Refacto af 500 ui, poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 4 ml

Refacto af est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre et solvant pour solution injectable iv (500 UI).
Mis en vente le 06/05/2011 par PFIZER. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Moroctocog alfa

Excipients

• Poudre :
• Saccharose
• Calcium chlorure
• L-histidine
• Polysorbate 80 (E433)
• Sodium chlorure
• Solvant :
• Sodium chlorure
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • facteurs de la coagulation sanguine

        • facteur viii de coagulation

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 06/05/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hémophilie A

Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ReFacto AF peut être utilisé chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.

ReFacto AF ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.

Suivi du traitement

Au cours du traitement, un dosage approprié des taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse à l'administration de facteur VIII, mesurée par la récupération et le temps de demi-vie, peut varier selon les patients. La posologie dépend du poids corporel, cependant chez les patients de faible poids ou en surcharge pondérale, un ajustement peut être nécessaire. Dans le cadre d'interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'analyse de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

L'utilisation de la méthode chromogénique est recommandée quand un suivi de l'activité FVIII des patients est effectué au cours du traitement par ReFacto AF. Quand un dosage chronométrique en un temps basé sur l'analyse in vitro du temps de céphaline activée (TCA) est utilisé pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats d'activité plasmatique du facteur VIII peuvent être affectés de manière significative par le type de réactifs TCA et le standard de référence utilisés dans l'analyse. Il peut aussi y avoir des écarts significatifs entre les résultats obtenus par un dosage chronométrique en un temps basé sur le TCA et le dosage chromogénique.

Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50 % à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ceci est particulièrement important en cas de changement de laboratoire et/ou des réactifs utilisés.

Posologie

La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d'un inhibiteur.

Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en UI (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma). Une UI d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l'Europe, calibré avec le Standard International de l'OMS par dosage chronométrique en un temps, a un titre différent de celui approuvé en Europe ; le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence des méthodes utilisées pour déterminer le titre de XYNTHA et de ReFacto AF, 1 UI de XYNTHA (calibré en un temps) correspond approximativement à 1,38 UI de ReFacto AF (calibré par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.

Il est conseillé aux patients atteints d'hémophilie A partant en voyage d'emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur traitement actuel. Il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin traitant avant de voyager.

Traitement à la demande

L'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:

Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl), où 0,5 UI/kg par UI/dl correspond à l'inverse de la récupération généralement observée après perfusions de facteur VIII.

La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.

Dans le cas les situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies à administer lors des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :

Degré d'hémorragie                                 Activité facteur VIII à Fréquences des doses (heures)

Type de chirurgie                                     atteindre (% ou UI/dl) Durée de traitement (jours)

Hémorragies
Hémarthroses précoces et hémorragies	20-40	Répéter toutes les 12 à 24 h au
musculaires ou saignements buccaux.		moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
Hémarthroses et hémorragies musculaires	30-60	Répéter l'injection toutes
plus étendues, ou hématomes.		les 12 à 24 h pendant 3 - 4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
Hémorragies menaçant le pronostic vital.	60-100	Répéter les injections toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
Chirurgie
Mineure,	30-60	Toutes les 24 h, au moins 1 jour
y compris les extractions dentaires.		jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
Majeure	80-100	Répéter l'injection toutes
	(pré et post-opératoire)	les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.

Population pédiatrique

Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes (de moins de 6 ans) peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés. Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au cours des essais cliniques, les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an. Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/kg et 29,3 UI/kg, respectivement).

Population âgée

Les études cliniques n'ont pas inclus de sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale, le choix du dosage pour les patients âgés doit être individualisé.

Insuffisance rénale ou hépatique

L'adaptation de la posologie chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.

Mode d'administration

Voie intraveineuse

ReFacto AF est administré par perfusion intraveineuse sur plusieurs minutes, après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) (fournie). La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.

Une formation adaptée est recommandée pour les personnes qui ne seraient pas des professionnels de santé amenées à administrer le produit.

Pour les instructions de reconstitution avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Agglomérat/poudre blanche à presque blanche dans le compartiment supérieur de la seringue préremplie.

Solvant limpide et incolore dans le compartiment inférieur de la seringue préremplie.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions allergiques de type hypersensibilité ont été observées avec ReFacto AF. Le médicament contient des traces de protéines de hamster. En cas d'apparition de symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement leur traitement et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des premiers signes des réactions d'hypersensibilité incluant urticaire, urticaire généralisé, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical standard de l'état de choc doit être mis en place.

Anticorps neutralisants (inhibiteurs)

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Dans de rares cas, il est possible que des inhibiteurs se développent après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteur (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur après tout remplacement de produit.

De manière générale, l'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation doit être attentivement surveillée par le suivi clinique et par les tests de laboratoires appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par la dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant des titres d'inhibiteur élevés, le traitement par facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. Le suivi de tels patients doit être supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Cas de manque d'efficacité

Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation de ReFacto. Les cas rapportés avec ReFacto ont été décrits en termes d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles, d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes ou une impression subjective ressentie par le patient d'un début de nouveau saignement. Lors de la prescription de ReFacto AF, il est important de mesurer et surveiller le taux de facteur de chaque patient afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate (voir rubrique Effets indésirables).

