Voncento 1 000 ui/2 400 ui injectable iv boîte de 1 flacon de poudre + flacon de solvant de 10 ml

Voncento est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre et solvant pour solution injectable ou pour perfusion iv (1 000 UI/2 400 UI).
Mis en vente le 12/08/2013 par CSL BEHRING SA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Facteur VIII
• Facteur Willebrand humain

Excipients

• Poudre :
• Calcium chlorure
• Albumine humaine
• Sodium chlorure
• Sodium citrate (E331)
• Saccharose
• Trométamol
• Solvant :
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • facteurs de la coagulation sanguine

        • facteur von willebrand et facteur viii de coagulation en association

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 12/08/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Maladie de von Willebrand
• Hémophilie A

Indications thérapeutiques

Maladie de von Willebrand (MVW)

 

Prophylaxie et traitement des épisodes hémorragiques ou des saignements d'origine chirurgicale chez les patients atteints de maladie de von Willebrand lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.

 

Hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII)

 

Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement de la maladie de von Willebrand et de l'hémophilie A doivent être surveillés par un médecin spécialiste de l'hémostase.

La décision de traiter le patient à domicile atteint de la maladie de von Willebrand et d'hémophilie A), doit être prise par le médecin traitant. Dans ce cadre, le médecin doit s'assurer qu'une formation appropriée concernant les modalités d'administration a été dispensée et est réévaluée de façon régulière.

Le rapport entre FVIII:C et FVW:RCo dans un flacon est d'environ 1: 2.4.

Posologie

Maladie de von Willebrand

Il est important de calculer la dose en fonction du nombre d'UI de FVW: RCo spécifié.

De façon générale, 1 Ul/kg de FVW:RCo fait augmenter le taux plasmatique de FVW:RCo de 0,02 Ul/ml (2 %).

Il convient d'obtenir des concentrations de FVW:RCo > 0,6 Ul/ml (60 %) et de FVIII:C > 0,4 Ul/ml (40 %).

Traitement à la demande

Généralement, les posologies recommandées pour obtenir une hémostase satisfaisante sont de 40 à 80 Ul/kg de facteur von Willebrand (FVW:RCo) correspondant à 20 - 40 UI de FVIII:C/kg de poids corporel (p.c.).

Il peut être nécessaire d'instaurer une dose initiale de 80 Ul/kg de facteur von Willebrand (FVW:RCo), notamment chez les patients souffrant d'une maladie de von Willebrand de type 3, pour laquelle le maintien de concentrations optimales nécessite l'administration de doses plus fortes que dans les autres types de maladie de von Willebrand.

Prévention des hémorragies en cas d'intervention chirurgicale:

Pour la prévention des hémorragies pendant ou après une intervention chirurgicale, l'injection doit commencer 1 à 2 heures avant l'intervention.

Une dose appropriée doit être ré-administrée toutes les 12 à 24 heures. La dose et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, du type et de la sévérité de l'hémorragie et à la fois des concentrations de FVW:RCo et de FVIII:C.

Comme pour tout produit contenant du facteur von Willebrand associé à du facteur VIII, un traitement prolongé peut provoquer une augmentation excessive du FVIII:C. Par conséquent, après 24 à 48 heures de traitement, une diminution des doses administrées et/ou une augmentation des intervalles posologiques ou l'utilisation d'un facteur von Willebrand contenant un faible taux de facteur VIII, devront être envisagées afin d'éviter une augmentation excessive des taux de FVIII: C (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Traitement prophylactique

Pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, une dose de 25 - 40 IU VWF:RCo /kg de poids corporel doit être envisagée à une fréquence d'une à 3 fois par semaine. Chez les patients présentant des saignements gastro-intestinaux ou ménorragie, des intervalles de doses inférieurs ou supérieurs peuvent être nécessaires. La dose et la durée du traitement dépend de l'état du patient, ainsi que de son taux plasmatique en VWF:RCo et FVIII:C.

Population pédiatrique atteinte de la maladie de von Willebrand

Traitement des saignements

Habituellement 40 - 80 IU/kg de facteur von Willebrand (VWF:RCo) correspondant à 20 - 40 IU FVIII:C/kg de poids corporel (p.c.) sont recommandés dans la population pédiatrique pour traiter les saignements

Traitement prophylactique

Patients âgés de 12 à 18 ans : la dose est basée sur les mêmes lignes directrices que les adultes.

