Nplate 250 microgrammes, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de ½ ml

Nplate est un médicament sous forme de poudre pour solution injectable à base de Romiplostim (250 microgrammes).
Autorisation de mise sur le marché le 04/02/2009 par AMGEN SAS et retiré du marché le 20/10/2010.

 

À propos

Principes actifs

• Romiplostim

Excipients

• Mannitol (E421)
• Sucrose
• L-histidine
• Chlorhydrique acide (E507)
• Polysorbate 20
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • autres hémostatiques systémiques

        • romiplostim

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 04/02/2009 et le 20/10/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Purpura thrombopénique idiopathique

Indications thérapeutiques

Nplate est indiqué chez l'adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).

Nplate peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez l'adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients ou aux protéines dérivées d'E. coli.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques.

Posologie

Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.

Posologie initiale

La posologie initiale de romiplostim est de 1 µg/kg de poids corporel.

Calcul de la posologie
Posologie initiale ou posologie hebdomadaire suivante :	Poids* en kg x Dose en µg/kg = Posologie individuelle en µg
Volume à administrer :	Posologie en µg x 1 ml = Volume à injecter en ml 500 µg
Exemple :	Un patient de 75 kg à la posologie initiale de 1 µg/kg de romiplostim La posologie individuelle = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg Le volume correspondant de solution de Nplate à injecter = 75 µg x 1 ml        = 0,15 ml 500 µg
*Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la posologie de romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont effectués par palier de 1 µg/kg (voir tableau ci-après).

 

Ajustement de posologie

Le poids corporel du patient mesuré à l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par palier de 1 µg/kg jusqu'à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l. Le taux de plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable (≥ 50 x 10⁹/l pendant au moins 4 semaines à la même posologie). Ensuite le taux de plaquettes doit être évalué mensuellement. Ne pas dépasser la posologie maximale hebdomadaire de 10 µg/kg.

L'ajustement de posologie se fait de la façon suivante :
Taux de plaquettes (x 109/l)	Action
< 50	Augmenter la dose hebdomadaire de 1 µg/kg
> 200 pendant 2 semaines consécutives	Diminuer la dose hebdomadaire de 1 µg/kg.
> 400	Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de façon hebdomadaire. Quand le taux de plaquettes redevient < 200 x 109/l, reprendre le traitement hebdomadaire avec la dernière posologie en la diminuant de 1 µg/kg.

Une perte de réponse ou l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le romiplostim aux posologies recommandées doit en faire rechercher rapidement l'origine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, perte de réponse au romiplostim).

Arrêt du traitement

Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 µg/kg, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement importantes.

Les patients doivent être suivis régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin pour chaque patient. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Administration sous-cutanée.

Après reconstitution, Nplate solution injectable s'administre par voie sous-cutanée. Le volume à injecter peut être très faible. Une seringue avec des graduations de 0,01 ml doit être utilisée.

Pour les instructions de reconstitution de Nplate avant administration, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ainsi, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière de ces patients en raison du faible nombre d'inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu'à présent.

Population pédiatrique

En l'absence de données suffisantes sur l'efficacité et la tolérance, l'utilisation de Nplate n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune recommandation sur la posologie dans cette population ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée dans ces populations. Nplate doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

 

La poudre est blanche.
La solution reconstituée doit être claire et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Les mise en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi suivantes découlent des observations ou sont de potentiels effets de classe liés au mécanisme d'action pharmacologique des activateurs du récepteur à la thrombopoïétine (TPO).

Réapparition de la thrombopénie et saignements après l'interruption du traitement

La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler toute diminution du taux de plaquettes et pris en charge médicalement pour éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.

Augmentation de la réticuline de la moelle osseuse

L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse est probablement le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entrainant une augmentation du nombre de mégacaryocytes qui pourraient induire une production de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique Effets indésirables pour les informations sur l'augmentation de réticuline dans les essais cliniques avec romiplostim.

Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur les frottis sanguins, l'administration du romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration de la réticuline appropriée doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l'efficacité se maintient et que le frottis de sang périphérique est anormal, le médecin devra évaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.

 

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications thromboemboliques. L'incidence des évènements thromboemboliques observés dans les études cliniques était similaire entre romiplostim et le placebo. Aucun lien entre ces évènements et un taux élevé de plaquettes n'a été mis en évidence. Les recommandations d'ajustements de posologie doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Progression d'hémopathies malignes existantes ou syndromes myélodysplasiques (SMD)

Les activateurs du récepteur à la TPO sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différentiation et la production de plaquettes. Le récepteur à la TPO est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les activateurs du récepteur à la TPO, il existe un risque théorique de progression d'hémopathies malignes dont les syndromes myélodysplasiques (SMD).

En dehors des essais cliniques, le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de la thrombopénie liée aux SMD ou à toute autre cause autre que le PTI. Le rapport bénéfice-risque du romiplostim n'a pas été établi dans les SMD ni dans d'autres pathologies que le PTI. Dans une étude clinique simple-bras, évaluant en ouvert le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas de progression vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été observés. Cependant, ceci est une évolution clinique attendue du SMD et la relation avec le romiplostim n'est pas claire. De plus, des cas d'augmentation transitoire de cellules blastiques ont été observés dans cette étude. L'augmentation transitoire des cellules blastiques a été réversible à l'arrêt du traitement. Aussi, cette observation n'est pas corrélée avec une progression vers une LAM. Il n'est pas possible de distinguer les blastes leucémiques des blastes normaux.

Perte de réponse thérapeutique au traitement par romiplostim

En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'immunogénicité (voir rubrique Effets indésirables) et l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).

Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs

Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe), mais pas chez les patients présentant un PTI. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

 

Grossesse et allaitement

 
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation du romiplostim au cours de la grossesse.

Grossesse :

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, telle que le passage transplacentaire et l'augmentation du taux de plaquettes foetal chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Le romiplostim ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Le passage du romiplostim dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant le risque de passage dans le lait maternel est possible et le risque d'un effet chez l'enfant allaité n'est pas exclu.

Allaitement :

La poursuite ou l'arrêt de l'allaitement ou du traitement par romiplostim doivent être décidés en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par romiplostim chez la mère.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions potentielles entre le romiplostim et d’autres médicaments co-administrés résultant de la liaison aux protéines plasmatiques restent inconnues.

Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec romiplostim étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et les immunoglobulines anti-D. Le taux de plaquettes doit être suivi en cas d’association du romiplostim avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s’assurer du maintien des taux de plaquettes dans l’intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les corticoïdes, le danazol et l’azathioprine peuvent être arrêtés ou leur posologie diminuée quand ils sont utilisés en association avec romiplostim (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le taux de plaquettes doit être suivi en cas de diminution ou d’interruption des autres traitements du PTI, afin d’éviter que les taux de plaquettes ne descendent en dessous des taux recommandés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Effets indésirables

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne de traitement de cette population de patients était de 50 semaines.

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous sont ceux qui ont été considérés comme reliés au traitement par les investigateurs et survenant avec une incidence > 1 % (n = 271).

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) et Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10). Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant.

Classification MedDRA par classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anomalies de la moelle osseuse* Thrombopénie*
Affections psychiatriques		Insomnie
Affections du système nerveux	Céphalées	Vertiges Paresthésies Migraine
Affections vasculaires		Bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Embolie pulmonaire*
Affections gastro-intestinales		Nausées Diarrhée Douleur abdominale Dyspepsie Constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Ecchymoses Rash
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Arthralgies Myalgies Douleurs des extrémités Spasmes musculaires Douleur du dos Douleurs osseuses
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue Contusion au site d'injection Douleur au site d'injection Œdème périphérique Syndrome pseudo-grippal Douleur Asthénie Pyrexie Frissons Hématome au site d'injection Gonflement au site d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures		Contusion
* Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les évènements listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.

Thrombocytose

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune conséquence clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n'a été rapportée chez aucun des 3 patients.

