Nplate 250 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre + seringue préremplie de ½ ml

Nplate est un médicament sous forme de poudre et solvant pour solution injectable sc à base de Romiplostim (250 microgrammes).
Autorisation de mise sur le marché le 11/01/2010 par AMGEN SAS au prix de 592,26€.

 

À propos

Principes actifs

• Romiplostim

Excipients

• Mannitol (E421)
• Sucrose
• L-histidine
• Chlorhydrique acide (E507)
• Polysorbate 20
• Solvant :
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • autres hémostatiques systémiques

        • romiplostim

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 11/01/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Purpura thrombopénique idiopathique

Indications thérapeutiques

Nplate est indiqué chez l'adulte présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou aux protéines dérivées d'E. coli.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques.

 

Posologie

Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.

 

Dose initiale

 

La dose initiale de romiplostim est de 1 µg/kg de poids corporel.

 

Calcul de la dose

Posologie initiale ou dose hebdomadaire suivante :	Poids* (kg) x Dose (µg/kg) = Dose individuelle en µg
Volume à administrer :	Dose en µg x 1 mL                       500 µg                 = Volume à injecter en mL
Exemple :	Un patient de 75 kg à la dose initiale de 1 µg/kg de romiplostim. La dose individuelle = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg Le volume correspondant de solution de Nplate à injecter = 75 µg x 1 mL                    = 0,15 mL              500 µg
*Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose de romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont effectués par paliers de 1 µg/kg (voir tableau ci- après).

 

Ajustement de dose

 

Le poids corporel du patient mesuré à l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de 1 µg/kg jusqu'à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L. Le taux de plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable (≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 4 semaines à la même dose). Le taux de plaquettes devrait par la suite être évalué mensuellement. La dose maximale hebdomadaire de 10 µg/kg ne devrait pas être dépassée.

 

L'ajustement de dose se fait de la façon suivante :

Taux de plaquettes (x 109/L)	Action
< 50	Augmenter la dose hebdomadaire par palier de 1 µg/kg
> 150 pendant 2 semaines consécutives	Diminuer la dose hebdomadaire par palier de 1 µg/kg
> 250	Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de façon hebdomadaire   Quand le taux de plaquettes redevient < 150 x 109/L, reprendre le traitement hebdomadaire à la dernière dose diminuée de 1 µg/kg

 

En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 10⁹/L après une réduction de dose ou une interruption de traitement. Dans ce cas, si la situation clinique est appropriée et suivant l'avis médical, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose (200 x 10⁹/L) et pour interrompre le traitement (400 x 10⁹/L).

 

Une perte de réponse ou un échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le romiplostim aux posologies recommandées doit inciter à rechercher rapidement les facteurs étiologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, perte de réponse au romiplostim).

 

Arrêt du traitement

 

Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 µg/kg, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement importantes.

 

Les patients doivent être suivis cliniquement de manière régulière et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin pour chaque patient. De plus, une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés. La réapparition d'une thrombopénie est probable à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Patients âgés (≥ 65 ans)

 

Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ainsi, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière chez ces patients en raison du faible nombre d'inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu'à présent.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du romiplostim chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

 

Patients atteints d'insuffisance hépatique

 

Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7), sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque identifié de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une thrombopénie, associée à une insuffisance hépatique, traitée par agonistes de la thrombopoïétine (TPO) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Si l'utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.

 

Patients atteints d'insuffisance rénale

 

Aucun essai clinique spécifique n'a été réalisé dans cette populations. Nplate doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

 

Mode d'administration

Administration sous-cutanée.

 

Après reconstitution de la poudre, Nplate solution injectable s'administre par voie sous-cutanée. Le volume à injecter peut être très faible. Des précautions sont nécessaires lors de la préparation de Nplate pour calculer la dose et le volume d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution. Une attention particulière doit être portée pour s'assurer que le volume approprié de Nplate est prélevé dans le flacon en vue de l'administration par voie sous-cutanée - une seringue avec des graduations de 0,01 mL doit être utilisée.

 

Les patients qui ont un taux de plaquettes stable ≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 4 semaines à la même dose peuvent, à la libre appréciation du médecin traitant, s'auto-injecter la solution injectable de Nplate. Les patients éligibles pour l'auto-injection de Nplate doivent être formés à la technique d'auto-injection.