Patients âgés de moins de 12 ans : Basé sur les résultats d'une étude clinique dans laquelle les patients pédiatriques de moins de 12 ans ont nécessité une exposition inférieure de VWF, une dose prophylactique de 40 - 80 UI VWF: RCo / kg de poids corporel 1 à 3 fois par semaine doit être envisagée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La dose et la durée du traitement dépendront de l'état clinique du patient, ainsi que leur VWF: concentrations plasmatiques C: RCo et FVIII.

HémophilieA

Il est important de calculer la dose en fonction du nombre d'UI de FVIII:C spécifié. La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), d'après la norme OMS actuelle relative aux produits contenant du facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée en pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) ou en UI (par rapport à une norme internationale de facteur VIII plasmatique).

1 UI d'activité de facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII dans 1 ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire est basé sur des données empiriques montrant que l'administration d'1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII d'environ 2 % par rapport à l'activité normale (récupération in vivo 2 UI/dl). Le calcul de la dose à administrer repose sur la formule suivante:

Unités nécessaires = poids corporel [kg] x augmentation souhaitée du facteur VIII [% ou UI/dl] x 0,5.

La quantité administrée et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à l'efficacité clinique au cas par cas.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas être inférieure à l'activité plasmatique indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pour la durée du traitement correspondante. Le tableau suivant peut notamment être utilisé à titre indicatif pour établir la posologie lors d'épisodes hémorragiques et en chirurgie :

Degré d'hémorragie / Type d'intervention chirurgicale	Taux de facteur VIII nécessaire (% ou UI/dl)	Fréquence d'administration (heures) / Durée du traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose, saignement musculaire ou buccal	20 - 40	Renouveler la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour jusqu'à la résolution de l'épisode hémorragique (indiqué par la disparition de la douleur) ou l'obtention d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue, hémorragie ou hématome musculaire	30 - 60	Renouveler la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus, jusqu'à la résolution de la douleur ou de l'invalidité aiguë.
Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital	60 - 100	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure y compris extraction dentaire	30 - 60	Renouveler la perfusion toutes les 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu'à cicatrisation.
Majeure	80 - 100 (pré- et postopératoire)	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures, jusqu'à cicatrisation satisfaisante appropriée de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité du facteur VIII de 30 à 60 % (UI/dl).

 

Au cours du traitement, il est conseillé de surveiller les taux de facteur VIII pour adapter la dose à administrer et la fréquence des perfusions. En cas d'interventions chirurgicales majeures notamment, il est indispensable d'effectuer régulièrement un bilan de coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) afin d'assurer une surveillance précise du traitement de substitution. La réponse au facteur VIII peut être différente d'un patient à l'autre compte-tenu des variabilités interindividuelles observées pour ce facteur en termes de récupération in vivo et demi-vie.

Traitement prophylactique : Pour une prophylaxie à long terme chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, la dose habituelle est de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, tous les 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez les jeunes patients, il peut être nécessaire de raccourcir les intervalles d'administration de la dose ou d'administrer des doses plus élevées.

Patients non préalablement traités

La sécurité et l'efficacité de Voncento chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies.

Population pédiatrique hémophile A

La posologie dans l'hémophilie A chez l'adolescent âgé de 12 à 18 ans est basée sur le poids corporel et est par conséquent, généralement calculée selon les recommandations qui existent chez les adultes. Dans certains cas un intervalle de doses plus court ou plus long peut être nécessaire. La fréquence d'administration doit toujours être adaptée à l'efficacité clinique au cas par cas.

La sécurité et l'efficacité de Voncento chez les enfants de moins de 12 ans atteints d'hémophilie A n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.

Personnes âgées

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les personnes âgées.

Mode d'administration

 

Voie intraveineuse.

Reconstituer le produit conformément aux instructions de la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. La préparation reconstituée doit être injectée/perfusée lentement par voie intraveineuse à un débit confortable pour le patient.

Le débit d'injection ou de perfusion ne doit pas dépasser 6 ml par minute. Le patient doit être surveillé afin de déceler toute réaction immédiate. En cas de survenue d'une réaction pouvant être reliée à l'administration de Voncento, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d'arrêter l'injection, en fonction de l'état clinique du patient (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Poudre blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable/perfusion.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles. Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d'hypersensibilité qui peuvent se manifester par une urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sifflements respiratoires, une hypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, le traitement médical standard de l'état de choc devra être instauré.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et vis-à-vis du virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA).

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le parvovirus B19.

L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le foetus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

Une vaccination appropriée (hépatite A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.

Maladie de von Willebrand

Il existe un risque de survenue d'événements thrombotiques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cliniques ou biologiques connus. Par conséquent, une surveillance des premiers signes de thrombose s'avère essentielle dans cette population de patients à risque. Des mesures de prévention contre les thromboembolies veineuses seront instaurées conformément aux recommandations actuelles.

Comme pour tout produit qui contient du facteur von Willebrand associé à du FVIII, un traitement prolongé peut provoquer une augmentation excessive du FVIII:C. Par conséquent, les patients qui reçoivent des produits contenant du facteur VIII associé à du facteur von Willebrand devront bénéficier d'une surveillance étroite des taux plasmatiques de FVIII:C afin d'en éviter une augmentation excessive, susceptible d'accroître le risque d'événements thrombotiques. Des mesures antithrombotiques doivent être envisagées le cas échéant (voir aussi rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand, notamment de type 3. Si les niveaux d'activité plasmatique attendus pour le FVW:RCo ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée malgré l'administration d'une dose appropriée, un test biologique approprié devra être réalisé afin de rechercher la présence d'inhibiteurs du facteur von Willebrand. Chez les patients présentant un taux élevé d'inhibiteurs, le traitement peut non seulement être inefficace mais également conduire à des réactions anaphylactoïdes. D'autres options thérapeutiques doivent donc être envisagées.

HémophilieA

Inhibiteurs

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue de la prise en charge des personnes souffrant d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII, quantifiées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma par dosage de Bethesda modifié. Le risque d'apparition d'inhibiteurs est corrélé à l'exposition à un facteur VIII; ce risque est plus élevé pendant les 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaitre après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui présentaient un historique de développement d'inhibiteurs. Par conséquent, une vigilance étroite doit être mise en place pour tous les patients afin de surveiller l'éventuel développement de ces inhibiteurs en cas de changement de traitement.

D'une manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance étroite par le biais d'examens clinique et biologiques appropriés afin de détecter l'éventuelle apparition d'inhibiteurs. Si les niveaux d'activité plasmatique attendus pour le facteur VIII ne sont pas atteints, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée malgré l'administration d'une dose appropriée, un test de recherche d'inhibiteurs du facteur VIII doit être effectué. Chez les patients présentant des niveaux élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La gestion de ces patients doit être effectuée par des médecins expérimentés dans la prise en charge des patients hémophiles A dont ceux qui présentent des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter

Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Présence de sodium

Ce médicament contient jusqu'à 29,50 mg (1,28 mmol) de sodium par flacon. A prendre en considération chez les patients devant suivre un régime hyposodé.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

 

Grossesse et allaitement

Voncento n'a fait l'objet d'aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l'animal.

Maladie de von Willebrand

L'expérience dans le traitement des femmes enceintes ou qui allaitent n'est pas disponible. Voncento doit être administré aux femmes présentant un déficit du FVW enceintes ou qui allaitent seulement si le médicament a clairement été indiqué, en prenant en considération que l'administration confère un risque accru d'événements hémorragiques chez ces patientes lors de l'accouchement.

Hémophilie A

Etant donnée la faible fréquence de l'hémophilie A chez la femme, il n'existe pas de données concernant le traitement pendant la grossesse et l'allaitement.

Par conséquent, Voncento doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible sur la fertilité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction du FVW et du FVIII avec d'autres médicaments n'a été étudiée.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Pendant le traitement avec Voncento chez les adultes et les adolescents les effets indésirables suivants peuvent survenir : une hypersensibilité ou des réactions allergiques, des événements thromboemboliques, fièvre, céphalées, dysgueusie et perturbation du bilan hépatique. De plus les patients peuvent développer des inhibiteurs du FVIII et FVW.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est fondé sur la classification système-organe MedDRA.

