Confidex 500 ui, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre (+ disp.transfert)+fl de solvant de 20 ml

Confidex est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre et solvant pour solution injectable (500 UI).
Mis en vente le 04/12/2008 par CSL BEHRING SA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• CONFIDEX contient nominalement :
• APRES RECONSTITUTION :
• Substances actives :
• Facteur II
• Facteur VII
• Facteur IX
• Facteur X
• Autres substances actives :
• Protéine C
• Protéine S

Excipients

• Poudre :
• Héparine
• Albumine humaine
• Antithrombine humaine
• Sodium chlorure
• Sodium citrate (E331)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Solvant :
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • facteurs de la coagulation sanguine

        • facteurs de coagulation ix, ii, vii et x en association

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 04/12/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique
• Déficit congénital des facteurs de coagulation vitamine K dépendants

Indications thérapeutiques

·         Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies dans les cas de déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique, comme le déficit dû à un traitement par anti-vitamine K, ou en cas de surdosage en anti-vitamine K, lorsqu'une correction rapide du déficit s'avère nécessaire.

·         Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies dans les cas de déficit congénital de l'un des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, lorsque le facteur de coagulation spécifique purifié n'est pas disponible.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

En cas de coagulation intravasculaire disséminée, les préparations à base de complexe prothrombique ne peuvent être administrées qu'après la fin de la phase de consommation.

Antécédent de thrombocytopénie induite par l'héparine.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Les posologies recommandées ci-dessous sont données à titre indicatif. Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste des troubles de la coagulation. La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de l'indication thérapeutique, de la sévérité du trouble, de la localisation et de l'étendue de l'accident hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

La dose et la fréquence d'administration doivent être calculées sur la base de chaque cas individuel. L'intervalle entre les administrations doit être adapté en fonction des demi-vies des différents facteurs de coagulation du complexe prothrombique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La posologie individuelle nécessaire peut uniquement être déterminée sur la base des évaluations régulières des taux plasmatiques du facteur de coagulation à corriger ou sur la base d'un test global évaluant le taux de complexe prothrombique (temps de Quick, INR), et en fonction d'un suivi régulier de l'état clinique du patient.

Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, il est essentiel de réaliser un suivi précis du traitement de substitution à l'aide de tests de coagulation (tests spécifiques évaluant les facteurs de coagulation et/ou test global évaluant le taux de complexe prothrombique).

·         Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies lors d'un traitement par anti-vitamine K.

La dose dépendra de l'INR avant traitement et de l'INR cible. L'INR avant traitement doit être mesuré juste avant l'administration afin de calculer la dose appropriée de CONFIDEX. Le tableau suivant indique les doses approximatives (ml/kg de poids corporel de produit reconstitué et UI de FIX/kg de poids corporel) requises dans le cadre de la correction de l'INR (par ex. ≤ 1,3) pour des taux d'INR initiaux différents.

INR avant traitement	2,0 - 3,9	4,0 - 6,0	> 6,0
Dose approximative en ml/kg de poids corporel	1	1,4	2
Dose approximative de facteur IX en UI/kg de poids corporel	25	35	50

La dose maximale unique dépend du poids corporel qui ne doit pas excéder 100 kg. Pour les patients, qui pèsent plus de 100 kg, la dose (en Unités Internationales de facteur IX) ne doit pas dépasser :

o   2500 UI quand l'INR avant traitement est situé dans l'intervalle 2,0 - 3,9

o   3500 UI quand l'INR avant traitement est situé dans l'intervalle 4,0 - 6,0

o   5000 UI quand l'INR avant traitement est supérieur à 6.

La correction des troubles de l'hémostase induits par l'anti-vitamine K est généralement obtenue approximativement 30 minutes après l'injection. L'administration simultanée de vitamine K doit être prise en compte chez les patients recevant CONFIDEX pour une correction rapide des antagonistes de la vitamine K, étant donné que les effets de celle-ci, sont habituellement obtenus en 4 à 6 heures.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'administration répétée du CONFIDEX chez des patients nécessitant une correction rapide des antagonistes de la vitamine K. Par conséquent, celle-ci n'est pas recommandée.

