Refacto af 250 ui, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre + seringue de solvant de 4 ml

Refacto est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre et solvant pour solution injectable (250 UI).
Mis en vente le 13/04/1999 par WYETH PHARMACEUTICALS FR et retiré du marché le 11/09/2009. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Moroctocog alfa

Excipients

• Poudre :
• Saccharose
• Calcium chlorure
• L-histidine
• Polysorbate 80 (E433)
• Sodium chlorure
• Solvant :
• Sodium chlorure
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster
• Protéines de souris

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • facteurs de la coagulation sanguine

        • facteur viii de coagulation

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 13/04/1999 et le 11/09/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hémophilie A

Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ReFacto AF peut être utilisé chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.

ReFacto AF ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité aux protéines de hamster.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.

Posologie

Le titre étiqueté de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique (Pharmacopée Européenne) avec un standard de titration calibré vis-à-vis du Standard International de l'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la Pharmacopée Européenne est fortement recommandée quand un suivi de l'activité FVIII des patients est effectué au cours du traitement par Refacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50 % à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l'Europe a un titre différent déterminé avec un standard de titration calibré vis-à-vis du Standard International de l'OMS par dosage chronométrique en un temps ; le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence de méthode utilisée pour déterminer le titre de XYNTHA et de ReFacto AF, 1 UI de XYNTHA (calibration par dosage chronométrique en un temps) correspond approximativement à 1,38 UI de ReFacto AF (calibration par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.

Il est conseillé aux patients atteints d'hémophilie A partant en voyage d'emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur traitement actuel. Il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin traitant avant de voyager.

La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.

Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d'un inhibiteur.

Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. L'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:

Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl), où 0,5 UI/kg par UI/dl correspond à l'inverse de la récupération moyenne généralement observée après perfusions de facteur VIII.

La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.

Dans le cas les situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :

Degré d'hémorragie Type de chirurgie	Activité facteur VIII à atteindre (% ou UI/dl)	Fréquences des doses (heures) Durée de traitement (jours)
Hémorragies Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux.	20-40	Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes.	30-60	Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3 – 4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
Hémorragies menaçant le pronostic vital.	60-100	Répéter les injections toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
Chirurgie Mineure, y compris les extractions dentaires.	30-60	Toutes les 24 h, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
Majeure	80-100 (pré et post-opératoire)	Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).

Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.

Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.

L'apparition d'un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Des données obtenues au cours d'essais cliniques ont montré que si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur anti-hémophilique peut le neutraliser. Chez les patients ayant un titre d'inhibiteur supérieur à 10 UB, la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations spécifiques

Insuffisance rénale ou hépatique

L'adaptation de dose chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.

Patients pédiatriques

Des études d'efficacité et de tolérance avec ReFacto ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=31, âge : 8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge : < 1-52 mois).

Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.

Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au cours des essais cliniques, les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an. Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/kg et 29,3 UI/kg, respectivement).

Mode d'administration

ReFacto AF est administré par injection intraveineuse sur plusieurs minutes, après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) (fournie). La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.

Une formation adaptée est recommandée pour les personnes qui ne seraient pas des professionnels de santé amenées à administrer le produit.

Pour les instructions de reconstitution avant administration, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Agglomérat/poudre blanche à presque blanche. Solvant limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Comme avec toute solution protéique injectable, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Les patients doivent être informés des premiers signes des réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, urticaire généralisé, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension) et d'anaphylaxie. En cas d'apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, il faut arrêter immédiatement l'administration de ReFacto AF, et un traitement approprié doit être initié. En cas de choc, les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc doivent être suivies. Il faut conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type et la sévérité de la réaction, dans le cas où l'un de ces symptômes apparaîtrait.

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition.Des inhibiteurs ont été observés chez les patients préalablement traités recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs. L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par l'observation clinique et par les tests de laboratoires appropriés (voir rubrique Effets indésirables).

Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation de ReFacto. Les cas rapportés avec ReFacto ont été décrits en termes d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles, d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes ou une impression subjective ressentie par le patient d'un début de nouveau saignement. Lors de la prescription de ReFacto AF, il est important de mesurer et surveiller le taux de facteur de chaque patient afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate.

Pour la sécurité du patient, il est recommandé qu'à chaque administration de ReFacto AF, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur la boîte soient tracés. Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables se trouvant sur le flacon afin de documenter le numéro de lot dans leur carnet ou pour notifier tout effet indésirable.

Après reconstitution, ce médicament contient 1,23 mmol (29 mg) de sodium par flacon : à prendre en compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

 

Grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. En raison de la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

 

Effets indésirables

Inhibition du facteur VIII

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en Unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée. L'apparition d'inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTPs), l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA, 1-92), correspondant à 2,2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (5-140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. Quatre-vingt dix huit (98) de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (9-425). Un nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.

Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.

Il n'y a pas de données cliniques chez les patients non préalablement traités (PUPs) avec ReFacto AF. Cependant, des essais cliniques sont prévus avec ReFacto AF chez les PUPs. Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUPs), traités par ReFacto ont développé un inhibiteur : 16 sur 101 (16%) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16%) de titre ≤ à 5 UB. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (3-49). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, en ne prenant pas en compte le nombre de JCPA postérieurs à l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (1-1299).

Des effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Ces fréquences ont été estimées par patient et sont décrites en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10) et peu fréquent (>1/1000 à <1/100).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Classes de systèmes d'organes	Fréquence de survenue par patient avec ReFacto ou ReFacto AF
	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Inhibiteur du facteur VIII -PUPs	Inhibiteur du facteur VIII - PTPs
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Anorexie
Affections du système nerveux		Céphalées	Neuropathie, étourdissements, somnolence, dysgueusie
Affections cardiaques			Angine de poitrine, tachycardie, palpitations
Affections vasculaires		Hémorragies/ Hématomes	Hypotension, thrombophlébites, vasodilatation, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales	Vomissements	Nausées	Douleurs abdominales, diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Urticaire, prurit, rash, hyperhydrose
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Arthralgie	Myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Asthénie, pyrexie	Frissons, sensation de froid, inflammation au site d'injection, réaction au site d'injection, douleur au site d'injection
Investigations			Augmentation des ASAT, des ALAT, de la bilirubine sanguine et de la créatine phosphokinase sanguine
Actes médicaux et chirurgicaux		Complication liée à l'abord veineux

Un événement à type de kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de confusion mentale chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme potentiellement liés au traitement par ReFacto AF.

La tolérance de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12-16 ans dans une étude et n=49, âge 7-16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes. Un essai clinique évaluant l'utilisation du moroctocog alfa (AF-CC) chez des enfants de moins de 6 ans est en cours de réalisation.

Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés avec ReFacto : paresthésies, fatigue, trouble visuel, acné, gastrite, gastroentérite et douleur.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées avec ReFacto et peuvent dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère, y compris un choc (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des traces de protéines de hamster peuvent se trouver dans ReFacto AF. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto, vingt des 113 (18%) PTPs ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent.

Si des réactions apparemment liées à l'administration de ReFacto AF apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l'état clinique du patient (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

 

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'a été reporté.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique: Facteur VIII de coagulation sanguine antihémorragique ; Code ATC: B02BD02

ReFacto AF contient un facteur VIII de coagulation recombinant délété du domaine B (moroctocog alpha). Il s'agit d'une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés. ReFacto AF a des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.

Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.

Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (voir rubrique Posologie et mode d'administration.), chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous :