Болезнь Паркинсона и паркинсонизм

Диагностика болезни Паркинсона и паркинсонизма

Диагноз болезни Паркинсона (БП) остается в первую очередь клиническим, основанным на тщательной интерпретации истории болезни пациента, сообщаемых симптомов и результатов подробного неврологического осмотра, проводимого опытным клиницистом, в идеале неврологом, специализирующимся на двигательных расстройствах. В настоящее время не существует единственного надежного биологического маркера или диагностического теста (например, анализа крови или стандартного сканирования мозга), который мог бы однозначно подтвердить идиопатическую болезнь Паркинсона при жизни пациента, хотя исследования в этом направлении продолжаются [5]. Окончательный диагноз по-прежнему требует посмертного невропатологического подтверждения потери нейронов SNc и патологии телец Леви.

Клинические диагностические критерии, такие как разработанные Банком мозга Британского общества болезни Паркинсона или более поздние клинические диагностические критерии Общества специалистов по двигательным расстройствам (MDS), обеспечивают стандартизированную схему [3]. Ключевые диагностические шаги включают:

1. Установление синдрома паркинсонизма: Это важный первый шаг. Паркинсонизм клинически определяется наличием брадикинезии (замедленности инициации произвольных движений с прогрессирующим снижением скорости и амплитуды при повторяющихся действиях) в сочетании хотя бы с одним из следующих признаков:
   • Ригидность мышц (по типу «свинцовой трубы» или «зубчатого колеса»).
   • Тремор покоя (обычно 4-6 Гц).
   (Постуральная неустойчивость является кардинальным признаком, но не используется для первоначального определения паркинсонизма, так как она возникает на более поздних стадиях БП).
2. Оценка критериев болезни Паркинсона: Как только паркинсонизм установлен, диагноз склоняется в сторону БП, если:
   • Отсутствуют абсолютные критерии исключения (см. ниже).
   • Присутствуют по крайней мере два подтверждающих критерия (положительные признаки, часто наблюдаемые при БП).
   • Отсутствуют «красные флаги» (признаки, вызывающие подозрение на альтернативный диагноз).
   Подтверждающие критерии (Примеры из критериев MDS):
   • Четкая и выраженная положительная реакция (улучшение >30%) на дофаминергическую терапию (леводопа).
   • Наличие дискинезий, индуцированных леводопой.
   • Клинически наблюдаемый тремор покоя конечности.
   • Наличие обонятельной дисфункции (потеря или снижение обоняния).
   • Сердечная симпатическая денервация по данным сцинтиграфии с МИБГ (реже используется в клинической практике).
3. Оценка критериев исключения и "красных флагов": Признаки, которые убедительно свидетельствуют против БП или предполагают альтернативный диагноз (атипичный или вторичный паркинсонизм). Абсолютные критерии исключения (Исключают БП при их наличии):
   • Однозначные мозжечковые аномалии (атаксия, нистагм).
   • Ограничение взора вниз (вертикальный супрануклеарный паралич взора) или избирательное замедление саккад вниз.
   • Диагноз вероятной поведенческой формы лобно-височной деменции или первичной прогрессирующей афазии в первые 5 лет.
   • Симптомы паркинсонизма, ограниченные только нижними конечностями на протяжении более 3 лет.
   • Лечение препаратами, блокирующими дофаминовые рецепторы, или средствами, истощающими запасы дофамина, в дозе и по срокам, соответствующим лекарственному паркинсонизму.
   • Отсутствие заметной реакции на высокие дозы леводопы, несмотря на тяжесть заболевания не менее чем умеренную.
   • Однозначная корковая потеря чувствительности, четкая идеомоторная апраксия конечностей или прогрессирующая афазия.
   • Нормальные результаты функциональной нейровизуализации пресинаптической дофаминергической системы (например, нормальный DAT-scan).
   "Красные флаги" (Снижают уверенность в диагнозе БП, заставляют рассмотреть альтернативы):
   • Быстрое прогрессирование нарушений походки, требующее регулярного использования инвалидной коляски в течение 5 лет от начала заболевания.
   • Полное отсутствие прогрессирования двигательных симптомов или признаков на протяжении 5 и более лет, если только стабильность не связана с лечением.
   • Ранняя бульбарная дисфункция (тяжелая дизартрия или дисфагия в первые 5 лет).
   • Ранняя инспираторная дыхательная дисфункция (дневной или ночной инспираторный стридор).
   • Тяжелая вегетативная недостаточность в первые 5 лет (например, тяжелая ортостатическая гипотензия, тяжелая задержка/недержание мочи, не объяснимые иными причинами).
   • Частые падения (>1 раза в год) из-за нарушения равновесия в течение 3 лет от начала заболевания.
   • Непропорциональный антероколлис (наклон шеи вперед) или контрактуры в течение первых 10 лет.
   • Отсутствие каких-либо общих немоторных признаков, несмотря на 5-летнюю длительность заболевания (нарушения сна, вегетативная дисфункция, гипосмия, психиатрические расстройства).
   • Необъяснимые иными причинами признаки поражения пирамидного тракта.
   • Двустороннее симметричное начало паркинсонизма без сохранения четкой асимметрии.