 

Après les quatre premières semaines d'auto-injection, le patient devra réaliser la reconstitution et l'administration de Nplate en présence d'un professionnel de santé. Seuls les patients qui montrent une aptitude à reconstituer et à s'auto-administrer Nplate seront autorisés à continuer à le faire.

 

Pour les instructions concernant la reconstitution du produit avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La poudre est de couleur blanche.

Le solvant est un liquide clair et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'interruption du traitement

 

La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et être pris en charge médicalement afin d'éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.

 

Augmentation de la réticuline de la moelle osseuse

 

L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes pouvant par la suite induire une production de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique Effets indésirables pour les informations sur l'augmentation de la réticuline dans les essais cliniques avec romiplostim.

 

Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur les frottis sanguins, l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration de la réticuline appropriée doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée.

Si l'efficacité est maintenue et si le frottis de sang périphérique est anormal, le médecin devra évaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.

 

Complications thrombotiques/thromboemboliques

 

Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. L'incidence des évènements thrombotiques/thromboemboliques observés dans les études cliniques était de 6,0 % avec le romiplostim et de 3,6 % avec le placebo. Des précautions sont nécessaires en cas d'administration de romiplostim chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres des facteurs de risque héréditaires (par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées d'immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme.

 

Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim des cas d'événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustements de dose doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Erreurs médicamenteuses

 

Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate, les recommandations concernant le calcul de la dose et l'ajustement posologique doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Le surdosage peut entraîner une augmentation excessive des taux de plaquettes associée à des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d'administration. Le sous-dosage peut se traduire par un taux de plaquettes plus bas que prévu et un risque potentiel de saignement. Le taux de plaquettes doit être surveillé chez les patients recevant Nplate (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage).

 

Progression des Syndromes Mvélodvsplasiques (SMD) existants

 

Un rapport bénéfice/risque favorable du romiplostim a été établi uniquement pour le traitement de la thrombopénie associée au PTI chronique et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans d'autres situations cliniques associées à une thrombopénie.

 

Chez les adultes et les patients âgés, le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l'exclusion d'autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie, en particulier le diagnostic d'un SMD doit être éliminé. La réalisation d'une ponction et d'une biopsie de la moelle osseuse doit normalement avoir été réalisée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients âgés de plus de 60 ans, et ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.

 

Au cours d'études cliniques évaluant le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire des cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD en leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été signalés. Au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des patients présentant un SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d'un excès du nombre de cas de progression de SMD en LAM et d'une augmentation du nombre de cellules blastiques circulantes de plus de 10 % chez les patients recevant du romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM par rapport aux SMD de plus faible risque.

 

Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou tout autre cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

 

Perte de réponse thérapeutique au traitement par romiplostim

 

En cas de diminution de la réponse ou d'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées, une recherche des facteurs étiologiques, incluant l'immunogénicité (voir rubrique Effets indésirables) et l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).

 

Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs

 

Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe) ainsi que chez les patients présentant un PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation du romiplostim chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes.

 

Les études effectuées chez l'animal ont montré que le romiplostim passe la barrière placentaire et augmente le taux de plaquettes chez le foetus. Des pertes post-implantatoires et une légère augmentation de la mortalité périnatale des nouveaux-nés ont également été constatées dans les études menées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Le romiplostim n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

 

Allaitement

On ignore si le romiplostim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

 

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fécondité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions potentielles entre le romiplostim et d'autres médicaments co-administrés résultant de la liaison aux protéines plasmatiques restent inconnues.

 

Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec romiplostim comprenaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, des immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et les immunoglobulines anti-D. Le taux de plaquettes doit être surveillé en cas d'association de romiplostim avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Les corticoïdes, le danazol et l'azathioprine peuvent être arrêtés ou voir leurs posologies diminuées quand ils sont utilisés en association avec romiplostim (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le taux de plaquettes doit être surveillé en cas de diminution ou d'interruption des autres traitements du PTI, afin d'éviter que le taux de plaquettes ne descende en dessous du taux recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

 

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne d'exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.

 

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Nplate comprennent : une réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'arrêt du traitement, une augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse, des complications thrombotiques/thromboemboliques, des erreurs médicamenteuses et une progression du SMD existant en LAM. Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent des réactions d'hypersensibilité (y compris des cas d'éruption cutanée, d'urticaire et d'angio-oedème) et des céphalées.