Il est fortement recommandé qu'à chaque administration de ReFacto AF à un patient, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur la boîte soient tracés afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament. Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables se trouvant sur le flacon ou la seringue préremplie afin de documenter le numéro de lot dans leur carnet ou pour notifier tout effet indésirable.

Troubles cardio-vasculaires

Chez les patients présentant des risques cardio-vasculaires, le traitement de substitution avec le facteur VIII peut augmenter le risque cardio-vasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte (voir rubrique Effets indésirables).

Teneur en sodium

Après reconstitution, ce médicament contient 1,23 mmol (29 mg) de sodium par flacon ou seringue préremplie : à prendre en compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

 

Grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII, il n'existe donc pas de données sur la fertilité. En raison de la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction entre les facteurs VIII de coagulation recombinants et d'autres médicaments n'a été rapportée.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées avec ReFacto, et peuvent dans certains cas évoluer vers une anaphylaxie sévère, y compris un choc (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des traces de protéines de hamster peuvent se trouver dans ReFacto AF. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto, vingt des 113 (18 %) PTPs ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent.

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs doit être surveillée par leur titration en Unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. L'apparition de tels inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau des effets indésirables

 

Le tableau présenté ci-dessous est en accord avec la classification MedDRA des systèmes d'organes (Classe de systèmes d'organes et niveau des termes préférentiels). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Le tableau indique les effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF. Les fréquences sont basées sur les évènements indésirables apparus au cours du traitement toutes causes confondues dans les études cliniques regroupées, avec 655 sujets (554 PTPs, 101 PUPs).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Classes de systèmes d'organes	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100
Affections hématologiques et du système lymphatique	Inhibition du facteur VIII - (PUPs)	Inhibition du facteur VIII - (PTPs)
Affections du système immunitaire			Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Perte d'appétit
Affections du système nerveux	Céphalées	Étourdissement	Neuropathie périphérique ; somnolence ; dysgueusie
Affections cardiaques			Angine de poitrine ; tachycardie ; palpitations
Affections vasculaires		Hémorragies ; hématomes	Hypotension ; thrombophlébites ; rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux		Dyspnée

Affections gastro-intestinales		Diarrhée ; vomissements ; douleurs abdominales ; nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Urticaire ; rash ; prurit	Hyperhydrose
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie	Myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie	Frissons ; réaction liée à la présence d'un cathéter	Asthénie ; réaction au site d'injection ; douleur au site d'injection ; inflammation au site d'injection
Investigations		Présence d'anticorps ; Présence d'anticorps anti-FVIII	Augmentation des ASAT, des ALAT, de la bilirubine sanguine et de la créatine phosphokinase sanguine

Description de certains effets indésirables

Inhibition du facteur VIII

Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTPs), l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et sans manifestation clinique ont été observés sur 94 patients sur une médiane de 76 jours cumulés d'exposition à l'antigène (JCPA, de1 à 92), correspondant à 2,2 % des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude de support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosé dans un laboratoire centralisé) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (5-140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. Quatre-vingt dix-huit (98) de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (9-425). Un (1) nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.

Dans une étude clinique chez des PTPs atteints d'hémophilie A (facteur VIII: C ≤ 2 %) subissant une intervention chirurgicale majeure, 1 inhibiteur a été observé chez 30 patients ayant reçu un traitement par ReFacto AF.

Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des PTPs.

Des essais cliniques sont en cours avec ReFacto AF chez les patients non préalablement traités (PUPs). Lors d'un essai clinique portant sur ReFacto, 32 des 101 (32 %) PUPs (FVIII: C < 2 %) ont développé des inhibiteurs. Parmi les 62 patients ayant un titre FVIII: C < 1 %, 19 ont développé un inhibiteur (31 %). Sur les 32 cas d'inhibiteurs survenus dans la cohorte complète de patients (n = 101), 16 (16 %) étaient de titre élevé (≥ 5 UB/ml) et 16 (16 %) de titre faible (< 5 UB/ml). Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces 32 patients a été de 12 jours (3-49).

Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont été mis sous traitement d'induction de tolérance immune (ITI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une ITI.

Population pédiatrique

Un cas de kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de confusion mentale chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme potentiellement liés au traitement par ReFacto AF.

La sécurité de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12-16 ans dans une étude et n=49, âge 7-16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes. Des essais cliniques évaluant l'utilisation de ReFacto AF chez des enfants de moins de 6 ans sont en cours de réalisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'a été reporté avec les facteurs VIII de coagulation recombinants.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ReFacto AF n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Facteur VIII de coagulation sanguine antihémorragique ; Code ATC: B02BD02

ReFacto AF contient un facteur VIII de coagulation recombinant délété du domaine B (moroctocog alpha). Il s'agit d'une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés. ReFacto AF a des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.

Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.

