Ibrutinib gélule 140 mg, boîte de 120
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Ibrutinib est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (120) (140 mg).
Mis en vente le 17/02/2014 par JANSSEN CILAG et retiré du marché le 02/12/2014. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.
À propos
- Ibrutinib
Principes actifs
- Contenu de la gélule :
- Croscarmellose sodique (E468)
- Magnésium stéarate (E572)
- Cellulose microcristalline (E460)
- Sodium laurylsulfate (E487)
- Enveloppe de la gélule :
- Gélatine
- Titane dioxyde (E171)
- Encre d'impression noire :
- Laque
- Fer oxyde (E172)
- N-butyl alcool
- Propylèneglycol (E1520)
- Isopropylique alcool
- Ammonium hydroxyde (E528)
Excipients
antinéoplasiques et immunomodulateurs
antinéoplasiques
autres antinéoplasiques
inhibiteurs des protéines kinases
ibrutinib
Classification ATC
Statut
Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 17/02/2014 et le 02/12/2014.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Lymphome du manteau
- Leucémie lymphoïde chronique
- Lymphome lymphocytique
Indications thérapeutiques
Ibrutinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
Ibrutinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou d'un lymphome lymphocytique (LL) en rechute ou réfractaire.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité (telle que, les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) à l'ibrutinib ou à l'un des excipients listés dans la rubrique Composition.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par ibrutinib doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Ibrutinib doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
Posologie
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
La posologie recommandée d'ibrutinib pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules de 140 mg) une fois par jour.
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) /Lymphome lymphocytique (LL)
La posologie recommandée d'ibrutinib pour le traitement de la LLC/LL est de 420 mg (trois gélules de 140 mg) une fois par jour.
Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé de réaliser les examens suivants :
• Numération formule sanguine avec taux de plaquettes.
• Examens sériques : créatinine, ASAT, ALAT, LDH et béta2microglobuline.
• Test de grossesse chez les femmes en âge de procréer.
Au cours du traitement, tous les mois pendant le 1er trimestre, puis ensuite tous les 3 mois ou plus fréquemment selon l'état clinique du patient, il est recommandé de réaliser les examens suivants :
• Numération formule sanguine avec taux de plaquettes.
• Examens sériques : créatinine, ASAT, ALAT, LDH et béta2microglobuline.
Il ne faut débuter le traitement que si :
• ASAT et ALAT < 2,5 X LSN
• Débit de filtration glomérulaire estimé (calculé selon la méthode de Cokroft-Gault) > 30 mL/min
• Numération des polynucléaires neutrophiles ≥ 750/mm3, sans facteur de croissance
• Plaquettes > 50 000/mm3, sans transfusion
Adaptation de la dose en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques Le traitement par ibrutinib doit être interrompu en cas :
• de survenue d'une toxicité non-hématologique de grade ≥ 3,
• d'une neutropénie de grade ≥ 3 avec infection ou fièvre,
• ou d'une toxicité hématologique de grade 4.
Dès que la toxicité sera revenue à un grade 1 ou à l'état initial chez ce patient, le traitement par ibrutinib pourra être réinstauré à la dose initiale.
En cas de récidive de la toxicité, la posologie devra être réduite d'une gélule (c'est-à-dire de 140 mg par jour). Une seconde réduction de dose de 140 mg pourra être envisagée si nécessaire. En cas de la persistance ou de la récidive de ces toxicités après deux réductions de dose, le traitement par ibrutinib devra être définitivement arrêté.
Les modifications de dose recommandées pour ces toxicités sont décrites ci-après:
| Survenue d'une toxicité | Modification de la posologie après résolution ou retour à une toxicité de grade 1 pour le LCM | Modification de la posologie après résolution ou retour à une toxicité de grade 1 pour la LLC et le LL |
| Première apparition | reprendre à 560 mg par jour (soit 4 gélules) | reprendre à 420 mg par jour (soit 3 gélules) |
| Deuxième apparition | reprendre à 420 mg par jour (soit 3 gélules) | reprendre à 280 mg par jour (soit 2 gélules) |
| Troisième apparition | reprendre à 280 mg par jour (soit 2 gélules) | reprendre à 140 mg par jour (soit 1 gélule) |
| Quatrième apparition | arrêter ibrutinib définitivement | arrêter ibrutinib définitivement |
Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante de médicaments agissant sur les CYP
Eviter l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. Préférer l'utilisation de médicaments entraînant une inhibition faible du CYP3A.