Les fréquences ont été définies selon les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d'organes MedDRA	Effet indésirable	Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique	Formation d'inhibiteurs du facteur FVIII Formation d'inhibiteurs du facteur von Willebrand	Très rare Très rare
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité (y compris tachycardie, douleurs thoraciques, gêne thoracique dorsalgie)	Très rare
Affections du système nerveux	Dysgueusie	Très rare
Affections vasculaires	Evénements thromboemboliques	Très rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre Céphalées	Très rare Très rare
Investigations	Perturbation du bilan hépatique	Très rare

 

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité (réactions allergiques): Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure: angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique (y compris douleurs thoraciques et gêne thoracique, douleurs dorsales, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont été observés et peuvent dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris le choc).

Inhibition du Facteur VIII: Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie. Il n'y a pas de donnée clinique avec Voncento chez des patients non traités au préalable (PUPs). Par conséquent, aucun chiffre valable concernant l'incidence des inhibiteurs spécifiques cliniquement significatifs n'est actuellement disponible.

Inhibition du Facteur Willebrand: Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, particulièrement les patients de type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur Willebrand. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Ces anticorps précipitent et peuvent apparaître simultanément à des réactions anaphylactiques. Par conséquent, chez les patients présentant une réaction anaphylactique une recherche d'un inhibiteur doit être. Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie.

Evénements thromboemboliques: Chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, il y a un risque de survenue d'événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus. L'administration de médicaments contenant des facteurs VIII et Willebrand peut s'accompagner d'une élévation excessive et prolongée des taux plasmatiques de FVIII:C, susceptible d'augmenter le risque d'événements thromboemboliques (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les informations relatives à la sécurité virale, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets secondaires chez les enfants sont supposés comparables à ceux de l'adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Cinq cas de surdosage ont été reportés au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable n'a été associé à ces cas.

 

Le risque d'événements thromboemboliques ne peut être exclu dans le cas d'un surdosage majeur, particulièrement chez les patients atteints de maladie de von Willebrand.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Voncento n'affecte pas l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques : Facteurs de coagulation, facteur Willebrand et facteur VIII de coagulation humain en association.

Code ATC : B02BD06

 

Maladie de von Willebrand

 

Le facteur Willebrand exogène dérivé du plasma humain agit de la même manière que le facteur von Willebrand endogène.

 

L'administration de facteur von Willebrand permet de corriger à deux niveaux les troubles de l'hémostase observés chez les patients présentant un déficit en facteur von Willebrand (maladie de von Willebrand) :

-     Le facteur Willebrand permet de rétablir l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion (compte-tenu de capacité à se lier au sous-endothélium vasculaire et à la membrane plaquettaire), ce qui assure l'hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend en grande partie du niveau de polymérisation de la protéine

-      Le facteur von Willebrand permet de corriger de façon différée le déficit associé en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, le facteur von Willebrand se fixe au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant.

C'est la raison pour laquelle l'administration de facteur von Willebrand pur (produit contenant du facteur von Willebrand mais à faible teneur en facteur VIII) normalise les taux de FVIII:C avec un léger délai après la première injection.

-     L'administration d'une préparation contenant un concentré de facteur VIII avec le facteur von Willebrand permet de normaliser les taux de FVIII:C immédiatement après la première perfusion.

 

HémophilieA

 

Le facteur VIII exogène dérivé du plasma humain agit de la même manière que le facteur VIII endogène.

 

Le complexe de facteur VIII/facteur Willebrand est composé de deux molécules (facteur VIII et facteur Willebrand) ayant des fonctions physiologiques différentes.

 

Après perfusion chez un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Willebrand dans la circulation sanguine.

 

Une fois activé, le facteur VIII agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant l'activation du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine, qui transforme le fibrinogène en fibrine, aboutissant à la formation du caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire liée au sexe, se manifestant par des troubles de la coagulation causés par la diminution des taux plasmatiques de facteur VIII, qui se traduit par des hémorragies profuses dans les articulations, les muscles ou les organes internes. Ces hémorragies peuvent être spontanées, accidentelles ou résulter d'un traumatisme chirurgical. Le traitement de substitution permet d'augmenter les concentrations plasmatiques de FVIII, et donc de corriger temporairement le déficit et le risque d'événements hémorragiques.

 

L'Agence Européenne du Médicament a accordé un report à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Voncento chez les patients atteints d'hémophilie A de moins de 12 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Maladie de von Willebrand

 

Les propriétés pharmacocinétiques de Voncento ont été évaluées chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand en dehors de toute hémorragie.