Ces recommandations reposent sur les données d'études cliniques menées chez un nombre limité de sujets. La récupération et la durée de l'effet thérapeutique peuvent varier, en conséquence le suivi de l'INR est obligatoire au cours du traitement.

·         Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies dans les cas de déficit congénital en l'un des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, lorsque le facteur de coagulation spécifique purifié n'est pas disponible.

Le calcul de la dose requise de concentré de complexe prothrombique repose sur des données issues d'études cliniques :

·         1 UI de facteur IX par kg de poids corporel est supposée augmenter l'activité facteur IX plasmatique de 1,3 % (0,013 UI/ml) par rapport à la normale

·         1 UI de facteur VII par kg de poids corporel augmente l'activité facteur VII plasmatique de 1,7 % (0,017 UI/ml) par rapport à la normale

·         1 UI de facteur II par kg de poids corporel augmente l'activité facteur II plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale

·         1 UI de facteur X par kg de poids corporel augmente l'activité facteur X plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale.

La posologie d'un facteur spécifique administré est exprimée en Unités Internationales (UI) par rapport au standard de l'OMS en vigueur pour chaque facteur. L'activité plasmatique d'un facteur de coagulation spécifique est exprimée soit en pourcentage (de l'activité normale du plasma humain), soit en Unités Internationales (par rapport à l'étalon international pour le facteur de coagulation spécifique).

Une Unité Internationale (UI) de l'activité d'un facteur de coagulation correspond à la quantité de ce facteur contenue dans un ml de plasma humain normal.

Par exemple, le calcul de la dose requise de facteur X repose sur des observations montrant qu'une unité internationale (UI) de facteur X par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur X plasmatique de 0,019 UI/ml.

La posologie requise est déterminée en utilisant la formule suivante :

Nombre d'unités requises = poids corporel (kg) x augmentation de facteur X souhaitée (UI/ml) x 53 où 53 (ml/kg) correspond à l'inverse de la récupération estimée.

Le calcul est basé sur des données provenant de patients recevant des antagonistes de la vitamine K. Un calcul basé sur des données provenant de sujets sains donnerait une estimation plus faible de la dose requise.

Si la récupération individuelle est connue, cette valeur doit être utilisée pour le calcul.

Les données spécifiques sur le produit sont issues d'études cliniques chez des volontaires sains (N = 15), recevant des antagonistes de la vitamine K dans le traitement de saignement majeur aigu ou en prophylaxie péri-opératoire des saignements (N = 98, N = 43) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CONFIDEX chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été établie dans des études cliniques contrôlées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées

La posologie et le mode d'administration chez les personnes âgées (> 65 ans) sont identiques aux recommandations générales.

Mode d'administration

Pour obtenir les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse (ne pas excéder 8 ml/minute*).

La solution doit être claire ou légèrement opalescente.

* dans les essais cliniques avec CONFIDEX, les patients avec un poids inférieur à 70 kg ont été traités avec une dose dont la vitesse de perfusion maximale était de 0,12 ml/ kg (moins de 8 ml/ min).

Poudre blanche ou légèrement colorée ou solide friable.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement

La sécurité du complexe prothrombique humain lors de l'utilisation chez la femme enceinte et lors de l'allaitement n'a pas été établie. Les études chez l'animal ne permettent pas de statuer sur la sécurité d'utilisation pendant la grossesse, le développement embryo-foetal, l'accouchement ou le développement post-natal.

Ainsi, le complexe prothrombique humain ne doit être utilisé au cours de la grossesse et de l'allaitement qu'en cas d'indication absolue.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le complexe prothrombique humain neutralise les effets d'un traitement par anti-vitamines K, mais aucune interaction avec d'autres spécialités pharmaceutiques n'est connue.