Induction de tolérance immune

Des données relatives à l'induction de tolérance immune (ITI) ont été recueillies chez des patients atteints d'hémophilie A ayant développé des inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII. Dans le cadre de l'étude pivot réalisée avec ReFacto chez des PUPs, les données relatives à l'ITI chez 25 patients ont été revues (voir Rubrique Effets indésirables). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une diminution des titres d'inhibiteurs en dessous de 0,6 UB/ml, dont 11 sur les 15 patients qui présentaient initialement des titres élevés (≥ 5 UB/ml) et 9 sur les 10 qui présentaient initialement des titres faibles. Parmi les 6 patients qui ont développé des inhibiteurs de faible titre mais qui n'avaient pas bénéficié d'une ITI, 5 ont présenté une diminution similaire de leurs titres. Aucun résultat à long terme n'est disponible.

Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (voir rubrique Posologie et mode d'administration.), chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous :

Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A
Paramètres pharmacocinétiques	Moyenne	Déviation Standard	Médiane
ASC0-t (UI-h/ml)	19,9	4,9	19,9
t1/2 (h)	14,8	5,6	12,7
Clairance (ml/h/kg)	2,4	0,75	2,3
Temps de résidence moyen (h)	20,2	7,4	18,0
Récupération (augmentation du FVIII:C (UI/dL) par UI/kg de FVIII administrée)	2,4	0,38	2,5

Abréviations: ASC0-t = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps 0 à la dernière concentration mesurable ; t½ = demi-vie ; FVIII:C = activité FVIII

La bioéquivalence de ReFacto AF et de ReFacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de ReFacto AF et de ReFacto ainsi que l'activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF sur ReFacto étaient de 100,6%, 99,5% et 98,1% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC8 (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à l'infini), respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF sur ReFacto étaient dans la fourchette d'équivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF et ReFacto.

Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (>12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à 6 mois sur les valeurs basales étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC8, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans la fourchette d'équivalence de 80% à 125%. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.

Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ReFacto AF, celui d'un facteur VIII de pleine longueur (FLrFVIII) et l'activité Facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ReFacto AF a montré qu'il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (> 12 ans) en utilisant l'approche de bioéquivalence standard.

Chez les PUPs, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n=59, âge médian 10 + 8,3 mois) avaient une récupération moyenne à la semaine 0 de 1,5 ± 0,6 UI/dl par UI/kg (de 0,2 à 2,8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des PTPs traités par ReFacto qui était à la semaine 0 de 2,4 ± 0,4 UI/dl par UI/kg

(de 1,1 à 3,8 UI/dl par UI/kg). La récupération chez les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1,5 à 1,8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 patients non préalablement traités a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8,0 ± 2.2 heures.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (jusqu'à 25 C). À la fin de cette période de conservation à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur, mais doit être utilisé ou jeté.

Après reconstitution

La stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 3 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. D'autres conditions d'utilisation et de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2 000 UI, 3 000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution ou le retrait du capuchon d'embout gris. D'autres conditions d'utilisation et de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2000 UI, 3 000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le produit dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, y compris d'autres solutions pour perfusion.

Utiliser exclusivement le nécessaire de perfusion fourni car un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.

La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue préremplie doit être reconstituée avec le solvant [solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)] contenu dans le compartiment inférieur de la seringue préremplie. Après reconstitution, la solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution doit être jetée si des particules visibles ou une coloration sont observées.

Le produit, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration du produit, y compris pendant le temps de conservation dans un récipient en PVC après la reconstitution. Il est important que les recommandations de la rubrique Durée de conservation soient suivies attentivement.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Le flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué avec le solvant fourni [solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)] contenu dans la seringue préremplie en utilisant le dispositif de reconstitution avec adaptateur pour flacon stérile. Le flacon doit être agité doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Voir rubrique 3 de la notice pour plus d'informations sur la reconstitution et l'administration.

Après reconstitution, la solution est aspirée dans la seringue. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution doit être jetée si des particules visibles ou une coloration sont observées.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2 000 UI, 3 000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue préremplie doit être reconstituée avec le solvant [solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)] contenu dans le compartiment inférieur de la seringue préremplie. La seringue préremplie doit être agitée doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Voir rubrique 3 de la notice pour plus d'informations sur la reconstitution et l'administration.

Après reconstitution, la solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution doit être jetée si des particules visibles ou une coloration sont observées.

Le produit, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration du produit, y compris pendant le temps de conservation dans un récipient en PVC après la reconstitution. Il est important que les

recommandations de la rubrique Durée de conservation soient suivies attentivement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

500 UI de poudre lyophilisée dans le compartiment supérieur et 4 ml de solvant dans le compartiment inférieur de la seringue préremplie (verre de type I) munie de pistons et fermeture en caoutchouc butyle, une tige de piston pour l'assemblage, un bouchon stérile perforé en polypropylène, un nécessaire de perfusion stérile, des tampons d'alcool, un pansement et une compresse de gaze.

Boîte de 1.

 

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