Instanyl 200 microgrammes/dose, solution pour pulvérisation nasale, boîte de 1 flacon pulvérisateur de 10 doses

Instanyl est un médicament sous forme de solution pour pulvérisation nasale à base de Fentanyl (200 microgrammes/dose).
Autorisation de mise sur le marché le 20/07/2007 par NYCOMED FRANCE au prix de 68,51€.

 

À propos

Principes actifs

• Fentanyl

Excipients

• Phosphate monosodique
• Phosphate disodique
• Eau purifiée

Classification ATC

• système nerveux

  • analgésiques

    • opioides

      • dérivés de la phénylpipéridine

        • fentanyl

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/07/2007.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Accès douloureux paroxystique de douleur chronique d'origine cancéreuse

Indications thérapeutiques

Instanyl est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioide pour des douleurs chroniques d'origine cancéreuse. Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients sous traitement de fond opioide sont ceux prenant au moins 60 mg par jour de morphine par voie orale, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg par jour d'oxycodone, au moins 8 mg par jour d'hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique d'un autre opioide pendant une durée d'au moins une semaine.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Patients non traités par un traitement de fond morphinique, en raison d'un risque accru de dépression respiratoire.

Traitement de la douleur aiguë autre que les abcès douloureux paroxystiques.
Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes.

Radiothérapie antérieure du visage.

Épisodes récurrents d'épistaxis (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des traitements opioides chez les patients atteints de cancer. Les médecins doivent prendre en compte le risque potentiel d'utilisation abusive du fentanyl.

Posologie
La posologie de chaque patient doit être déterminée individuellement pour obtenir un effet analgésique approprié avec le minimum d'effets indésirables. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant la phase de titration.

L'augmentation de la dose nécessite l'intervention d'un professionnel de santé.

Au cours des essais cliniques, la dose d'Instanyl pour le traitement des accès douloureux paroxystiques a été indépendante de la dose quotidienne du traitement de fond opioide (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dose quotidienne maximale : traitement de quatre épisodes d'accès douloureux paroxystiques au maximum, avec, pour chaque accès, administration de deux doses au maximum, à au moins 10 minutes d'intervalle.

Lors de la titration et du traitement d'entretien, les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre accès douloureux paroxystique par Instanyl.

Titration de la dose

Avant de déterminer la dose d'Instanyl, la douleur de fond doit être contrôlée par un traitement opioide chronique et les patients concernés ne doivent pas présenter plus de 4 accès douloureux paroxystiques par jour.

Méthode de titration

La posologie initiale doit être d'une dose de 50 microgrammes dans une narine, avec augmentation, si nécessaire, conformément à la gamme de dosages disponibles (50, 100 et 200 microgrammes). Si une analgésie satisfaisante n'est pas obtenue, la même dose peut être réadministrée au plus tôt au bout de 10 minutes. Chaque étape de la titration (chaque dose) doit être évaluée lors de plusieurs accès douloureux paroxystiques.


1 .  Commencer avec 50 microgrammes

2 .  - Utiliser une dose d'Instanyl
      - Attendre 10 minutes

3 .  Soulagement satisfaisant de la douleur avec une dose d'Instanyl

Si Oui :
Dose efficace obtenue

Si Non :
Réadministration de la même dose. Envisager la dose immédiatement supérieure pour l'accès suivant.
Puis reprendre à l'étape 2.

Traitement d'entretien

Une fois la dose efficace déterminée en suivant les étapes ci-dessus, les patients doivent continuer d'utiliser cette dose d'Instanyl. Si le soulagement de la douleur n'est pas satisfaisant, il est possible de réadministrer la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes.

Ajustement de la dose

En règle générale, la dose d'entretien d'Instanyl doit être augmentée si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d'une dose (une pulvérisation nasale) par accès. Si le patient présente régulièrement plus de 4 accès douloureux paroxystiques par 24 heures, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du traitement opioide de fond.

Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, la dose doit être réduite ou un autre analgésique doit être utilisé en remplacement d'Instanyl.