L'utilisation concomitante au long court d'inhibiteurs du CYP3A (par exemple, le ritonavir, l'indinavir, nelfinavir, le saquinavir, le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone) n'est pas recommandée.
En cas d'une utilisation à court terme (traitement de 7 jours ou moins) d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, des antifongiques et antibiotiques) l'interruption du traitement par ibrutinib doit être envisagée jusqu'à ce que le médicament inhibiteur du CYP3A soit arrêté.
La posologie d'ibrutinib devra être réduite à 140 mg (c'est à dire à une gélule par jour) si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A est envisagée (par exemple, fluconazole, darunavir, érythromycine, diltiazem, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprevir, crizotinib, imatinib, vérapamil, jus de pamplemousse et ciprofloxacine).
Dose oubliée
Si le patient a oublié de prendre son traitement par ibrutinib à l'heure habituelle, celui-ci doit être pris dès que possible le même jour, avec un retour à l'heure habituelle le jour suivant. Aucune gélule supplémentaire ne doit être prise par le patient pour compenser la dose oubliée.
Mode d'administration
Ibrutinib doit être administré par voie orale, une fois par jour avec un grand verre d'eau, environ une demi-heure avant ou 2 heures après un repas, si possible à la même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, sans être ouvertes, cassées ni mâchées. Ibrutinib ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ibrutinib chez les enfants n'ont pas été établies.
Population âgée
Sur les 111 patients traités pour un LCM, 63% étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale sur l'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Des effets indésirables cardiaques (fibrillation auriculaire et l'hypertension), des infections (pneumonie et cellulite) et des troubles gastrointestinaux (diarrhée et déshydratation) sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés. Parmi les 51 patients traités pour une LLC en rechute/réfractaire, 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, les profils de tolérance ont été comparables entre ces patients et les patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Moins de 1% d'ibrutinib est éliminé par voie rénale. L'exposition d'ibrutinib n'est pas modifiée chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr)> 25 ml/min. Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min) ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé par le foie et une augmentation importante de l'exposition d'ibrutinib est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients ayant un taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT / SGOT) ou de l'alanine aminotransférase (ALAT / SGPT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient exclus des essais cliniques.
Les données sont insuffisantes pour recommander une dose d'ibrutinib chez les patients ayant une fonction hépatique altérée.
Gélule blanche opaque, de taille 0, portant l'inscription "ibr 140 mg" à l'encre noire.
Mises en garde et précautions d'emploi
Evénements hémorragiques
Des évènements hémorragiques, avec et sans thrombocytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par ibrutinib.
5% des patients traités par ibrutinib dans le cadre d'un LCM ont présenté des hémorragies de grade ≥ 3 (hématome sous-dural, hémorragies gastro-intestinales, hématuries...). Ces effets indésirables, quels que soient leurs grades, ont représenté 48% des patients traités par ibrutinib dans cette indication.
Surveiller étroitement ces patients à la recherche de tout signe et symptôme de saignement.