 

Tableau des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant.

Classification MedDRA par classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations	Infections des voies respiratoires supérieures	Gastroentérite	Grippe Infection localisée Rhino-pharyngite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)			Myélome multiple Myélofibrose
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anomalies de la moelle osseuse* Thrombopénie* Anémie	Anémie aplasique Insuffisance médullaire Leucocytose Splénomégalie Thrombocytémie Taux de plaquettes augmenté Taux de plaquettes anormal
Affection du système immunitaire	Hypersensibilité**	Angio-oedème
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Intolérance à l'alcool Anorexie Diminution de l'appétit Déshydratation Goutte
Affections psychiatriques		Insomnie	Dépression Rêves anormaux
Affections du système nerveux	Céphalées	Vertiges Migraine Paresthésie	Clonies Dysgueusie Hypoesthésie Hypogueusie Neuropathie périphérique Thrombose du sinus transverse
Affections oculaires			Hémorragie conjonctivale Trouble de l'accommodation Cécité Trouble oculaire Prurit oculaire Augmentation de la sécrétion lacrymale Œdème papillaire Troubles de la vision
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Vertige
Affections cardiaques		Palpitations	Infarctus du myocarde Fréquence cardiaque augmentée
Affections vasculaires		Bouffée congestive	Thrombose veineuse profonde Hypotension Embolie périphérique Ischémie périphérique Phlébite Thrombophlébite superficielle Thrombose Erythromélalgie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Embolie pulmonaire*	Toux Rhinorrhée Gorge sèche Dyspnée Congestion nasale Respiration douloureuse
Affections gastro- intestinales		Nausées Diarrhée Douleur abdominale Constipation Dyspepsie	Vomissement Hémorragie rectale Odeur de l'haleine Dysphagie Reflux gastro- oesophagien Hématochésie Hémorragie buccale Gêne de l'estomac Stomatite Dyschromie dentaire
Affections hépatobiliaires			Thrombose de la veine porte Augmentation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Ecchymoses Rash	Alopécie Réaction de photosensibilité Acné Dermatite de contact Sècheresse cutanée Eczéma Erythème Rash avec exfoliation Pousse anormale des cheveux Prurigo Purpura Eruption papuleuse Rash prurigineux Nodule cutané Odeur anormale de la peau Urticaire
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Arthralgies Myalgies Contractures musculaires Extrémités douloureuses Dorsalgie Douleur osseuse	Raideur musculaire Faiblesse musculaire Douleur de l'épaule Contractions musculaires
Affections du rein et des voies urinaires			Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein			Hémorragie vaginale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue Œdème périphérique Syndrome pseudo- grippal Douleur Asthénie Fièvre Frissons Réaction au site d'injection	Hémorragie au site d'injection Douleur thoracique Irritabilité Malaise Œdème du visage Sensation de chaud Sensation de nervosité
Investigations			Pression artérielle augmentée Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase Température corporelle augmentée Perte de poids Prise de poids
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures		Contusion

* Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

** Réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d'urticaire et d'angio-oedème

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

 

Les effets listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.

 

Thrombocytose

 

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune conséquence clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n'a été rapportée chez ces 3 patients.

 

Thrombopénie après arrêt du traitement

 

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés, n = 271 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Progression des Syndromes Myélodysplasiques existants (SMD)

 

Au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des sujets atteints de SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d'une augmentation du nombre de cas de progression de SMD en LAM et d'augmentations transitoires du nombre de cellules blastiques chez les patients traités par romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La survie globale était similaire à celle observée pour le placebo.

 

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

 

Dans les essais cliniques, le romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse chez six autres patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Immunogénicité

 

La production d'anticorps anti-romiplostim a été étudiée au cours des essais cliniques menés chez les patients adultes atteints de PTI.

 

Bien que 5,8 % et 3,9 % des patients ont présenté des tests positifs au développement d'anticorps se liant respectivement au romiplostim et à la TPO, seuls 2 patients (0,4 %) étaient positifs aux anticorps neutralisant l'activité du romiplostim ; ces anticorps n'ont pas provoqué de réaction croisée avec la TPO endogène. Les deux patients se sont révélés négatifs aux anticorps neutralisant l'activité du romiplostim 4 mois après la fin du traitement. L'incidence des anticorps préexistants dirigés contre le romiplostim et la TPO était respectivement de 8,0 % et 5,4 %.