Arrêt du traitement

Le traitement par Instanyl doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d'accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur de fond doit être maintenu comme prescrit. Si l'arrêt de tous les traitements opioides est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin ; en effet, une diminution progressive de la dose des opioides est nécessaire pour éviter le risque d'apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Populations particulières

Sujets âgés

Les données disponibles concernant la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'Instanyl chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Chez les patients âgés, la clairance peut être réduite et la demi-vie peut être prolongée ; de plus, ces patients peuvent être plus sensibles au fentanyl que les patients plus jeunes. Il convient donc d'être prudent lors du traitement des patients âgés, cachectiques ou affaiblis.

Au cours des essais cliniques, la dose efficace tendait à être plus faible chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes. Il convient d'être particulièrement prudent lors de la titration d'Instanyl chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Instanyl doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Instanyl doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Instanyl chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Instanyl est destiné à l'utilisation par voie nasale.

Il est recommandé que le patient se trouve en position assise ou debout au moment de l'administration d'Instanyl.

L'embout du flacon pulvérisateur doit être nettoyé après chaque utilisation.

 

 Solution limpide incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Dépression respiratoire

L'utilisation du fentanyl peut être associée à une dépression respiratoire cliniquement significative ; ces effets doivent donc être surveillés chez les patients. Les patients douloureux qui suivent un traitement opioide chronique développent une tolérance à la dépression respiratoire, ce qui réduit le risque de cet effet chez ces patients. L'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central peut accroître le risque de dépression respiratoire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Pathologie pulmonaire chronique

Chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive, le fentanyl peut entraîner des effets indésirables plus graves. Chez ces patients, les opioides peuvent diminuer la commande respiratoire et augmenter la résistance des voies aériennes.

 

Insuffisance rénale ou hépatique

Il convient d'être prudent lors de l'administration de fentanyl chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère. L'influence d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique d'Instanyl n'a pas été étudiée ; cependant, lors de l'administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est modifiée par l'insuffisance hépatique ou rénale en raison d'une altération de la clairance métabolique et de la liaison aux protéines plasmatiques.

 

Augmentation de la pression intracrânienne

Le fentanyl doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des signes d'augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience ou un coma.

Instanyl doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une tumeur cérébrale ou un traumatisme crânien.

 

Pathologie cardiaque

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Le fentanyl doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante. Les opioides peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez les patients en hypovolémie. Instanyl doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hypotension et/ou une hypovolémie.

 

Syndrome sérotoninergique

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsqu'Instanyl est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

 

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu'avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

 

Le syndrome sérotoninergique peut s'accompagner d'altérations de l'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d'une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée).

 

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d'arrêter le traitement par Instanyl.

 

Etat de la muqueuse nasale

Si le patient présente des épisodes récurrents d'épistaxis ou de gêne au niveau du nez lors de l'administration d'Instanyl, l'utilisation d'une autre voie d'administration pour le traitement des accès douloureux paroxystiques doit être envisagée.

 

Rhume

L'exposition globale au fentanyl, chez les sujets présentant un rhume sans traitement antérieur par vasoconstricteur nasal, est comparable à celle observée chez les sujets sains. Concernant l'utilisation concomitante d'un vasoconstricteur nasal, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

 

Risque d'utilisation abusive et de dépendance

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée d'opioides tels que le fentanyl. Cependant, la toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des opioides dans les douleurs d'origine cancéreuse.

 

Symptômes de sevrage

Les symptômes de sevrage peuvent apparaître plus rapidement lors de l'administration de substances dotées d'une activité antagoniste des opioides, comme la naloxone, ou d'analgésiques mixtes agonistes/antagonistes (par exemple pentazocine, butorphanol, buprénorphine, nalbuphine).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Instanyl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne) car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le foetus. En cas d'administration d'Instanyl, un antidote pour l'enfant doit être disponible immédiatement.

Allaitement :
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et celui-ci ne doit pas reprendre avant au moins 5 jours après la dernière administration de fentanyl..