Thrombopénie après arrêt du traitement

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés, n = 271 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Dans les études cliniques, le romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse chez six autres patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Dans les études cliniques, les anticorps anti-romiplostim ont été étudiés. Parmi les 271 patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans le programme de développement dans le PTI, un patient a développé des anticorps neutralisants l'activité du romiplostim mais ces anticorps n'ont pas eu de réaction croisée avec la TPO endogène. Environ quatre mois plus tard, la recherche des anticorps neutralisants romiplostim était négative chez ce patient.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si vous soupçonnez la formation d'anticorps neutralisants, contactez Amgen pour que les tests immunologiques puissent être réalisés (voir rubrique 6 de la notice).

 

Surdosage

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1000 µg/kg ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 µg/kg (respectivement 100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 µg/kg).

En cas de surdosage, les taux de plaquettes peuvent augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si les taux de plaquettes augmentent de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller les taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d’administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les patients doivent être informés que dans les essais cliniques, des accès de vertiges transitoires légers à modérés ont été ressentis par certains patients, ce qui peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, code ATC : B02BX04

Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la thrombopoïétine (TPO) (connu aussi sous le nom cMplt) pour augmenter la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1. Chaque sous-unité (une chaîne) est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur à la TPO.

Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène. Dans les études précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.

Données cliniques

L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées pendant plus de 3 ans en traitement continu. Dans les études cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 µg/kg de romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 à 3 µg/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 x 10⁹/l pour la majorité des patients. Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des études cliniques, 55 (20 %) avait 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avait 75 ans ou plus. Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés ou plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.

 

Résultats des études pivotales contrôlées versus placebo

La tolérance et l'efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.

L'étude S1 (212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans et les patients avaient reçu en médiane 3 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (90 % des patients), les immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %), les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %) et l'azathioprine (5 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 10⁹/l à l'entrée dans l'étude.

L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans ; en plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 3 à 10). Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98 % des patients), les immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), les agents cytotoxiques (68 %), le danazol (37 %) et l'azathioprine (24 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 x 10⁹/l à l'entrée dans l'étude.

Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (≥ 18 ans) étaient randomisés selon un rapport 2 : 1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 µg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. Les posologies étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10⁹/l). Dans les deux études l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable. La posologie hebdomadaire moyenne chez les patients splénectomisés était de 3 µg/kg et de 2 µg/kg chez les patients non-splénectomisés.

Dans les deux études, une réponse plaquettaire durable a été atteinte chez une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim, comparé aux patients recevant le placebo. Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l chez 50 à 70 % des patients pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des critères d'efficacité est présenté ci-après.

Résumé des principaux résultats des études contrôlées versus placebo
	Etude 1 patients non-splénectomisés		Etude 2 patients splénectomisés		Etudes 1 & 2 combinées
	Romiplostim (n = 41)	Placebo (n = 21)	Romiplostim (n = 42)	Placebo (n = 21)	Romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
Nombre ( %) de patients présentant une réponse plaquettaire durable a	25 (61 %)	1 (5 %)	16 (38 %)	0 (0 %)	41 (50 %)	1 (2 %)
(IC 95 %)	(45 %, 76 %)	(0 %, 24 %)	(24 %, 54 %)	(0 %, 16 %)	(38 %, 61 %)	(0 %, 13 %)
p	< 0,0001		0,0013		< 0,0001
Nombre ( %) de patients présentant une réponse plaquettaire globale b	36 (88 %)	3 (14 %)	33 (79 %)	0 (0 %)	69 (83 %)	3 (7 %)
(IC 95 %)	(74 %, 96 %)	(3 %, 36 %)	(63 %, 90 %)	(0 %, 16 %)	(73 %, 91 %)	(2 %, 20 %)
p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire c	15	1	12	0	14	1
(SD)	3.5	7.5	7.9	0.5	7.8		2.5
p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Nombre ( %) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence d	8(20 %)	13 (62 %)	11 (26 %)	12 (57 %)	19 (23 %)	25 (60 %)
(IC 95 %)	(9 %, 35 %)	(38 %, 82 %)	(14 %, 42 %)	(34 %, 78 %)	(14 %, 33 %)	(43 %, 74 %)
p	0,001		0,0175		< 0,0001
Nombre ( %) de patients présentant une réponse plaquettaire durable à dose stablee	21 (51 %)	0 (0 %)	13 (31 %)	0 (0 %)	34 (41 %)	0 (0 %)
(IC 95 %)	(35 %, 67 %)	(0 %, 16 %)	(18 %, 47 %)	(0 %, 16 %)	(30 %, 52 %)	(0 %, 8 %)
p	0,0001		0,0046		< 0,0001
a La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/l pendant au moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement. b La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/l pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire pendant 8 semaines après avoir reçu un traitement d'urgence. c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence. d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement de secours n'étaient pas considérés comme présentant une réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans les essais étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D, et les corticoïdes. e Une dose stable était définie par la dose ± 1 µg/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines de traitement.

