Raxone comprimé pelliculé 150 mg, boîte de 1 flacon de 180

Raxone est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (180) (150 mg).
Mis en vente le 09/01/2014 par SANTHERA PHARMA GMBH et retiré du marché le 10/11/2015. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Idébénone

Excipients

• Noyau :
• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Povidone (E1201)
• Magnésium stéarate (E572)
• Silice (E551)
• Pelliculage :
• Macrogol 3350
• Polyvinylique alcool
• Talc (E553b)
• Titane dioxyde (E171)
• Jaune orangé S (E110)
• Aluminium (E173)

Classification ATC

• système nerveux

  • psychoanaleptiques

    • psychostimulants et nootropiques

      • autres psychostimulants et nootropiques

        • idébénone

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 09/01/2014 et le 10/11/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Neuropathie optique héréditaire de Leber

Indications thérapeutiques

Raxone est indiqué dans le traitement des patients âgés de plus de 14 ans présentant un épisode de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) dont les symptômes ont débuté depuis moins de 1 an (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition)

 

Posologie et mode d'administration

Chez un patient avec une forte suspicion de neuropathie optique héréditaire de Leber, après élimination des diagnostics différentiels, le traitement sera initié par un ophtalmologiste ou un neurologue hospitalier sans attendre la confirmation génétique du diagnostic. Toutefois, la poursuite du traitement au-delà de 3 à 4 mois sera conditionnée par l'établissement d'un diagnostic formel.

 

Posologie

Adultes et adolescents (de plus de 14 ans)

 

La dose journalière recommandée est de 900 mg (2 comprimés, 3 fois par jour).

 

Si le diagnostic est formellement posé (tests génétiques positifs et avis complémentaire d'une équipe pluridisciplinaire) il est recommandé :

 

- d'avoir traité le patient pendant un minimum de 6 mois ;

- de poursuivre le traitement par Raxone jusqu'à obtenir une acuité visuelle maximale stabilisée et/ou un champ visuel stabilisé au cours de trois évaluations successives à intervalles de 3 mois ; lorsque l'acuité visuelle et/ou le champ visuel sont stabilisés, le traitement peut être interrompu et dans ce cas, il convient de contrôler l'acuité visuelle et/ou le champ visuel tous les 3 mois. En cas de nouvelle dégradation de l'acuité visuelle et/ou du champ visuel suite à l'arrêt du traitement, reprendre et poursuivre le traitement jusqu'à amélioration et stabilisation de l'acuité visuelle et/ou du champ visuel au cours de trois évaluations successives à intervalles de 3 mois;

- d'arrêter le traitement si aucune amélioration de l'acuité visuelle et/ou du champ visuel n'est observée au bout de 6 mois de traitement.

 

Si le diagnostic est infirmé, le traitement doit être arrêté.

 

Sujets âgés

 

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés.

 

Insuffisances hépatique et rénale

 

L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale est limitée.

 

Population pédiatrique

 

La sécurité et l'efficacité de Raxone n'ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 14 ans atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber.

 

Mode d'administration

Les comprimés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés afin de ne pas les rendre collants et d'éviter la coloration des dents et de la bouche.

 

Les aliments augmentant la biodisponibilité de l'idébénone, il est recommandé de toujours prendre Raxone au cours d'un repas.

Comprimé orange, rond, biconvexe et pelliculé, gravé « 150 » d'un côté et le logo Santhera de l'autre côté.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

• En cas de forte suspicion, le traitement sera initié dès que possible, après avoir réalisé :

- un examen clinique ophtalmologique et neurologique ;

- une demande de diagnostic de génétique moléculaire ad hoc intégrant notamment la recherche des 3 principales mutations de la NOHL (G11778A, T14484C, G3460A).

- NFS, plaquettes ;

- bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, LDH gammaGT, bilirubine).

 

• La poursuite du traitement au-delà de 3 à 4 mois sera conditionnée par l'établissement d'un diagnostic formel basé sur :

- l'élimination des diagnostics différentiels par les examens de neuro-imagerie (IRM orbitaire et encéphalique) ;

- les résultats des tests génétiques ;

- l'avis complémentaire d'une équipe multidisciplinaire comprenant un ophtalmologiste, un neurologue et un généticien expérimentés dans la pathologie.

 

• Si le diagnostic est infirmé, le traitement doit être arrêté.

Afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement, le suivi du patient sera effectué tous les 3 mois la première année, puis tous les 6 mois ou plus fréquemment, si cela s'avère nécessaire et comprendra :

- examen ophtalmologique (acuité visuelle, champ visuel) ;

- NFS, plaquettes ;

- bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, LDH gammaGT, bilirubine).

 

Anomalies hématologiques

Des anomalies modérées et cliniquement silencieuses de tests sanguins hématologiques ayant été observées dans d'autres populations traitées par idébénone, un contrôle de la formule sanguine complète (FSC) doit être réalisé (voir supra).

 

Anomalies de la fonction hépatique

Une augmentation des valeurs de test de la fonction hépatique ayant été rapportée dans d'autres populations (par exemple chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich, ou des patients âgés atteints de troubles cognitifs) lors du traitement avec l'idébénone, un bilan hépatique doit être réalisé (voir supra).