 

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si la formation d'anticorps neutralisants est suspectée, contactez le laboratoire Amgen afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (voir rubrique 6 de la notice).

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1 000 µg/kg ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 µg/kg (respectivement 100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 µg/kg).

 

En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d'administration (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nplate n'a qu'une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans les essais cliniques, des épisodes transitoires de vertiges, de légers à modérés, ont été ressentis par certains patients.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, code ATC : B02BX04

Mécanisme d'action

Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la TPO (connu aussi sous le nom cMpl) pour augmenter la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1 dont chaque sous-unité est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur à la TPO.

Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène. Dans les essais précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées pendant plus de 3 ans en traitement continu. Dans les essais cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 µg/kg de romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 à 3 µg/kg de romiplostim était compris entre 50 et 45 0 x 10⁹/L pour la majorité des patients. Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des essais cliniques, 55 (20 %) avaient 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés ou plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.

Résultats des études pivots contrôlées versus placebo

La tolérance et l'efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.

L'étude S1 (212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans et les patients avaient reçu en médiane 3 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs comprenaient des corticoïdes (90 % des patients), des immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %), les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %) et l'azathioprine (5 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 10⁹/L à l'entrée dans l'étude.

L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans ; en plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 3 à 10). Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98 % des patients), les immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), les agents cytotoxiques (68 %), le danazol (37 %) et l'azathioprine (24 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 x 10⁹/L à l'entrée dans l'étude.

Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (≥ 18 ans) étaient randomisés selon un ratio de 2 : 1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 µg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. Les doses étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10⁹/L). Dans les deux études l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable. La posologie hebdomadaire moyenne était de 3 µg/kg chez les patients splénectomisés et de 2 µg/kg chez les patients non-splénectomisés.

Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim ont atteint une réponse plaquettaire durable, comparé aux patients recevant le placebo. Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, le romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L chez 50 à 70 % des patients pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des critères d'efficacité est présenté ci-après.

Résumé des principaux résultats des études contrôlées versus placebo

	Etude 1 patients non-splénectomisés		Etude 2 patients splénectomisés			Etudes 1 & 2 combinées
	romiplostim (n = 41)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 42)		Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable a	25 (61%)	1 (5 %)	16 (38 %)		0 (0 %)	41 (50 %)	1 (2 %)
(IC 95 %)	(45 %, 76 %)	(0 %, 24 %)	(24 %, 54 %)		(0 %, 16 %)	(38 %, 61 %)	(0 %, 13 %)
Valeur p	< 0,0001		0,0013			< 0,0001
Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale b	36 (88 %)	3 (14 %)	33 (79 %)		0 (0 %)	69 (83 %)	3 (7 %)
(IC 95 %)	(74 %, 96 %)	(3 %, 36 %)	(63 %, 90 %)		(0 %, 16 %)	(73 %, 91 %)	(2 %, 20 %)
Valeur p	< 0,0001		< 0,0001			< 0,0001
Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire c	15	1	12		0	14	1
(SD)	3.5	7.5	7.9	0.5		7.8	2.5
Valeur p	< 0,0001		< 0,0001			< 0,0001
Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence d	8 (20 %)	13(62 %)	11(26%)	12 (57 %)		19(23 %)	25 (60 %)
(IC 95 %)	(9 %, 35 %)	(38 %, 82 %)	(14 %, 42 %)	(34 %, 78 %)		(14 %, 33 %)	(43 %, 74 %)
Valeur p	0,001		0,0175			< 0,0001
Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable à dose stablee	21 (51 %)	0 (0 %)	13 (31 %)	0 (0 %)		34 (41%)	0 (0 %)
(IC 95 %)	(35 %, 67 %)	(0 %, 16 %)	(18 %, 47 %)	(0 %, 16 %)		(30 %, 52 %)	(0 %, 8 %)
Valeur p	0,0001		0,0046			< 0,0001
a La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/l pendant au moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement. b La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/L pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence. c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/L pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence. d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d'urgence n'étaient pas pris en compte en ce qui concerne la réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans les essais comprenaient des IglV, des transfusions de plaquettes, des immunoglobulines anti-D, et des corticoïdes. e Une dose stable était définie par la dose ± 1 µg/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines de traitement.