Lors de la réalisation de tests de la coagulation sensibles à l'héparine chez un patient recevant des doses élevées de complexe prothrombique humain, l'héparine entrant dans la constitution du produit administré doit être prise en compte.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions de type allergique ou anaphylactique, y compris des réactions anaphylactiques graves, ont été fréquemment observées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une thérapie de remplacement peut conduire à la formation d'anticorps circulants inhibant un ou plusieurs facteurs du complexe prothrombique humain.

L'apparition de ces inhibiteurs se manifeste par une mauvaise réponse clinique. Dans ce cas, il est recommandé de consulter, pour avis, un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie. Des réactions anaphylactiques ont été observées chez des patients ayant des anticorps contre les facteurs contenus dans CONFIDEX.

Une augmentation de la température corporelle a été fréquemment observée.

Il existe un risque d'épisodes thromboemboliques suite à l'administration du complexe prothrombique humain (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables de CONFIDEX

Les effets indésirables suivants sont basés sur les données des essais cliniques, l'expérience post-commercialisation, ainsi que la littérature scientifique.

Le tableau présenté ci-dessous est selon la classification système MedDRA (SOC et termes préconisés). Les fréquences ont été estimées sur la base de données des essais cliniques, selon la convention suivante ; très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 to <1/10) ; peu fréquent (≥1/1,000 to <1/100) ; rare (≥1/10,000 to <1/1,000) ; très rare (<1/10,000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Classification MedDRA Classe de systèmes d'organes	Effets indésirables (Termes préférentiels MedDRA, PT)	Fréquence
Affections vasculaires	Evènements thromboemboliques*	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Coagulation intravasculaire disséminée	Indéterminée
Affections du système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité ou allergiques	Peu fréquent
	Réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique	Indéterminée
	Développement d'anticorps	Indéterminée
Affections du système nerveux	Céphalées	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Augmentation de la température corporelle	Fréquent

*y compris des cas fatals

Pour les informations relatives au risqué infectieux, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de CONFIDEX dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Afin d'éviter un surdosage, un bilan régulier de coagulation est indiqué au cours du traitement, car l'administration de doses élevées de concentré de complexe prothrombique (surdosage) a été associée à des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire. En cas de surdosage, le risque de complication thromboembolique ou de coagulation intravasculaire disséminée est accru chez les patients à risque vis-à-vis de ces complications.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteurs de coagulation II, VII IX et X en association, code ATC : B02BD01

Les facteurs de la coagulation II, VII, IX et X, qui sont synthétisés dans le foie grâce à la vitamine K, sont communément appelés complexe prothrombique. En plus des facteurs de la coagulation, CONFIDEX contient de la protéine C et de la protéine S, inhibiteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K.

Le facteur VII est le zymogène du facteur VIIa, sérine protéase active par laquelle la voie extrinsèque de la coagulation sanguine est initiée. Le complexe facteur thromboplastine tissulaire/facteur VIIa active les facteurs IX et X de la coagulation, ce qui donne naissance aux facteurs IXa et Xa. Au cours de l'activation de la cascade de la coagulation, la prothrombine (facteur II) est activée et transformée en thrombine. Sous l'action de la thrombine, le fibrinogène est converti en fibrine, ce qui résulte en la formation du caillot. Une production normale de thrombine est également d'une importance capitale pour la fonction plaquettaire dans le cadre de l'hémostase primaire.

Un déficit sévère isolé en facteur VII aboutit à une réduction de la formation de thrombine et à une tendance hémorragique due à une altération de la formation de fibrine et de l'hémostase primaire. Un déficit isolé en facteur IX est l'une des formes classiques de l'hémophilie (hémophilie B). Le déficit isolé en facteur II ou X est très rare mais, dans sa forme sévère, est la cause d'une tendance hémorragique similaire à celle observée dans l'hémophilie classique.