Chirurgie:
Ibrutinib devra être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de chirurgie et le risque de saignement, comme suit :
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Chirurgie majeure, ou intervention invasive nécessitant des points de suture ou agrafes pour la cicatrisation |
Interrompre ibrutinib pendant au moins 7 jours avant et pendant au moins 7 jours après la chirurgie/intervention. Le médecin pourra décider de réinstaurer ibrutinib lorsque le site de la chirurgie sera cicatrisé. | |
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Intervention mineure (telle que, insertion d'un cathéter central, biopsie à l'aiguille, ponction pleurale, ou paracenthèse) |
Interrompre ibrutinib pendant au moins 3 jours avant et pendant au moins 3 jours après l'intervention. | |
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Biopsies de la moelle osseuse |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | |
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Interventions en urgence |
Interrompre ibrutinib jusqu'à ce que le site de la chirurgie soit suffisamment cicatrisé et pendant au moins 7 jours après l'intervention chirurgicale urgente. | |
Infections
Des infections de grade ≥ 3, incluant septicémie, infections bactériennes, virales ou fongiques, ont été observées chez 25% des patients ayant un LCM et 35 % des patients ayant une LLC/LL. Certaines de ces infections ont été d'issue fatale.
Une surveillance accrue des patients doit être réalisée en cas de fièvre et d'infections, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré le cas échéant.
Myélosuppression
Des cytopénies secondaires au traitement, de grades 3 et 4, ont été rapportés chez 41% des patients ayant un LCM. Ces cytopénies incluaient des neutropénies (29%), des thrombopénies (17%) et des anémies (9%). Une surveillance de la NFS doit donc être réalisée mensuellement.
Toxicité rénale
Des cas graves d'insuffisance rénale, voire mortels sont survenus au cours du traitement par ibrutinib dans le traitement des LCM. Une augmentation du taux de créatinine de 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale est survenue chez 9% des patients traités et chez 67% des patients cette augmentation était jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. De ce fait, il convient de surveiller périodiquement le taux de créatinine et de maintenir une hydratation correcte.
Autres affections malignes
D'autres maladies malignes (5%) ont été observées chez les patients ayant été traités par ibrutinib pour un LCM, incluant des cancers de la peau (4%), des adéno-carcinomes et d'autres affections hématologiques malignes (1%).
Toxicité embryo-foetale
Au vu des études animales, ibrutinib peut entraîner des malformations foetales en cas d'administration chez la femme enceinte (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Ibrutinib a entraîné des malformations foetales chez le rat, à une exposition 14 fois supérieure à celle des patients atteints d'un LCM traités par ibrutinib à la dose de 560 mg. Une diminution du poids des foetus a été observée à des expositions plus faibles (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Lymphocytose
Après l'instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre des lymphocytes (augmentation ≥ 50% par rapport à l'état initial et nombre absolu supérieur à 5 G/L), souvent associée à une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez 75,2% des patients ayant une LLC/LL en rechute/réfractaire traités par ibrutinib. Cet effet a également été observé chez 34,5% des patients ayant un LCM en rechute/réfractaire traités par ibrutinib. Cette lymphocytose n'est généralement pas associée à un évènement indésirable et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en l'absence d'autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient généralement pendant les toutes premières semaines de traitement par ibrutinib (délai médian de 1,1 semaines) et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 18,7 semaines chez les patients atteints d'une LLC/LL.
Une lymphocytose importante (par ex. > 400 G/L) a été observée chez certains patients. Il s'agissait de cas isolés de leucostase rapportés chez des patients traités par ibrutinib. Un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 400 G/L) peut conférer un risque accru d'évènement indésirable. Dans ce cas, une interruption temporaire d'ibrutinib doit être envisagée, les patients doivent être étroitement surveillés et le cas échéant il faut administrer un traitement symptomatique, incluant une hydratation et/ou une leucophorèse.
Grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et éviter de concevoir un enfant lors d'un traitement par ibrutinib et pendant au moins 1 mois après l'arrêt de celui-ci pour les femmes et 3 mois pour les hommes.
Grossesse
Ibrutinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
II n'a pas été établi si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ibrutinib.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été conduite avec ibrutinib (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ibrutinib est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4/5 du cytochrome P450. L'utilisation concomitante d'ibrutinib avec de puissants inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4/5 doit être évitée dans la mesure du possible.
Agents susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'ibrutinib
L'utilisation concomitante d'ibrutinib et de médicaments inhibant le CYP3A4/5 peut augmenter l'exposition à ibrutinib.