Fécondité :
Aucune donnée concernant la fécondité chez l’être humain n’est disponible. Dans les études chez l’animal, la fertilité des mâles et des femelles était diminuée aux doses sédatives (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration concomitante de fentanyl et d'un agent sérotoninergique, tel qu'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

 

Compte tenu qu'une potentialisation sévère et imprévisible a été rapportée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d'analgésiques opioides, l'utilisation d'Instanyl n'est pas recommandée chez les patients ayant reçu des IMAO dans les 14 jours précédant la prise d'Instanyl.

 

Le fentanyl est principalement métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Par conséquent, des interactions potentielles peuvent survenir en cas d'administration concomitante d'Instanyl et de médicaments ayant un effet sur l'activité du CYP3A4. L'efficacité d'Instanyl peut être réduite en cas d'administration concomitante de médicaments ayant un effet inducteur sur l'activité du CYP 3A4. L'administration concomitante d'Instanyl et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple ritonavir, kétoconazole, itraconazole, troléandomycine, clarithromycine et nelfinavir) ou modérés (par exemple amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir et vérapamil) est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables graves, y compris une dépression respiratoire. Les patients recevant Instanyl en même temps que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant une période de temps prolongée. L'augmentation posologique doit être réalisée avec prudence.

 

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique, il a été rapporté que les concentrations plasmatiques maximales de fentanyl administré par voie nasale sont réduites d'environ 50% par l'utilisation concomitante d'oxymetazoline et que le temps pour atteindre Cmax (Tmax) est doublé. L'efficacité d'Instanyl peut donc être réduite. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante de décongestionnants nasaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

L'administration concomitante d'Instanyl et d'autres dépresseurs du système nerveux central (autres opioides, sédatifs ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, anti-histaminiques sédatifs ou alcool) peut potentialiser les effets dépresseurs de chaque produit.

 

L'utilisation concomitante d'Instanyl et d'antalgiques opioides agonistes/antagonistes partiels (exemples : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs opioides avec une activité intrinsèque relativement faible donc antagonisent partiellement l'effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioides.

 

L'utilisation concomitante d'Instanyl et d'autres médicaments (autres que l'oxymetazoline) administrés par voie nasale n'a pas été évaluée au cours des essais cliniques. Il est recommandé d'envisager une autre voie d'administration en cas de traitement simultané de maladies concomitantes pouvant être traitées par voie nasale.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables attendus avec Instanyl sont les effets indésirables typiques des opioides. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement. Les effets indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner une apnée ou un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension et l'état de choc ; l'apparition éventuelle de ces effets doit être étroitement surveillée chez tous les patients.

 

Les essais cliniques menés avec Instanyl avaient pour but d'évaluer l'efficacité et la sécurité du produit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques. Les patients inclus recevaient en même temps d'autres opioides (morphine à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par Instanyl.

 

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement rapportés au cours des essais cliniques avec Instanyl sont regroupés dans le tableau ci-dessous.

 

Liste tabulée des effets indésirables

Les catégories suivantes sont utilisées pour classer les effets indésirables par fréquence d'apparition : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 ou < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Instanyl et/ou d'autres médicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ou en post- marketing:

Classes de systèmes d'organes	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence Inconnue
Affections psychiatriques		Dépendance, insomnie	Hallucinations
Troubles du système nerveux	somnolence, vertiges, céphalées	Sédation, myoclonies, paresthésie, dysesthésie, dysgueusie	Convulsions
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Vertiges	Mal des transports
Affections cardiaques		Hypotension
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Irritation de la gorge	Dépression respiratoire, épistaxis, ulcère nasal, rhinorrhée	Perforation de la cloison nasale
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements	Constipation, stomatite, sécheresse de la bouche	Diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hyperhydrose	Douleur de la peau, prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fièvre	Fatigue, malaise, oedème périphérique, syndrome de sevrage*
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures			Chute

*Des symptômes de sevrage aux opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et sudation ont été observés avec le fentanyl transmuqueux.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Symptômes

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl résultent de son action pharmacologique, par exemple léthargie, coma et dépression respiratoire sévère. D'autres symptômes possibles sont une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une bradycardie, une hypotension. Les signes de toxicité sont une sédation profonde, une ataxie, un myosis, des convulsions, et une dépression respiratoire, qui est le symptôme principal.