 

Selon sur une étude pharmacocinétique réalisée chez 12 sujets ≥12 ans atteints de maladie de von Willebrand, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes de FVW:RCo, le FVW: Ag et FVW:

LC ont été observées :

	FVW:RCo				FVW:Ag				FVW:LC				FVIII:C
Paramètre	N	Moyen ne	SD	Interva lle	N	Moyen ne	SD	Interva lle	N	Moyen ne	SD	Inter valle	N	Moyen ne	SD	Interva lle
Récupération progressive (kg / ml)	12	0.017	0.002	0.01 0.02	12	0.018	0.002	0.01 0.02	12	0.020	0.004	0.02 0.02	12	0.025	0.006	0.02- 0.04
Demi-vie (h)	8	13.7	9.2	6.1 35.1	12	18.3	4.0	11.4 27.0	12	16.0	4.6	9.4 25.1	10	28.0	15.7	7.7- 57.5
ASC0-72 (h*UI/ml)	12	17.7	9.7	12.7 22.7	12	37.8	13.3	22.6 64.7	12	24.8	8.8	14.8 41.1	11	34.0	16.2	13.2- 66.8
TMR (h)	8	14.0	5.0	8.6 25.5	12	23.6	5.0	15.3 33.6	12	20.0	4.4	11.6 28.6	10	43.1	22.1	15.6- 85.1
Cmax (UI/ml)	12	1.65	0.63	10.93 3.36	12	2.29	0.59	1.52 3.66	12	1.68	0.50	1.04 2.66	12	0.96	0.25	0.57- 1.32
Tmax (h)	12	0.25a		0.25 1.03	12	0.25a		0.25 1.00	12	0.25a		0.25 1.00	12	1.00a		0.25- 30.00
Cmin (UI/ml)	12	0.01	0.01	0.00 0.03	12	0.10	0.05	0.02 0.17	12	0.05	0.02	0.02 0.09	12	0.21	0.18	0.03- 0.59
clairance totale (ml/(h*kg)	12	6.09	1.66	3.06 9.32	12	3.57	0.69	2.61 4.78	12	3.53	0.89	2.32 4.77	11	1.33	0.59	0.62- 2.47
Vd (ml/kg)	8	74.8	35.3	44.7 158.0	12	82.8	18.6	64.5 128.4	12	68.6	15.7	47.5 93.7	10	48.1	15.3	24.8- 72.9

^amédiane

ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration plasmatique maximale; C_min = concentration plasmatique minimale; UI = unité internationale; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de sujets; SD = écart-type; T_max = temps de concentration maximale; V_d = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVW: Ag = facteur von Willebrand : Antigène; FVW: LC = facteur von Willebrand: liaison au collagène; FVW: RCo = facteur von Willebrand: cofacteur de la ristocétine.

 

Le teneur relative en multimères de FVW de HPM (haut poids moélcualires) de Voncento est en moyenne de 86% par rapport au plasma humain normal (PHN).

 

HémophilieA

La pharmacocinétique de Voncento a été évaluée chez les patients Hémophiles A en dehors de situations hémorragiques.

 

Selon une étude pharmacocinétique réalisé chez 16 sujets hémophiles A, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes de FVIII:C ont été observées :

	FVIII:C
Paramètre	N	Mean	SD	range
Récupération progressive (kg/ml)	16	0.021	0.006	0.011-0.032
Demi-vie (h)	16	13.40	2.53	8.78-18.51
ASC0-48 (h*UI/ml)	16	13.79	3.79	7.04-21.79
TMR (h)	16	16.96	3.68	11.29-26.31
Cmax (UI/ml)	16	1.07	0.28	0.57-1.57
Tmax (h)	16	0.81	0.94	0.42-4.03
Cmin (IU/ml)	16	0.060	0.028	0.021-0.111
Clairance totale (ml/(h*kg)	16	3.92	1.22	2.30-7.11
Vd (ml/kg)	16	65.33	20.65	35.07-113.06

ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration plasmatique maximale; C_min = concentration plasmatique minimale; UI = unité internationale; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de sujets; SD= déviation standard; T_max = temps pour lequel la concentration maximale est atteinte; V_d = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVIII: C = Facteur VIII: coagulant

 

Population pédiatrique

 

Maladie de von Willebrand

Les données de pharmacocinétiques chez les patients atteints de la maladie de Von Willebrand sont très similaires à celles observées dans la population adulte.