Chez 18 sujets sains, l'administration concomitante du kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4/5) a augmenté la Cmax et l'ASC d'ibrutinib de, respectivement, 29 et 24 fois. L'exposition maximale observée (ASC) à ibrutinib était ≤ 2 fois chez 38 patients traités avec un inhibiteur faible et/ou modéré du CYP3A4/5, comparée à celle chez 76 patients non traités de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4/5. Les données de sécurité clinique chez des patients (n = 84) traités avec des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants du CYP3A4/5 n'ont pas révélé d'augmentation significative en termes de toxicités.
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (tels que kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole et néfazadone) doivent être évités. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être utilisé, envisager de réduire la dose d'ibrutinib à 140 mg ou d'interrompre le traitement temporairement. Les patients doivent être surveillés afin de rechercher une toxicité pouvant être liée à ibrutinib. Si les bénéfices l'emportent sur le risque et qu'un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 doit être utilisé, surveiller le patient et suivre les recommandations d'adaptation posologique si nécessaire.
Eviter les pamplemousses et les oranges de Séville (oranges amères) durant un traitement par ibrutinib, ces derniers contenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4/5 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib
L'administration d'ibrutinib avec des inducteurs du CYP3A4/5 peut diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib.
La co-administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, chez 18 sujets sains a diminué la Cmax et l'ASC d'ibrutinib de, respectivement, 92% et 90%.
La modélisation pharmacocinétique et la simulation indiquent que l'éfavirenz, un inducteur modéré, peut entrainer une diminution de l'exposition à ibrutinib de 61%.
Des inducteurs puissants du CYP3A4/5 (tels que carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) peuvent diminuer l'exposition à ibrutinib et doivent par conséquent être évités. D'autres agents moins ou non inducteurs du CYP3A4/5 doivent être envisagés.
Médicaments susceptibles d'avoir leurs concentrations plasmatiques modifiés par ibrutinib Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib est un inhibiteur faible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4/5. Le métabolite dihydrodiol d'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. Ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous deux au plus des inducteurs faibles des isoenzymes du CYP450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable qu'ibrutinib ait des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les médicaments pouvant être métabolisés par les enzymes du CYP450.
Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat de la P-gp, mais un faible inhibiteur. Des interactions médicamenteuses systémiques avec les substrats de la P-gp ne sont pas attendues. Toutefois, il ne peut pas être exclu qu'ibrutinib puisse inhiber la P-gp intestinale à la dose thérapeutique. Il n'y a pas de données cliniques disponibles. Par conséquent, une administration concomitante de substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (tels que la digoxine) avec ibrutinib peut augmenter leurs concentrations plasmatiques et doit être effectuée avec précaution et une surveillance étroite de la toxicité.
Agents anticoagulants et antiplaquettaires
Dans les études de phase 2 et 3 conduites avec ibrutinib, les patients sous warfarine ou d'autres anti-vitamines K étaient exclus. Les patients avec une diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été étudiés.
La warfarine ou d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à ibrutinib. De même, les compléments alimentaires tels que les préparations à base d'huile de poisson et de vitamine E doivent être évités.
Utilisez ibrutinib avec précaution chez les patients nécessitant des anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire et surveiller étroitement ces patients à la recherche de tout signe ou symptôme de saignement.
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Lymphome à cellules du manteau
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à ibrutinib dans l'étude clinique de phase 2 PCYC-1104-CA ayant inclus 111 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire, avec une durée médiane de traitement de 8,3 mois. Tous les patients ont reçu ibrutinib à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou intolérance.
Les évènements indésirables non-hématologiques survenant le plus fréquemment (≥ 20%) ont été diarrhée, fatigue, nausées, oedème périphérique, dyspnée, constipation, infection des voies respiratoires supérieures, vomissement et diminution de l'appétit.
Les évènements indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés ont été neutropénie, thrombopénie et anémie (voir Tableau 1).
Les évènements indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5%) ont été : neutropénie, thrombopénie, anémie, pneumonie, diarrhées, douleur abdominale et fibrillation auriculaire.