Дифференциальный диагноз паркинсонизма

Хотя клинический диагноз, поставленный опытным неврологом, обладает высокой точностью (часто >90% при использовании установленных критериев), дополнительные тесты могут помочь в особых ситуациях или для дифференциации от заболеваний, имитирующих БП:

• МРТ головного мозга: В первую очередь используется для исключения структурных причин, имитирующих паркинсонизм (опухоли, инсульты, гидроцефалия). Стандартные последовательности МРТ обычно в норме или показывают неспецифические возрастные изменения при идиопатической БП. Специфические последовательности или находки могут свидетельствовать об атипичном паркинсонизме (например, паттерны атрофии при МСА/ПНП, обширное сосудистое заболевание при сосудистом паркинсонизме).
• ДАТ-сканирование (DAT-scan, например, DaTscan™ с использованием ¹²³I-йофлупана при ОФЭКТ): Позволяет визуализировать целостность пресинаптических переносчиков дофамина в стриатуме. Сниженное поглощение характерно для нейродегенеративного паркинсонизма (БП, МСА, ПНП, КБД, ДТЛ), при котором повреждается нигростриатальный путь. Нормальный результат ДАТ-сканирования убедительно свидетельствует против этих заболеваний и подтверждает такие диагнозы, как эссенциальный тремор, лекарственный или психогенный паркинсонизм [6]. Примечание: он не может отличить БП от атипичных синдромов.
• Тест с леводопой: Устойчивое и значительное улучшение двигательных симптомов после адекватного пробного курса леводопы (например, до 1000 мг/сут в течение нескольких недель/месяцев) активно подтверждает диагноз БП, хотя некоторые атипичные синдромы могут демонстрировать слабую или временную реакцию. Отсутствие явного эффекта делает диагноз БП менее вероятным [7].
• Ольфакторное тестирование (проверка обоняния): Специальные тесты могут выявить гипосмию или аносмию, которая очень часто (>90%) встречается при БП, часто предшествуя двигательным симптомам. Хотя это и не специфичный симптом, нормальное обоняние делает диагноз БП менее вероятным [8].
• Другие: Тестирование вегетативных функций (для МСА), полисомнография (для подтверждения РБС при синуклеинопатиях, таких как БП/ДТЛ/МСА), сцинтиграфия сердца с МИБГ (показывает сердечную симпатическую денервацию при БП/ДТЛ, обычно в норме при МСА/ПНП), нейропсихологическое тестирование, генетическое тестирование (при подозрении на семейную форму/молодой возраст начала) могут использоваться в специфических случаях.

Несмотря на то, что результаты стандартной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга на ранних стадиях болезни Паркинсона часто не имеют особенностей, она часто проводится в процессе диагностики, прежде всего, для исключения других структурных причин паркинсонизма, таких как инсульт, опухоли, гидроцефалия или специфические паттерны атрофии, указывающие на атипичные паркинсонические синдромы. Функциональная визуализация, такая как ДАТ-сканирование (DAT-scan), позволяет оценить непосредственно дофаминовую систему.