 

La PK d'une dose unique de 80 UI VWF: RCo / kg de poids corporel a été évaluée chez des sujets pédiatriques de moins de 12 ans atteints de la maladie de von Willebrand sévère (voir tableau ci- dessous). Après la perfusion, les concentrations maximales de marqueurs de VWF (VWF: RCo, VWF: Ag, et VWF: CB) et FVIII: C ont été atteints immédiatement avec une moyenne de 0,013 à 0,016 IR (UI / mL) / (UI / kg) pour les marqueurs du FVW et de 0,017 à 0,021 (UI / mL) / (UI / kg) pour FVIII: C. La demi-vie des marqueurs du VWF était comprise entre 9,7 et 12,9 h alors que le FVIII: C avait une demi-vie d'environ 18 h en raison d'un effet plateau pouvant représenter l'effet net de la baisse des niveaux de FVIII exogène, combinée avec l'augmentation endogène des niveaux de FVIII. Les paramètres pharmacocinétiques de l'évaluation répétée de la PK étaient semblables à ceux de la PK initiale. L'exposition à Voncento et la disposition étaient comparables entre les sujets < 6 ans et les sujets de 6-12 ans.

 

Paramètres initiaux de VWF et de FVIII pharmacocinétiques de référence ajusté: C chez des sujets <6 ans (N = 9) et 6-12 ans (N = 5)

	VWF:RCo				VWF:Ag				VWF:CB				FVIII:C
Paramètres	N	Moyenne (SD)	N	Moyenne (SD)	N	Moyenne (SD)	N	Moyenne (SD)	N	Moyenne (SD)	N	Moyenne (SD)	N	Moyenne (SD)	N	Moyenne (SD)
	< 6 ans		6-12 ans		< 6 ans		6-12 ans		< 6 ans		6-12 ans		< 6 ans		6-12 ans
Récupération progressive (kg/mL)	9	0.013 (0.003)	5	0.015 (0.003)	9	0.013 (0.003)	5	0.016 (0.003)	9	0.013 (0.002)	5	0.014 (0.002)	8	0.021 (0.012)	5	0.017 (0.007)
Demi-vie (h)	5	12.9 (8.1)	3	10.4 (1.7)	8	12.0 (4.6)	5	10.8 (1.4)	8	10.6 (2.7)	5	9.7(2.0)	4	19.4 (1.2)	3	17.0 (13.7)
ASC0-72 (h*IU/mL)	9	8.9 (4.6)	5	10.1 (4.7)	9	19.5 (7.1)	5	22.1 (3.6)	9	16.2 (3.9)	5	15.8 (2.8)	8	16.4 (7.7)	3	17.7 (14.5)
TMR (h)	5	17.3 (12.3)	3	11.5 (2.6)	8	15.4 (7.0)	5	13.5 (1.7)	8	13.0 (4.0)	5	12.0 (2.4)	4	26.0 (1.9)	3	22.3 (19.7)
Cmax (IU/mL)	9	1.03 (0.23)	5	1.18 (0.26)	9	1.60 (0.22)	5	1.83 (0.43)	9	1.49 (0.27)	5	1.41 (0.25)	8	0.73 (0.31)	5	0.60 (0.27)
Tmax (h) f	9	0.55 (0.04)	5	0.56 (0.04)	9	0.55 (0.04)	5	0.56 (0.04)	9	0.55 (0.04)	5	0.56 (0.04)	8	4.25 (7.84)	5	0.56 (0.04)
Clairance totale (mL/(h*kg)	5	8.91 (5.79)	3	7.33 (1.24)	8	6.84 (3.60)	5	4.83 (0.25)	8	7.27 (2.42)	5	6.28 (0.74)	4	2.52 (113)	3	10.6 (13.5)
Vss (mL/kg)	5	102.8 (32.2)	3	82.3 (10.5)	8	89.0 (24.4)	5	64.8 (6.6)	8	87.4 (14.4)	5	74.9 (15.9)	4	65.2 (27.9)	3	97.4 (42.6)

ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration plasmatique maximale; C_mm = concentration plasmatique minimale; UI = unité internationale; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de sujets; SD = écart-type; T_max = temps de concentration maximale; V_d = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVW: Ag = facteur von Willebrand : Antigène; FVW: LC = facteur von Willebrand: liaison au collagène; FVW: RCo = facteur von Willebrand: cofacteur de la ristocétine.

 

Hémophilie A.