Traitement

Pour le traitement de la dépression respiratoire, des mesures doivent être prises immédiatement, notamment des stimulations physiques ou verbales du patient. Ces actions peuvent être suivies de l'administration d'un antagoniste spécifique des opioides, comme la naloxone. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste opioide. La demi-vie de l'antagoniste peut être brève, c'est pourquoi une administration répétée ou une perfusion continue peuvent être nécessaires. L'inversion de l'effet narcotique peut entraîner une manifestation aiguë de la douleur et la libération de catécholamines.

Si la situation clinique l'exige, les voies respiratoires doivent être dégagées, éventuellement par intubation oropharyngée ou endotrachéale, de l'oxygène doit être administré et la respiration doit être assistée ou contrôlée, selon les besoins. Il conviendra également de maintenir une température corporelle et un apport de liquides adéquats.

En cas d'hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et prise en charge par un traitement approprié par administration de liquides par voie parentérale.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, les opioides sont connus pour altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines en cas de somnolence, d'étourdissements, de troubles de la vision ou d'autres effets indésirables pouvant affecter leur capacité à conduire et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : analgésique, opioïde, Code ATC: N02AB03

 

Mécanisme d'action 
Le fentanyl est un analgésique opioide qui agit principalement sur le récepteur opioide u en tant qu'agoniste pur et qui présente une faible affinité pour les récepteurs opioides δ et к. Son effet thérapeutique principal est l'analgésie. Les effets pharmacologiques secondaires sont : dépression respiratoire, bradycardie, hypothermie, constipation, myosis, dépendance physique et euphorie.

 

Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Instanyl (50, 100 et 200 microgrammes) ont été évaluées au cours de deux études pivotales, croisées, randomisées, en double aveugle, versus placebo, menées sur 279 patients cancéreux adultes (32 à 86 ans) tolérant les opioides et présentant des accès douloureux paroxystiques. Les patients présentaient en moyenne 1 à 4 accès douloureux paroxystiques quotidiens alors qu'ils recevaient un traitement de fond opioide. Les patients de la seconde étude pivotale avaient précédemment participé à l'étude de pharmacocinétique d'Instanyl ou à la première étude pivotale.

Les études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité d'Instanyl. Aucun lien n'a pu être établi entre la dose du traitement de fond opioide et les doses d'Instanyl ; cependant, dans la seconde étude pivotale, les patients prenant une faible dose de traitement de fond opioide ont eu tendance à bénéficier d'un soulagement efficace de la douleur avec un dosage plus faible d'Instanyl que les patients prenant des doses plus élevées de traitement de fond opioide. Ce phénomène a été particulièrement net pour les patients ayant terminé à la dose de 50 microgrammes d'Instanyl.

Au cours des essais cliniques réalisés chez des patients cancéreux, les doses les plus fréquemment utilisées ont été les 100 et 200 microgrammes.

Les trois doses d'Instanyl ont été à l'origine d'une différence d'intensité de la douleur à 10 minutes (DID₁₀) statistiquement significativement supérieure (p<0,001) comparativement au placebo. De plus, le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit par Instanyl a été significativement supérieur à celui du placebo à 10, 20, 40 et 60 minutes après administration. Les résultats de la somme des DID à 60 minutes (SDID_0-60) ont montré que toutes les doses d'Instanyl avaient des scores SDID_0-60moyens significativement supérieurs à ceux du placebo (p<0,001), ce qui démontre un meilleur soulagement de la douleur par Instanyl versus placebo pendant une durée de 60 minutes.

La sécurité et l'efficacité d'Instanyl ont été évaluées chez les patients prenant le médicament à l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. Instanyl ne doit pas être utilisé à titre préventif.