Дифференциация БП от других причин паркинсонизма (синдромы «Паркинсон-плюс» или вторичный паркинсонизм) имеет решающее значение, поскольку прогноз и ответ на лечение значительно отличаются. Лекарственный паркинсонизм часто улучшается или разрешается после отмены вызвавшего его препарата. Атипичные паркинсонические синдромы (МСА, ПНП, КБД) обычно характеризуются более высокой скоростью прогрессирования, более ранним развитием дополнительных инвалидизирующих симптомов (вегетативная недостаточность, падения, паралич взора, корковые знаки, деменция) и плохо или временно реагируют на леводопу по сравнению с типичной БП.

Когнитивные нарушения и деменция являются частыми немоторными проявлениями БП, но обычно они возникают на более поздних стадиях заболевания (часто через много лет после появления двигательных симптомов) — это называется деменцией при болезни Паркинсона (ДБП). Если выраженная деменция развивается очень рано, в частности в течение первого года после появления двигательных симптомов, диагноз обычно рассматривается как Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) в соответствии с текущими консенсусными критериями [9]. Распространенность деменции значительно увеличивается с возрастом и продолжительностью заболевания при БП, потенциально затрагивая до 80% пациентов на очень продвинутых стадиях (длительность >15-20 лет) [10].

Лечение болезни Паркинсона и паркинсонизма

Хотя в настоящее время не существует лекарства, которое останавливает или обращает вспять лежащую в основе нейродегенерацию при болезни Паркинсона, доступен целый ряд эффективных методов лечения, позволяющих контролировать симптомы, значительно улучшать качество жизни и помогать сохранять функциональность и независимость в течение многих лет [11]. Лечение строго индивидуализировано с учетом специфических симптомов, стадии заболевания, степени функциональных нарушений, возраста, образа жизни, сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента. Лечение обычно включает комбинацию фармакологической терапии, важнейших нефармакологических подходов и иногда передовых методов, таких как глубокая стимуляция мозга.

Стадия / Симптом	Терапия первой линии	Дополнительные методы
Ранняя (легкая, преобладание тремора)	Ингибитор МАО-Б или агонист дофамина	—
Развернутая (выраженная брадикинезия/ригидность)	Леводопа/карбидопа	Добавление ингибиторов КОМТ/МАО-Б
Продвинутая (флуктуации, дискинезии)	Леводопа + вспомогательные препараты	DBS, инфузия апоморфина, LCIG

Медикаментозное лечение: Основная цель — облегчение двигательных симптомов за счет усиления дофаминергической функции.