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients atteints d'hémophilie A de moins de 12 ans.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (inférieure à 25 °C). D'un point de vue microbiologique, Voncento le produit doit être utilisé immédiatement. Si l'utilisation n'est pas immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre + 2°C et + 8 °C.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler. Conserver le flacon à l'abri de la lumière dans son emballage extérieur.

Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilités, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, diluants ou solvants à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Composition.
:

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Après filtration/prélèvement, le produit reconstitué doit être inspecté visuellement à la recherche de particules ou d'une coloration particulière avant l'administration. Ne pas utiliser de solutions troubles à l'oeil nu ou contenant encore des flocons ou des particules.

Seul le nécessaire d'administration fourni doit être utilisé car l'échec du traitement peut être une conséquence de l'adsorption sur les surfaces internes de certains équipements d'injection / de perfusion du facteur VIII de coagulation humain.

Administrer lentement la solution par voie intraveineuse (voir rubrique Posologie et mode d'administration), en veillant à ne pas faire pénétrer du sang dans la seringue remplie de produit

Instructions générales

 

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Après filtration/prélèvement (voir ci- dessous), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement à la recherche de particules ou d'une coloration particulière avant l'administration. Ne pas utiliser de solutions troubles à l'oeil nu ou contenant encore des flocons ou des particules. La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués dans des conditions aseptiques.

 

Reconstitution

 

Laisser le flacon de solvant à température ambiante. Retirer les capsules des flacons de poudre et de solvant et appliquer une solution antiseptique sur les bouchons en caoutchouc. Laisser sécher avant l'ouverture du conditionnement du dispositif Mix2Vial.

1. Ouvrir l'emballage du dispositif Mix2Vial en retirant l'opercule. N'enlevez pas le Mix2Vial de l'emballage!

2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et le maintenir fermement. En tenant le dispositif Mix2Vial à travers son emballage, pousser l'extrémité bleue de l'adaptateur tout droit à travers le bouchon du flacon de solvant.

3. Retirer avec précaution l'emballage du dispositif Mix2Vial en tenant les bords et en tirant verticalement vers le haut. Bien s'assurer que vous avez seulement retiré l'emballage et que le dispositif Mix2Vial est bien resté en place.

4. Poser le flacon de produit sur une surface plane et rigide. Retourner l'ensemble flacon de solvant- dispositif Mix2Vial et pousser l'extrémité transparente de l'adaptateur tout droit à travers le bouchon du flacon de poudre. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de poudre.

5. En maintenant la partie produit reconstitué d'une main et la partie solvant de l'autre, séparer les flacons en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre doucement le dispositif en deux pour éviter la formation excessive de mousse lors de la dissolution de la poudre. Jeter le flacon de solvant sur lequel est attachée la partie bleue de l'adaptateur Mix2Vial.

6. Agiter délicatement le flacon de produit sur lequel est attachée la partie transparente de l'adaptateur jusqu'à ce que la substance soit totalement dissoute. Ne pas secouer.

7. Remplir d'air une seringue stérile vide. Tout en maintenant verticalement le flacon de produit reconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens des aiguilles d'une montre. Injecter l'air dans le flacon de produit.

Prélèvement et administration

8. En maintenant le piston de la seringue appuyé, tourner l'ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.

9. Une fois la solution transférée dans la seringue, tenir le corps de la seringue fermement (piston dirigé vers le bas) et déconnecter le dispositif Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

 

Pour injecter Voncento, seul le nécessaire d'administration fourni doit être utilisé car l'échec du traitement peut être une conséquence de l'adsorption sur les surfaces internes de certains équipements d'injection / de perfusion du facteur VIII de coagulation humain.

 

Dans le cas où des volumes importants de Voncento sont nécessaires, il est possible d'utiliser plusieurs flacons de Voncento à la fois via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce (par exemple une pompe à seringue pour une application par voie intraveineuse de médicaments). Toutefois, dans ces cas, la solution initialement reconstituée de Voncento ne doit pas être diluée.

 

Administrer lentement la solution par voie intraveineuse (voir rubrique Posologie et mode d'administration), en veillant à ne pas faire pénétrer du sang dans la seringue remplie de produit.

 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conditionnements primaires

Poudre (1000 UI/2400 UI) dans un flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

10 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

Présentation

Boîte de 1000 UI/2400 UI:

1 flacon de poudre

1 flacon de solvant

 

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