Les effets indésirables survenus au cours du traitement à un taux de 10% ou plus (fréquence sous traitement) dans l'étude de phase 2 PCYC-1104-CA (n = 111), où ibrutinib a été utilisé en monothérapie à la dose de 560 mg, sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables apparus sous traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥1/10). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 1 a été généré en utilisant la version 15.1 de MedDRA.
Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours du traitement chez ≥ 10.0% des patients atteints d'un LCM en rechute ou réfractaire traités par ibrutinib à la dose de 560 mg dans l'étude 1104 (n=111)
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|
Fréquence | |||
|
Classe de système d'organes |
Fréquence |
Effet indésirable |
Tous grades |
Grades 3/4 |
|
(tous grades) |
|
n (%) |
n (%) | |
|
Infections et infestations |
Très fréquent |
Pneumonie |
11,7 |
5,4 |
|
|
Infection des voies urinaires |
14,4 |
2,7 | |
|
|
Sinusite |
14,4 |
0,9 | |
|
|
Infection des voies respiratoires supérieures |
26,1 |
0 | |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Neutropénie |
18,9 |
17,1 |
|
|
Thrombopénie |
20,7 |
11,7 | |
|
|
Anémie |
15,3 |
9,9 | |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très fréquent |
Déshydratation |
13,5 |
3,6 |
|
|
Hyperuricémie |
17,1 |
4,5 | |
|
|
Diminution de l'appétit |
22,5 |
1,8 | |
|
Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Sensation de vertige Céphalée |
14,4 |
0 0 |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très fréquent |
Dyspnée |
27,9 |
3,6 |
|
Epistaxis |
10,8 |
0 | ||
|
Toux |
18,0 |
0 | ||
|
Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Diarrhée |
53,2 |
5,4 |
|
Douleur abdominale |
18,0 |
5,4 | ||
|
Vomissement |
23,4 |
0 | ||
|
Stomatite |
12,6 |
0,9 | ||
|
Constipation |
27,9 |
0 | ||
|
Nausée |
32,4 |
0,9 | ||
|
Dyspepsie |
10,8 |
0 | ||
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Rash |
16,2 |
1,8 |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Très fréquent |
Spasmes musculaires |
14,4 |
0 |
|
Myalgie |
14,4 |
0 | ||
|
Arthralgie |
14,4 |
0 | ||
|
Douleur dans le dos |
14,4 |
0,9 | ||
|
Douleurs aux extrémités |
11,7 |
0 | ||
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquent |
Pyrexie |
18,9 |
0,9 |
|
Fatigue |
43,2 |
4,5 | ||
|
Asthénie |
11,7 |
2,7 | ||
|
Œdème périphérique |
29,7 |
1,8 | ||
|
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Très fréquent |
Contusion |
18,0 |
0 |
Effets indésirables graves
Dans l'étude de phase 2, des effets indésirables graves ont été rapportés chez 60,4 % des patients (fréquence sous traitement). Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2% des patients ont été fibrillation auriculaire (6,3%), pneumonie (5,4%), infection des voies urinaires (3,6%), douleur abdominale (2,7%), hématome sous-dural (2,7%), neutropénie fébrile (2,7%), insuffisance rénale aiguë (2,7%), oedème périphérique (2,7%) et pyrexie (2,7%). Des cas isolés de leucostase ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Arrêt et réduction posologique liés à des évènements indésirables
Quinze patients (13,5%) ont arrêté leur traitement en raison d'évènements indésirables dans l'étude de phase 2 PCYC-1104-CA (n = 111). Des évènements indésirables ayant conduit à une réduction posologique sont survenus chez 13,5% des patients.
Leucémie lymphoïde chronique/Lymphome lymphocytique
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à ibrutinib dans une étude clinique de phase 1b/2 ayant inclus 51 patients atteints de LLC/LL, avec une durée médiane de traitement de 15,6 mois. Tous les patients ont reçu ibrutinib à la dose de 420 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou intolérance.