• Леводопа (L-DOPA, обычно в сочетании с ингибитором периферической декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид): Остается наиболее эффективным симптоматическим средством для лечения двигательных проявлений БП, особенно брадикинезии и ригидности [12]. Дозировка требует тщательного титрования («начинай с малого, повышай медленно»), чтобы найти минимальную эффективную дозу, обеспечивающую терапевтический эффект при минимизации острых побочных эффектов (тошнота, ортостатическая гипотензия). Длительное использование часто связано с развитием моторных осложнений:
  • Синдром истощения дозы (wearing-off): Предсказуемое возвращение симптомов перед приемом следующей дозы.
  • Дискинезии: Непреднамеренные, часто хореиформные или дистонические движения, обычно возникающие на пике уровня леводопы («дискинезия пика дозы»).
  • Флуктуации по типу «включения-выключения» ("On-Off"): Непредсказуемые переходы между периодами хорошей подвижности (период «включения» / "on") и плохой подвижности/возвращением симптомов паркинсонизма (период «выключения» / "off").
• Агонисты дофамина (АД) (например, прамипексол, ропинирол — внутрь; ротиготин — трансдермальный пластырь; апоморфин — подкожные инъекции/инфузии в качестве терапии спасения/на поздних стадиях): Напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы. Могут применяться в качестве начальной монотерапии, особенно у более молодых пациентов (< 60-70 лет), чтобы потенциально отсрочить необходимость приема леводопы и снизить риск ранних моторных осложнений, или применяются в качестве дополнительной терапии к леводопе на более поздних стадиях для сокращения времени "off" и снижения дозы леводопы [13]. АД обычно оказывают менее выраженное воздействие на моторику, чем леводопа, но имеют большую продолжительность действия. Они несут более высокий риск определенных побочных эффектов, включая чрезмерную дневную сонливость, внезапные приступы сна, галлюцинации (особенно у пожилых людей/пациентов с когнитивными нарушениями), периферические отеки и расстройства контроля импульсов (например, патологическая игромания, компульсивные покупки, гиперсексуальность, переедание), которые требуют тщательного мониторинга.
• Ингибиторы МАО-Б (ингибиторы моноаминоксидазы В) (например, селегилин, разагилин, сафинамид): Блокируют фермент МАО-Б, который расщепляет дофамин в головном мозге, тем самым повышая доступность дофамина. Оказывают легкий симптоматический эффект в качестве монотерапии на ранней стадии заболевания или могут применяться в качестве дополнения к леводопе для сокращения времени "off" [14]. Сафинамид также обладает антиглутаматергическими свойствами, которые могут помочь при дискинезии.
• Ингибиторы КОМТ (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) (например, энтакапон, опикапон): Блокируют периферический распад леводопы с помощью КОМТ, тем самым увеличивая количество леводопы, достигающее мозга, и продлевая продолжительность ее действия. Применяются исключительно в качестве дополнения к леводопе для купирования феномена "wearing-off" («истощения дозы») [15]. Толкапон — еще один ингибитор КОМТ, но он требует контроля функции печени из-за риска гепатотоксичности.
• Амантадин: Механизм действия сложен (слабый антагонист NMDA-рецепторов, усиливает высвобождение дофамина, оказывает антихолинергическое действие). Обеспечивает легкий эффект при брадикинезии, ригидности и треморе на ранней стадии. Особенно полезен на более поздних стадиях заболевания для лечения дискинезий, вызванных леводопой [16]. Побочные эффекты могут включать спутанность сознания, галлюцинации, сетчатое ливедо (livedo reticularis), отеки лодыжек.
• Антихолинергические препараты (например, тригексифенидил (циклодол), бензтропин): В основном блокируют эффекты ацетилхолина, в первую очередь используются для уменьшения тремора, особенно у молодых пациентов (< 60-70 лет), у которых тремор является преобладающим симптомом. Как правило, их избегают применять у пожилых людей или лиц с когнитивными нарушениями из-за значительного риска побочных эффектов, таких как спутанность сознания, проблемы с памятью, галлюцинации, сухость во рту, запоры, задержка мочи, нечеткость зрения.

Немедикаментозные методы терапии: Это важные дополнения к медикаментозному лечению для оптимального управления заболеванием и улучшения качества жизни.

• Физиотерапия / ЛФК: Необходима на всех стадиях. Улучшает походку, равновесие, гибкость, осанку, координацию и состояние сердечно-сосудистой системы. Снижает риск падений. Специальные программы, направленные на амплитуду движений (например, LSVT BIG®), тренировку равновесия, силовые упражнения, аэробные нагрузки (ходьба, езда на велосипеде, плавание, танцы, например, танго) и тай-чи доказали свою эффективность [17]. Регулярные и постоянные физические нагрузки — ключ к успеху.
• Эрготерапия: Помогает пациентам адаптировать повседневную деятельность (одевание, прием пищи, письмо) и изменить домашнюю среду для сохранения безопасности и независимости, несмотря на двигательные и недвигательные симптомы.
• Логопедия: Решает проблемы с речью (гипофония — тихий, монотонный голос, дизартрия) и трудности при глотании (дисфагия). Специфические интенсивные программы, такие как LSVT LOUD®, эффективны для увеличения громкости голоса [18].
• Оптимизация питания: Рекомендации по поддержанию адекватного питания и гидратации, лечению запоров (богатая клетчаткой пища, достаточное количество жидкости, физическая активность), а иногда корректировка времени приема белка относительно приема леводопы (пища с высоким содержанием белка иногда может препятствовать усвоению леводопы).
• Психологическая поддержка / Психиатрическая помощь: Крайне важно обратить внимание на такие распространенные немоторные симптомы, как депрессия, тревога, апатия, психоз (часто связанные с приемом лекарств) и нарушения сна. Могут потребоваться консультации, группы поддержки и соответствующие психотропные препараты.
• Комплементарные методы: Некоторые пациенты используют такие методы, как массаж, остеопатия/мануальная терапия, акупунктура, йога или музыкальная терапия для облегчения симптомов (например, боли, скованности, стресса), хотя высококачественные доказательства эффективности именно при моторных симптомах БП часто ограничены. Они должны дополнять, а не заменять традиционные научно обоснованные методы лечения.