Les autres substances, les protéines C et S inhibitrices de la coagulation, sont également synthétisées par le foie. L'activité biologique de la protéine C est renforcée par la protéine S, qui est son cofacteur.

La protéine C activée inhibe la coagulation en inactivant les facteurs Va et VIIIa. La protéine S, à titre de cofacteur de la protéine C, renforce l'inactivation de la coagulation. Un déficit en protéine C est associé à un accroissement du risque de thrombose.

Un déficit acquis en facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K survient lors d'un traitement par anti- vitamine K. Si ce déficit devient sévère, une tendance hémorragique également sévère apparaît et se caractérise par des saignements rétro-péritonéaux ou cérébraux plutôt que par des hémorragies musculaires et articulaires. Une insuffisance hépatique sévère induit également une forte réduction du taux des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K et en une tendance hémorragique cliniquement significative. Toutefois, le processus est souvent complexe en raison d'une coagulation intravasculaire simultanée continue, d'un faible taux de plaquettes, d'un déficit en inhibiteurs de la coagulation et d'une perturbation de la fibrinolyse.

L'administration du complexe prothrombique humain permet d'augmenter le taux plasmatique des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K et peut transitoirement corriger l'anomalie de la coagulation chez les patients présentant un déficit en un ou plusieurs de ces facteurs.

Les données de récupération pharmacocinétiques et in vivo ont été décrites dans une étude chez des volontaires sains (N = 15) et dans deux études sur la correction des antagonistes de la vitamine K dans le traitement des hémorragies aiguës ou en prophylaxie péri-opératoire des hémorragies (N = 98, N = 43).

Etude chez des volontaires sains :

15 volontaires sains ont reçu 50 UI/ kg de CONFIDEX. La RIV (récupération in vivo) représente l'augmentation des niveaux de facteurs mesurables dans le plasma (UI/ ml) que l'on peut attendre après une perfusion de facteurs (UI/ kg) administrée en une dose de CONFIDEX. La progression des RIV des facteurs II, VII, IX et X et pour les protéines C et S ont été évaluées. Les niveaux maximums de tous les composants ont été atteints dans un intervalle de 3 heures. La progression moyenne des RIV se situait entre 0.016 UI/ ml pour les facteurs IX et 0.028 pour la protéine C. La médiane des demi-vies et la progression des RIV sont indiqués ci-après.

Paramètre	Médiane des demi-vies plasmatiques (intervalle)/ heures			Progression des récupérations in vivo (UI/ ml par UI/ kg poids corporel)
			Moyenne géométrique			90% ICϯ
Facteur II :	60 (25 - 135)			0.022	(0.020 - 0.023)
Facteur VII:	4 (2 - 9)			0.024	(0.023 - 0.026)
Facteur IX :	17 (10 - 127)*			0.016	(0.014 - 0018)
Facteur X :	31 (17 - 44)			0.021	(0.020 - 0.023)
Protéine C :	47 (9 - 22)*			0.028	(0.027 - 0.030)
Protéine S :	49 (33 - 83)*			0.020	(0.018 - 0.021)

*demi-vie terminale ; modèle à deux compartiments

Ϯ IC : intervalle de confiance

CONFIDEX est distribué et métabolisé dans l'organisme de la même façon que les facteurs de la coagulation  II, VII, IX et X endogènes.

Le produit étant administrée par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est immédiate et proportionnelle à la dose administrée.

Etude sur la correction des antagonistes de la vitamine K dans le traitement des hémorragies aiguës majeures :

La moyenne de récupération in vivo (RIV) a été calculée chez 98 sujets recevant CONFIDEX pour le traitement des hémorragies au cours d'un traitement par des antagonistes de la vitamine K. En réponse à ce traitement, la progression des RVI variaient entre 0.016 UI/ ml pour le Facteur VII et 0.019 UI/ ml pour la Protéine C.