Les évènements indésirables non-hématologiques survenus le plus fréquemment (≥ 20%) chez les patients en rechute/réfractaires traités par ibrutinib à la dose de 420 mg (n = 51) ont été diarrhée, infection des voies respiratoires supérieures, fatigue, fièvre, oedème périphérique, arthralgie, constipation et contusion. Les évènements indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés ont été neutropénie, thrombopénie et anémie (voir Tableau 2).
Les évènements indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5%) ont été : neutropénie, pneumonie, thrombopénie, hypertension, neutropénie fébrile, déshydratation, fibrillation auriculaire, fatigue, asthénie, cellulite et sinusite.
Les effets indésirables apparus sous traitement dans l'étude de phase 1b/2 PCYC-1102-CA, conduite avec ibrutinib administré quotidiennement en monothérapie, survenus à un taux de 10,0 % ou plus (fréquence sous traitement) chez tous les patients atteints de LLC/LL précédemment traités ayant reçu ibrutinib à la dose de 420 mg (n=51) sont présentés dans le Tableau 2. Les effets indésirables apparus sous traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥1/10). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 2 a été généré en utilisant la version 15.1 de MedDRA.
Tableau 2: Effets indésirables survenus au cours du traitement chez ≥ 10.0% des patients ayant une LLC/LL en rechute ou réfractaire traités par ibrutinib à la dose de 420 mg dans l'étude 1102 (n=51)
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Classe de système d'organes |
Fréquence (Tous grades) |
Effets indésirable |
Tous grades n (%) |
Grades 3/4 n (%) |
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Infections et infestations |
Très fréquent |
Pneumonie Infection des voies urinaires Sinusite Infection des voies respiratoires supérieures |
11,8 11,8 15,7 39,2 |
7,8 2,0 5,9 0 |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Neutropénie Thrombopénie Anémie |
13,7 13,7 13,7 |
13,7 9,8 0 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très fréquent |
Diminution de l'appétit |
15,7 |
2,0 |
|
Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Sensation de vertige Céphalée |
19,6 17,6 |
0 2,0 |
|
Affections vasculaires |
Très fréquent |
Hypertension |
15,7 |
7,8 |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très fréquent |
Toux Douleur oropharyngée |
19,6 13,7 |
0 0 |
|
Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Diarrhée Vomissement Stomatite Constipation Nausée Dyspepsie |
58,8 17,6 15,7 21,6 19,6 11,8 |
3,9 2,0 0 2,0 2,0 0 |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Tendance ecchymotique Pétéchie |
17,6 15,7 |
0 0 |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Très fréquent |
Spasmes musculaires Arthralgie |
17,6 23,5 |
2,0 0 |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquent |
Pyrexie Frissons Fatigue Asthénie Œdème périphérique |
23,5 11,8 33,3 11,8 21,6 |
2,0 0 5,9 5,9 0 |
|
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Très fréquent |
Contusion |
25,5 |
0 |
Effets indésirables graves
Dans l'étude de phase 1b/2, des effets indésirables graves (fréquences sous traitement) ont été rapportés chez 52,9% des patients. Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2% des patients ont été pneumonie (7,8%), fibrillation auriculaire (5,9%), cellulite (5,9%), sinusite (5,9%), bactériémie (3,9%), infection à Clostridium (3,9%), neutropénie fébrile (3,9%) et hématome sous-dural (3,9%). Des cas isolés de leucostase ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Arrêt et réduction posologique lié à des évènements indésirables
Cinq patients (10%) ont arrêté leur traitement en raison d'évènements indésirables dans l'étude de phase 1b/2 PCYC-1102-CA (n = 51). Des évènements indésirables ayant conduit à une réduction posologique sont survenus chez 11,8% des patients.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir Annexe D du PUT).
Surdosage
Les données disponibles sur les effets d'un surdosage par ibrutinib sont limitées. Aucune dose maximale tolérée n'a été atteinte dans l'étude de phase 1 dans laquelle des patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg). Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par ibrutinib. Les patients ayant ingéré une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique approprié.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sur la base des données disponibles, ibrutinib n'a pas d'influence connue sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Ibrutinib est une petite molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Ibrutinib forme une liaison covalente stable avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de celle-ci. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B, le lymphome folliculaire, et la LLC à cellules B. Le rôle essentiel de la BTK dans la signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires à la circulation, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré qu'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat in vitro.