Передовые методы лечения / Хирургическое лечение: Рассматриваются у отобранных пациентов с БП, испытывающих инвалидизирующие моторные осложнения (флуктуации, дискинезии) или медикаментозно-резистентный тремор, несмотря на оптимизированное консервативное лечение.

• Глубокая стимуляция мозга (DBS): В настоящее время является наиболее распространенным и эффективным хирургическим методом лечения на развернутой стадии БП [19]. Включает стереотаксическую хирургическую операцию на мозге для точной имплантации тонких электродов в специфические глубокие структуры мозга (чаще всего в субталамическое ядро - STN или внутренний бледный шар - GPi). Эти электроды с помощью проводов, проходящих под кожей, соединяются с имплантированным нейростимулятором (генератором импульсов, похожим на кардиостимулятор, обычно размещаемым в области грудной клетки). Устройство подает непрерывные высокочастотные электрические импульсы для модулирования аномальной нейрональной активности в целевом контуре базальных ганглиев. DBS может значительно уменьшить тремор, ригидность, брадикинезию, моторные флуктуации (время «on-off») и дискинезии, вызванные приемом леводопы, что часто позволяет снизить дозировку лекарств. Она не излечивает заболевание и не останавливает его прогрессирование, и, как правило, менее эффективна в отношении недвигательных симптомов или аксиальных нарушений, таких как проблемы с равновесием и застывания при ходьбе (хотя GPi DBS может быть несколько эффективнее в отношении ходьбы/дискинезии, а STN — в отношении снижения доз препаратов). Тщательный отбор пациентов и опытная междисциплинарная команда являются решающими факторами успеха.
• Деструктивные операции (Аблативные процедуры): Исторически включали создание точных, необратимых очагов разрушения (лезий) в таких мишенях, как таламус (таламотомия, в первую очередь при треморе) или бледный шар (паллидотомия, в первую очередь при дискинезии/ригидности). В значительной степени вытеснены возможностью настройки и обратимостью DBS, но все еще иногда проводятся в специфических ситуациях или центрах.
• Фокусированный ультразвук под контролем МРТ (MRgFUS): Новейшая неинвазивная (без разрезов) деструктивная методика, использующая высокосфокусированные ультразвуковые волны под контролем МРТ-термометрии в реальном времени для создания точных термических очагов разрушения в глубоких структурах мозга (например, в вентральном промежуточном ядре [Vim] таламуса при треморе) без краниотомии или имплантации электродов. В настоящее время одобрено FDA в первую очередь для лечения медикаментозно-резистентного эссенциального тремора и формы болезни Паркинсона с преобладанием тремора (односторонняя таламотомия) [20]. Ведутся исследования других мишеней (например, паллидотомии).
• Инфузия интестинального геля леводопа-карбидопа (LCIG): Метод лечения с применением устройства, включающий непрерывную инфузию гелевой формы леводопы-карбидопы непосредственно в двенадцатиперстную/тощую кишку через трубку для чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ), подключенную к портативной помпе. Обеспечивает более непрерывную дофаминергическую стимуляцию, эффективно сокращая периоды "off" и дискинезии на развернутой стадии БП с тяжелыми моторными флуктуациями [21]. Требует ухода за помпой и гастростомической трубкой.
• Подкожная инфузия апоморфина: Непрерывная подкожная инфузия агониста дофамина апоморфина с помощью портативной помпы. Еще один вариант для поздних стадий БП с резистентными двигательными флуктуациями, позволяющий сократить время "off" [22]. Требует контроля за местами инъекций из-за возможного образования узелков.

