné en flacon de 250 µg, doit être reconstitué avec 0,72 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque flacon contient un sur-remplissage permettant d'assurer l'administration de la dose de 250 µg de Romiplostim.

Ne pas utiliser de solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un bactériostatique pour la reconstitution de la solution.

-     Injecter l'eau pour préparations injectables dans le flacon de Romiplostim.

-     Remuer délicatement et retourner de bas en haut pour la dissolution.

-     Ne pas secouer ou agiter vigoureusement le flacon.

-     En général, la dissolution de Romiplostim se fait en moins de 2 minutes.

-     Avant administration, inspecter visuellement la solution pour déceler la présence de particules et/ou d'une coloration.

-     La solution reconstituée doit être limpide et incolore.

-     Romiplostim ne doit pas être administré si l'on constate la présence de particules et/ou une coloration anormale.

La solution reconstituée doit être claire et incolore et ne doit pas être administrée si l'on constate la présence de particules et/ou une coloration anormale.

La solution reconstituée doit être administrée immédiatement et au maximum dans les 24 heures qui suivent la reconstitution du fait de l'absence de conservateur. Elle peut rester à température ambiante (25°C) ou être réfrigérée entre 2 °C et 8 °C avant l'administration. Le produit reconstitué doit être conservé à l'abri de la lumière.

Tout produit inutilisé ou matériel usagé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon de 5 ml (verre transparent de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyle), d'un sertissage (aluminium) et d'une capsule flip-off (polypropylène).

Boîte de 6 flacons.

 

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