Etudes cliniques
Lymphome à cellules du manteau
La tolérance et l'efficacité d'ibrutinib dans le LCM en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA) incluant 111 patients. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois, et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) : 35% ayant reçu précédemment un traitement à haute dose (hyper CVAD ou greffe de cellules souches) A l'inclusion, 39% des sujets avaient une maladie à forte masse tumorale (ganglion ≥ 5 cm), 49 % avaient un score de risque élevé selon le « Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI), 72 % avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) et 15% avaient une histologie blastoïde.
Ibrutinib a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-Hodgkinien (NHL). L'objectif principal de cette étude était le taux de réponse globale. Les réponses à ibrutinib sont décrites dans le Tableau 3.
Tableau 3: Taux de réponse globale et durée de la réponse chez les patients avec un lymphome à cellules du manteau (Etude PCYC-1104-CA)
|
| Total N = 111 |
| Taux de réponse globale (%) | 67,6 |
| IC à 95% (%) | (58,0, 76,1) |
| RC (%) | 20,7 |
| RP (%) | 46,8 |
| Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois) | 17,5 (15,8, NA) |
| Temps médian jusqu'à la réponse initiale, mois (intervalle) | 1,9 (1,4-13,7) |
| Temps médian pour obtenir une RC, mois (intervalle) | 5,5 (1,7, 11,5) |
IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; NA = non atteint
Les données d'efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant, montrant un taux de réponse globale de 69%, avec un taux de RC de 21% et un taux de RP de 48%. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la réponse était de 19,6 mois.
La réponse globale à ibrutinib était indépendante des traitements antérieurs, y compris du bortézomib et du lénalidomide, du risque/pronostic sous-jacent, de la masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l'âge
Leucémie lymphoïde chronique/Lymphome lymphocytique
La tolérance et l'efficacité d'ibrutinib dans la LLC/LL ont été évaluées dans la seule étude en ouvert, multicentrique (PCYC-1102-CA) incluant 51 patients avec une LLC/LL en rechute et/ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg une fois par jour. Ibrutinib a été administré jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 80 mois, et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à 12 traitements) : 92,2% ayant reçu précédemment un analogue nucléosidique, 98,0% du rituximab, 86,3% un agent alkylant, 39,2% de la bendamustine et 19,6% de l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à forte masse tumorale (ganglion ≥ 5 cm), 35,3 % étaient del 17p-positifs, 31,4 % étaient del 11q-positifs.
La réponse globale a été évaluée selon les critères de « l'International Workshop » pour la LLC. Les réponses à ibrutinib chez les 51 patients en rechute/réfractaires sont décrites dans le Tableau 4.
Tableau 4: Meilleure réponse, taux de réponse globale chez les patients avec une leucémie lymphoïde chronique (Etude PCYC-1102-CA)
|
| Rechute/Réfractaire |
|
| 420 mg N = 51 |
| Taux de réponse globale (CR+PR) (IC à 95%)(%) | 78,4 (64,7, 88,7) |
| Meilleure réponse |
|
| RC (%) | 3,9 |
| RP (%) | 74,5 |
| RP avec lymphocytose (%) | 13,7 |
| Durée médiane de la réponse (RC+RP) | NA |
| Temps médian pour obtenir une réponse initiale, mois (intervalle) | 1,8 (1,4, 12,2) |
CI = intervalle de confiance; CR = réponse complète; PR = réponse partielle ;
192.5% des répondeurs ont été censurés (c.à.d, sans progression et vivants) avec un suivi médian de 16,4 mois. NA = non atteint
La réponse globale à ibrutinib était indépendante des facteurs pronostics connus, dont l'âge, le stade selon la classification de Raï, la masse tumorale de la maladie, le nombre de traitements antérieurs et le profil cytogénétique de mauvais pronostic (del 17p, del 11q).