L'expérience clinique avec Instanyl chez les patients suivant un traitement de fond opioide correspondant à 500 mg/jour ou plus de morphine ou à 200 microgrammes/heure ou plus de fentanyl par voie transdermique est limitée.

Instanyl n'a pas été évalué au cours d'essais cliniques à des doses supérieures à 400 microgrammes.

 

 

Absorption
Le fentanyl est une substance fortement lipophile. Le fentanyl présente une cinétique de distribution à trois compartiments. Les données obtenues chez l'animal montrent qu'après absorption, le fentanyl est rapidement distribué dans le cerveau, le coeur, les poumons, les reins et la rate, suivie par une redistribution dans les muscles et les graisses plus lente. La liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est d'environ 80 %. La biodisponibilité absolue d'Instanyl est d'environ 89 %. Les données cliniques montrent que le fentanyl est absorbé très rapidement à travers la muqueuse nasale. L'administration d'Instanyl à des doses uniques allant de 50 à 200 microgrammes de fentanyl par dose chez des patients cancéreux, tolérant les opioides, produit rapidement une C_max de 0,35 à 1,2 ng/ml. Le T_max médian correspondant est de 12-15 minutes. Cependant, des valeurs supérieures de T_max ont été observées dans une étude de proportionnalité de dose chez les volontaires sains.

Distribution
Après administration intraveineuse de fentanyl, la demi-vie de distribution initiale est d'environ 6 minutes et une demi-vie similaire est observée après administration nasale d'Instanyl. La demi-vie d'élimination est d'environ 3-4 heures pour Instanyl chez les patients cancéreux.

Biotransformation
Le fentanyl est métabolisé principalement dans le foie sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Son principal métabolite, le norfentanyl, est inactif.

Elimination
Environ 75 % du fentanyl est excrété dans les urines, principalement sous forme de métabolites inactifs, et moins de 10 % sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est retrouvée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.

Linéarité
Instanyl présente une cinétique linéaire. La linéarité de dose d'Instanyl de 50 à 400 microgrammes a été démontrée chez des sujets sains.

Une étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée avec un vasoconstricteur nasal (oxymétazoline). Des sujets atteints de rhinite allergique ont reçu de l'oxymétazoline, administrée avec un flacon pulvérisateur, une heure avant Instanyl. La biodisponibilité (ASC) du fentanyl a été comparable avec et sans oxymétazoline, tandis que la C_max diminuait et que le T_max doublait suite à l'administration d'oxymétazoline. L'exposition globale au fentanyl, chez les sujets atteints de rhinite allergique sans traitement préalable par vasoconstricteur nasal, est comparable à celle observée chez les sujets sains. L'utilisation concomitante d'un vasoconstricteur nasal doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Bioéquivalence
Une étude de pharmacocinétique a montré la bioéquivalence entre les solutions pour pulvérisation nasale d’Instanyl en flacons pulvérisateurs unidose et multidose.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation : 

42 mois.

 
Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver l'emballage thermoformé dans l'emballage extérieur. Conserver en position verticale.

Avant d'utiliser Instanyl pour la première fois, le flacon pulvérisateur doit être amorcé jusqu'à ce qu'une fine brume soit formée ; 3 à 4 actionnements du flacon pulvérisateur sont généralement nécessaires.

Si le produit n'a pas été utilisé pendant plus de sept jours, le flacon pulvérisateur doit être actionné une fois dans l'air avant d'administrer la dose suivante.

En raison des risques possibles de mésusage du fentanyl et de la quantité résiduelle de solution dans le flacon, les solutions pour pulvérisation nasale utilisées ou inutilisées doivent être systématiquement remises dans l'emballage extérieur avec sécurité enfant et éliminées, conformément à la réglementation en vigueur, ou rapportées à la pharmacie.

 

Flacon (verre marron de type 1) avec pompe doseuse et capuchon de protection, dans un emballage extérieur avec sécurité enfant.

1,8 ml contenant 3,60 mg de fentanyl permettant l'administration de 10 doses de 200 microgrammes.

 

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