Etude sur la correction des antagonistes de la vitamine K dans le traitement des hémorragies aiguës majeures ou en prophylaxie péri-opératoire des hémorragies :

La moyenne des récupérations in vivo (RIV) a été calculée chez 43 sujets recevant CONFIDEX pour le traitement des hémorragies ou en prophylaxie péri-opératoire des hémorragies au cours d'un traitement par des antagonistes de la vitamine k. L'administration intraveineuse d'1 UI/ kg de CONFIDEX augmentait les taux plasmatiques de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K de 0,013 à 0,023 UI/ ml.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (jusqu'à un maximum de 25 °C). Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, diluants ou solvants à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Tout produit médicamenteux non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Mode d'administration

Instructions générales

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Après filtration et prélèvement (voir plus bas), la solution reconstituée doit être inspectée visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules éventuelles ou un changement de coloration éventuel avant l'administration.

Ne pas utiliser une solution trouble ou contenant des dépôts.

La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués dans des conditions aseptiques.

Reconstitution

Amener le solvant à température ambiante. S'assurer que les capuchons protecteurs des flacons de poudre et de solvant sont retirés et que les bouchons sont nettoyés avec une solution antiseptique puis laisser sécher avant l'ouverture de l'emballage du Mix2vial.

1	1. Ouvrir l'emballage du Mix2Vial en retirant l'opercule. Ne retirez pas le Mix2Vial de l'emballage blister!
2	2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et le maintenir fermement. En tenant le dispositif Mix2Vial à travers son emballage blister, pousser l'extrémité bleue tout droit à travers le bouchon du flacon de solvant.
3	3. Retirer avec précaution l'emballage blister du dispositif Mix2Vial en maintenant le bord du dispositif et en tirant verticalement vers le haut. Bien s'assurer que seul cet emballage est retiré, et que le dispositif Mix2Vial reste bien en place.
4	4. Poser le flacon de produit sur une surface plane et rigide. Retourner l'ensemble flacon de solvant-dispositif Mix2Vial et pousser sa partie transparente tout droit à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de poudre.
5	5. En maintenant la partie produit reconstitué d'une main et la partie solvant de l'autre, séparer soigneusement les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Jeter le flacon de solvant avec l'adaptateur Mix2Vial bleue attaché.
6	6. Agiter délicatement le flacon de produit avec l'adaptateur transparent attaché jusqu'à ce que la substance soit totalement dissoute. Ne pas secouer.
7	7. Remplir d'air une seringue stérile vide. Tout en maintenant verticalement le flacon de produit reconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens horaire. Injecter l'air dans le flacon de produit.

Prélèvement et administration

8	8. En maintenant le piston de la seringue appuyé, retourner l'ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
9	9. Une fois la solution transféré dans la seringue, tenir le corps de la seringue fermement (piston dirigé vers le bas) et déconnecter le dispositif adaptateur transparent Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens des aiguilles d'une montre.

Veiller à ce que du sang ne pénètre pas dans la seringue remplie de produit en raison d'un risque de coagulation dans la seringue et d'administration de caillots de fibrine au patient.

Dans le cas où plusieurs flacons de CONFIDEX sont nécessaires, il est possible d'utiliser plusieurs flacons de CONFIDEX à la fois, via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce.

La solution de CONFIDEX ne doit pas être diluée.

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse (ne pas excéder 8 ml/ minute*)

* dans les essais cliniques avec CONFIDEX, les patients avec un poids inférieur à 70 kg ont été traités avec une dose dont la vitesse de perfusion maximale était de 0,12 ml/ kg (moins de 8 ml/ min).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre en flacon (verre incolore de type II) muni d'un bouchon (caoutchouc) et d'un sertissage (aluminium) avec un opercule de type « flip off » (plastique) + 20 ml de solvant (eau pour préparations injectables) en flacon (verre incolore de type I) muni d'un bouchon pour perfusion (caoutchouc) et d'un sertissage (aluminium) avec un opercule de type « flip off » (plastique), fourni avec un dispositif de transfert 20/20 muni d'un filtre.

 

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