Лечение болезни Паркинсона требует постоянного мониторинга и периодической корректировки врачом-неврологом или специалистом по двигательным расстройствам (паркинсонологом) по мере прогрессирования заболевания и изменения потребностей пациента. Устранение немоторных симптомов (например, депрессии, тревоги, психоза, запоров, утомляемости, нарушений сна, таких как расстройство поведения в фазу быстрого сна или бессонница, когнитивных нарушений/деменции) также является критически важной частью комплексного, ориентированного на пациента ухода, часто требующей применения дополнительных специфических методов терапии.

Внимание! Диагностика и лечение болезни Паркинсона и других паркинсонических синдромов сложны. Симптомы, указывающие на паркинсонизм, требуют обследования у невролога, желательно специализирующегося на экстрапирамидных патологиях, для постановки точного диагноза и индивидуального планирования терапии. Самодиагностика или самостоятельное изменение дозировок препаратов без медицинского контроля могут быть опасны для здоровья.

Список литературы

1. Dickson DW. Parkinson's disease and parkinsonism: neuropathology. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Aug;2(8):a009258. doi: 10.1101/cshperspect.a009258
2. Obeso JA, et al. The basal ganglia and disorders of movement: pathophysiological mechanisms. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68(2):131-136. doi: 10.1136/jnnp.68.2.131
3. Postuma RB, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1591-601. doi: 10.1002/mds.26424
4. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Apr;79(4):368-76. doi: 10.1136/jnnp.2007.131045
5. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA. 2020 Feb 11;323(6):548-560. doi: 10.1001/jama.2019.22360
6. Kägi G, et al. The role of DAT-SPECT in movement disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(1):5-12. doi: 10.1136/jnnp.2008.157370
7. Merims D, Giladi N. Levodopa challenge test for the diagnosis of Parkinson's disease. Mov Disord. 2008;23(10):1469-74. doi: 10.1002/mds.22092
8. Doty RL. Olfactory dysfunction in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2012;8(6):329-39. doi: 10.1038/nrneurol.2012.80
9. McKeith IG, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017 Jul 4;89(1):88-100. doi: 10.1212/WNL.0000000000004058
10. Aarsland D, et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol. 2003 Mar;60(3):387-92. doi: 10.1001/archneur.60.3.387
11. Bloem BR, Okun MS, Lang AE. Parkinson's disease. Lancet. 2021 Jun 12;397(10291):2284-2303. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00218-X
12. Fahn S, et al; Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2498-508. doi: 10.1056/NEJMoa033447
13. Rascol O, et al. Ropinirole in the treatment of early Parkinson's disease: a 3-year study. Neurology. 1998;51(5):1460-7. doi: 10.1212/wnl.51.5.1460
14. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO study. Arch Neurol. 2002;59(12):1937-43. doi: 10.1001/archneur.59.12.1937
15. Brooks DJ, et al; Laroscor Study Group. Opicapone for the management of levodopa-associated motor fluctuations in patients with Parkinson's disease. JAMA Neurol. 2017;74(2):187-195. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.4721
16. Wolf E, et al. Amantadine for dyskinesia in Parkinson disease: A randomized controlled trial. Neurology. 2010;74(21):1698-705. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181e0f4e9
17. Tomlinson CL, et al. Physiotherapy versus placebo or no intervention for Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(9):CD002817. doi: 10.1002/14651858.CD002817.pub4
18. Ramig LO, et al. Intensive voice treatment (LSVT) for patients with Parkinson's disease: a 2 year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71(4):493-8. doi: 10.1136/jnnp.71.4.493
19. Deuschl G, et al; DBS study group. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med. 2006 Aug 31;355(9):896-908. doi: 10.1056/NEJMoa060281
20. Bond AE, et al. Magnetic resonance-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: 5-year follow-up. J Neurosurg. 2021 Nov 19:1-7. doi: 10.3171/2021.8.JNS211503
21. Olanow CW, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):141-9. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70293-X
22. Katzenschlager R, et al; Apomorphine-PUMP study investigators group. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson's disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):749-759. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30239-4