 

Réduction des traitements concomitants du PTI

Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticoïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements concomitants (principalement des corticostéroïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100 %) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, comparativement à 17 % des patients ayant reçu le placebo. 73 % des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50 % des patients ayant reçu le placebo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Evènements hémorragiques

Au cours du développement clinique dans le PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 10⁹/l. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus quand les taux de plaquettes étaient < 50 x 10⁹/l. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo, 9 patients ont présenté des saignements considérés comme graves (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC 95 % = (0,15-2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC 95 % = (0,14-0,85)).

La pharmacocinétique de romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée par les récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d'autres cellules de la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.

Absorption

Après administration sous-cutanée de 3 à 15 µg/kg de romiplostim, les taux sériques maximaux de romiplostim sont obtenus après 7 à 50 heures (médiane 14 heures) chez les patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d'un patient à l'autre et ne sont pas corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim apparaissent inversement corrélés aux taux de plaquettes.

Distribution

Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de 0,3 µg/kg, 1,0 µg/kg et 10 µg/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de 122 ml/kg, 78,8 ml/kg à 48,2 ml/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume de distribution est cohérente avec la fixation du romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des mégacaryocytes et des plaquettes), qui peuvent être saturés après administration des plus fortes doses.

Elimination

La demi-vie d'élimination du romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre 1 et 34 jours (médiane 3,5 jours). L'élimination sérique du romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des concentrations sériques basses et inversement. Au cours d'une autre étude clinique dans le PTI, aucune accumulation sérique n'a été observée après 6 semaines de traitement par romiplostim à la posologie de 3 µg/kg.

Populations particulières

La pharmacocinétique du romiplostim n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du romiplostim ne semblent pas être influencés par l'âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures à 2°C - 8°C, à l'abri de la lumière et conservé dans le flacon d'origine.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution.S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25°C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation : eau pour préparation injectable.

Nplate est un produit stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Nplate doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.

Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0.72 ml d'eau pour préparation injectable, donnant un volume injectable de 0.5 ml. Chaque flacon contient un surremplissage permettant d'assurer l'administration de la dose de 250 µg de romiplostim.

Les solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un bactériostatique ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution de la solution.

L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon. Le flacon peut être remué délicatement et retourné de bas en haut pour la dissolution. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité vigoureusement. En général, la dissolution de Nplate se fait en moins de 2 minutes. Avant administration, inspecter visuellement la solution pour mettre en évidence la présence de particules et/ou d'un changement de coloration. La solution reconstituée doit être claire et incolore et ne doit pas être administrée si l'on constate la présence de particules et/ou un changement de coloration.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

Tout produit inutilisé ou matériel usagé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

 

Flacon de 5 ml (verre transparent de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl), d'un sertissage (aluminium) et d'un capuchon flip-off (polypropylène).

Boîte contenant 1 flacon de 250 µg de romiplostim.

 

Médicaments similaires