 

Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés

L'étude S3 (131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 x 10⁹/L. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 µg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 µg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 x 10⁹/L. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.

Le taux d'incidence global de splénectomie chez les patients du groupe romiplostim a été de 8,9 % (14 patients sur 157) comparé à une incidence de 36,4 % (28 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,17 (IC 95 % : 0,08 ; 0,35).

L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95 % : 0,15 ; 0,61).

Parmi les 157 patients randomisés dans le groupe romiplostim, 3 patients n'ont pas reçu le romiplostim. Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines, et est allée de 2 à 53 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 µg/kg (25e-75e percentile respectivement ; médiane 3 µg/kg).

Parmi les 77 patients randomisés dans le groupe traitement de référence, 2 patients n'ont pas reçu de traitement de référence. Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l'exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines , et est allée de 0,4 à 52 semaines.

Réduction des traitements concomitants du PTI

Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticoïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non- splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements concomitants (principalement des corticoïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100 %) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, comparativement à 17 % des patients ayant reçu le placebo. Soixante-treize pourcents des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50 % des patients ayant reçu le placebo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Evènements hémorragiques

Au cours du développement clinique dans le PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 10⁹/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes < 50 x 10⁹/L. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo, 9 patients ont présenté des saignements considérés comme graves (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC 95 % = (0,15-2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC 95 % = (0,14-0,85)).

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études Nplate dans une ou plusieurs sous-populations pédiatriques dans le traitement de la thrombopénie auto-immune (purpura thrombopénique idiopathique) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'utilisation en pédiatrie).

La pharmacocinétique de romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée par les récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d'autres cellules de la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.

 

Absorption

Après administration sous-cutanée de 3 à 15 µg/kg de romiplostim, les taux sériques maximaux de romiplostim sont obtenus après 7 à 50 heures ( avec une médiane de 14 heures) chez les patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d'un patient à l'autre et ne sont pas corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim apparaissent inversement corrélés aux taux de plaquettes.

 

Distribution

Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de 0,3 µg/kg, 1,0 µg/kg et 10 µg/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de 122 mL/kg, 78,8 mL/kg à 48,2 mL/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume de distribution est cohérente avec la fixation du romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des mégacaryocytes et des plaquettes), qui peuvent être saturés après administration des plus fortes doses.

 

Elimination

 

La demi-vie d'élimination du romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre 1 et 34 jours ( avec une médiane de 3,5 jours). L'élimination sérique du romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des concentrations sériques basses et inversement. Au cours d'un autre essai clinique dans le PTI, aucune accumulation sérique n'a été observée après 6 semaines de traitement par romiplostim à la dose de 3 µg/kg.

 

Populations particulières

 

La pharmacocinétique du romiplostim n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du romiplostim ne semblent pas être influencés par l'âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

 

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures à 2°C - 8°C, à l'abri de la lumière et conservé dans le flacon d'origine.

 

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25°C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Peut être temporairement retiré du réfrigérateur sur une période maximale de 24 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C).

 

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Nplate est un médicament stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Nplate doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable :

Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 mL d'eau pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 0,5 mL. Chaque flacon contient un surremplissage permettant d'assurer l'administration de la dose de 250 µg de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable :

Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 mL d'eau pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 1 mL. Chaque flacon contient un surremplissage permettant d'assurer l'administration de la dose de 500 µg de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).

Contenu du flacon :

Nplate flacon à usage unique	Teneur totale en romiplostim par flacon		Volume d'eau pour préparations injectables		Produit délivré et volume	Concentration finale
250 µg	375 µg	+	0,72 mL	=	250 µg dans 0,5 mL	500 µg/mL
500 µg	625 µg	+	1,2 mL	=	500 µg dans 1 mL	500 µg/mL

 

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25°C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière.