Cette étude incluait également 36 patients atteints d'une LLC avec une délétion 17p (dont 2 avec une maladie naïve de traitement et 34 avec une maladie en rechute/réfractaire). L'âge médian était de 64,5 ans (intervalle allant de 44 à 82 ans). Pour les 34 patients ayant une maladie en rechute/réfractaire, le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à 12 traitements) : 94% ayant reçu précédemment un analogue nucléosidique, 100% du rituximab, 91% un agent alkylant, 38% de la bendamustine et 35% de l'ofatumumab.
Le taux de réponse globale pour les 36 patients ayant une délétion 17p traités par ibrutinib était de 61,1% (IC à 95% : 43,5%, 76,9%), et 2 de ces patients (5,6%) ont obtenu une réponse complète. Vingt patients (55,6%) ont obtenu une réponse partielle. En outre, sept patients (19,4%) ont obtenu une réponse partielle avec lymphocytose. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte pour ces patients. Le délai médian pour obtenir une réponse initiale était de 1,9 mois. Avec un suivi médian de 22,1 mois pour les 36 patients à la fin de l'étude, 18 des 22 patients ayant répondu étaient toujours vivants et sans progression.
Absorption
Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian de 1 à 2 heures. L'exposition à ibrutinib augmente proportionnellement à la dose. A l'état d'équilibre, l'exposition à ibrutinib était inférieure à deux fois l'exposition lors de la première dose. L'administration d'ibrutinib à jeun a résulté en une exposition (ASCdernier point quantifiable) d'approximativement 60% celle d'ibrutinib pris 30 minutes avant ou 2 heures après un petit-déjeuner riche en graisses. En revanche, lorsqu'ibrutinib était pris 30 minutes après un petit déjeuner riche en graisses (en présence de nourriture), l'exposition était comparable à celle d'ibrutinib 30 minutes avant ou 2 heures après un repas.
Distribution
La liaison réversible d'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans influence de la concentration dans l'intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10 000 L.
Métabolisme
Ibrutinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4/5, produisant un métabolite dihydrodiol dominant ayant une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d'ibrutinib. A l'état d'équilibre, l'exposition systémique au métabolite dihydrodiol est comparable à celle de la molécule mère. Les études in vitro ont indiqué que l'implication du CYP2D6 dans le métabolisme oxydatif d'ibrutinib est < 2 %. De plus, dans le cadre d'une étude du bilan de masse chez l'Homme, les sujets ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont montré un profil pharmacocinétique similaire à celui des métaboliseurs rapides. Par conséquent, aucune précaution n'est nécessaire en fonction des génotypes CYP2D6 des patients.
Elimination
Après administration orale, ibrutinib est rapidement éliminé. La clairance apparente (Cl/F) est d'environ 1 000 L/h. La demi-vie fonctionnelle d'ibrutinib est de 5 à 6 heures. Les concentrations plasmatiques diminuent de manière biphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 15 heures.
Ibrutinib, majoritairement sous forme de métabolites, est éliminé principalement dans les fécès. Après une administration orale unique d'ibrutinib radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, environ 90 % de la radioactivité ont été excrétés dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant excrétée dans les fécès, et moins de 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n'a pas été retrouvé dans les urines, le reste de la dose étant sous forme de métabolites.
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l'âge n'influence pas de manière significative l'élimination d'ibrutinib de la circulation.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec ibrutinib chez les enfants de moins de 18 ans.
Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n'influence pas de manière significative l'élimination d'ibrutinib de la circulation.
Insuffisance rénale
L'excrétion urinaire des métabolites d'ibrutinib est < à 10% de la dose. Aucune étude spécifique n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale à ce jour. Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous dialyse.
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. A ce jour, aucune étude spécifique n'a été terminée chez les patients ayant une fonction hépatique altérée.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
24 mois.
Précautions particulières de conservation :
A conserver dans l'emballage d'origine. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Flacon en PEHD avec un bouchon en polypropylène contenant 120 gélules.