1.	Retirer le capuchon en plastique du flacon de poudre de Nplate et nettoyer le bouchon en caoutchouc à l'aide des compresses alcoolisées fournies.
2.	Fixer l'adaptateur de flacon au flacon de Nplate en retirant la pellicule protectrice de l'adaptateur de flacon, tout en veillant à le maintenir dans son emballage. Tout en maintenant le flacon posé à plat, enfoncer fermement l'adaptateur au centre du flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place.
	Remarque: Afin d'éviter toute contamination du médicament, ne pas toucher la pointe de l'adaptateur ou Luer-Lock.
3.	Retirer et jeter l'emballage de l'adaptateur de flacon.
4.	Fixer le piston à la seringue pré-remplie d'eau pour préparations injectables en tournant le piston dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à sentir une légère résistance.
5.	En tenant la seringue pré-remplie d'eau pour préparations injectables dans une main, replier l'extrémité de la protection en plastique blanc, avec l'autre main. Ceci brisera le scellé de la protection en plastique blanc. Une fois ce scellé brisé, retirer la protection pour séparer le capuchon en plastique gris de l'extrémité en plastique clair de la seringue.
6.	En maintenant le flacon posé à plat, fixer la seringue pré- remplie d'eau pour préparations injectables à l'adaptateur de flacon : tenir le bord extérieur de l'adaptateur de flacon d'une main et tourner l'embout de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'a sentir une légère résistance.
7.   Expulser lentement et délicatement l'eau dans le flacon de       poudre. L'eau doit couler lentement sur la poudre. Remuer       DELICATEMENT le flacon jusqu'à dissolution complète de       la poudre et jusqu'à ce que le liquide soit limpide et incolore.
Ne pas secouer le flacon.
Note : D'un point de vue microbiologique, le médicament       doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il       n'est pas utilisé immédiatement, la seringue ne doit pas       être retirée de l'adaptateur de flacon afin de maintenir       une intégrité microbiologique.

Avant de poursuivre :

Inspecter visuellement la solution reconstituée pour rechercher des particules et/ou une coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l'on observe des particules et/ou une coloration.

S'assurer que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.

 

8.	Retirer la seringue pré-remplie vide de l'adaptateur de flacon.
9.	Retirer la seringue de 1 mL de son emballage. Fixer cette seringue de 1 mL à l'adaptateur de flacon de la solution reconstituée en tournant l'embout de la seringue dans l'adaptateur de flacon jusqu'à sentir une légère résistance.
10.	Retourner l'ensemble seringue-flacon afin que le flacon de la solution reconstituée se retrouve au-dessus de la seringue. Prélever tout le volume de la solution reconstituée dans la seringue destinée à l'administration.
	S'assurer que le piston reste dans la seringue.
11.	S'assurer que le volume de solution dans la seringue d'administration correspond à la dose prescrite pour le patient, en injectant l'excès de solution dans le flacon.
	Remarque : Eliminer toutes les bulles d'air de la seringue afin d'avoir le volume exact de solution dans la seringue.
12.	Retirer la seringue destinée à l'administration de l'adaptateur de flacon.
	Fixer l'aiguille sécurisée à la seringue destinée à l'administration préalablement remplie en tournant l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'embout Luer-Lock.
13.	Préparer le site d'injection à l'aide d'une compresse alcoolisée. Relever le système de sécurité rose vers la seringue en dégageant l'aiguille.
	Retirer le capuchon de l'aiguille en tenant la seringue d'une main et en tirant soigneusement sur le capuchon, sans le tourner, de l'autre main.
14.	Injecter par voie sous-cutanée conformément aux bonnes pratiques en vigueur.
15.	Après injection, activer le système de sécurité rose en poussant le cran de sécurité avec la même main jusqu'à entendre un clic et/ou jusqu'à ressentir la fermeture.
16.	Eliminer immédiatement la seringue et l'aiguille dans des conteneurs pour matériel médical usagé prévus à cet effet.

 

Pour les conditions de conservation après reconstitution du produit, voir la rubrique Durée de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre:

Flacon de 5 mL (verre transparent de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl), d'un sertissage (aluminium) et d'un capuchon flip-off (polypropylène).

Solvant:

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable : Seringue pré-remplie (verre de type 1 avec piston en caoutchouc bromobutyl) contenant 0,72 mL d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution.

Présentation:

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable :

Nplate existe en boîte unitaire. Chaque boîte unitaire contient : 1 flacon de 250 microgrammes de romiplostim.

1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution.

1 piston pour la seringue pré-remplie.

1 adaptateur stérile de flacon.

1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.

1 aiguille sécurisée stérile.

4 compresses alcoolisées.

 

 

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