 

Chromaturie

Bien que cela n'ait pas été observé chez les patients atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber, les métabolites de l'idébénone sont colorés et peuvent causer une chromaturie, c'est-à-dire une coloration rougeâtre marron des urines. Cet effet n'est pas associé à une hématurie, et n'exige pas d'adaptation de dose ni l'arrêt du traitement. Des précautions sont néanmoins à prendre afin de s'assurer que la chromaturie ne masque pas de changement de colorations des urines qui aurait une autre origine (par exemple des troubles rénaux ou des anomalies sanguines).

 

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Jaune orangé S

Raxone contient du jaune orangé S (E110) qui peut être à l'origine de réactions allergiques.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de l'idébénone chez la femme enceinte. Les études de toxicité de la reproduction chez l'animal ne montrent pas d'effet nocif direct ou indirect (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque chez l'homme n'étant pas connu, une attention particulière doit être portée en cas d'administration chez la femme enceinte.

 

Allaitement

Des études effectuées chez le rat ont mis en évidence une excrétion de l'idébénone dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données sur le passage dans le lait maternel et sur les effets de l'idébénone chez les nouveaux nés/nourrissons. L'allaitement devrait être interrompu pendant le traitement.

 

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets de l'idébénone sur la fertilité humaine.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été conduite chez l'homme.

 

Les données d'études in vitro ont montré que l'idébénone et son métabolite QS10 n'exercent pas d'inhibition systémique des CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. De plus, aucune induction des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 n'a été observée.

 

D'après les données d'inhibition in vitro, l'inhibition pré-systémique du CYP3A4 par l'idébénone ne peut être exclue. La possible augmentation de certains substrats de CYP3A4 (ex. midazolam, triazolam, atorvastatine, simvastatine, bepridil, dofetilid, mizolastine, pimozid, quinidine, sertindol, dihydrergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergometrine, nisoldipin et ranolazine) est inconnue. Il est recommandé de prendre des précautions et de limiter la prise simultanée de ces médicaments autant que possible.

 

Il se peut que l'idébénone inhibe la p-gp avec des augmentations possibles de certaines substances actives telles que l'etexilate de dabigatran, la digoxine ou l'aliskiren. L'idébénone n'est pas un substrat de la p-gp in vitro.

 

Une interaction de l'idébénone/QS10 avec les contraceptifs oraux est peu probable, étant donné l'absence d'induction du CYP3A4 in vitro par l'idébénone /QS10.

 

Effets indésirables

Les données de sécurité sont principalement issues des données de l'étude RHODOS menée avec Raxone chez 85 patients présentant une NOHL. Au cours de cet essai clinique, 55 patients ont reçu Raxone à la posologie de 900 mg par jour et 30 ont reçu le placebo pendant une durée de 6 mois.

 

L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec Raxone lors de l'essai clinique était une diarrhée ne nécessitant généralement pas l'arrêt du traitement.

 

Le tableau ci-après liste les effets indésirables présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).

classes de systèmes d'organes MedDRA	Terminologie MedDRA
Affections gastro-intestinales
fréquent (≥1/100, <1/10)	Diarrhée

 

Résumé du profil de sécurité

Aucune relation causale n'a été établie entre Raxone et les autres effets indésirables rapportés lors de l'étude RHODOS effectuée en double aveugle chez des patients atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber.

 

Des anomalies modérées et cliniquement silencieuses de la NFS ainsi qu'une augmentation des valeurs de test de la fonction hépatique ont été reportées dans d'autres populations de patients (par exemple chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich, ou des patients âges atteints de troubles cognitifs) lors du traitement par l'idébénone, bien que la causalité n'ait pas été démontrée.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans l'étude clinique RHODOS.

 

Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'idébénone. En cas de nécessité, un traitement symptomatique de soutien doit être administré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'existe pas de données sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lors du traitement avec Raxone.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres psychostimulants et nootropiques

Code ATC : N06BX13

 

L'idébénone, benzoquinone à chaine courte et puissant antioxydant, peut potentiellement atténuer la dysfonction des cellules ganglionnaires de la rétine dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, grâce à son activité de transporteur d'électrons sur le complexe III de la chaine de transport mitochondriale, court-circuitant ainsi le complexe I déficient et permettant la production d'énergie cellulaire dans les cellules atteintes.

 

La sécurité et l'efficacité cliniques de Raxone dans la neuropathie optique héréditaire de Leber ont été évaluées dans une étude clinique randomisée, effectuée en double aveugle contre placebo (RHODOS) :

Un total de 85 patients, âgés de 14 à 66 ans, porteurs de l'une des 3 principales mutations de l'ADN mitochondrial et avec une durée de la maladie non supérieure à 5 ans, ont été enrôlés.

La répartition des mutations de l'ADN mitochondrial était la suivante : G11778A (67%), T14484C (20%), G3460A (12,9 %). Les patients ont reçu soit 900 mg/jour de Raxone soit le placebo, pendant une période de 6 mois. Raxone était administré pendant les repas en 3 doses journalières de 300 mg chacune.

 

Le critère d'évaluation primaire « meilleur rétablissement de l'acuité visuelle » était défini comme le résultat de l'oeil qui subissait la meilleure amélioration de l'acuité visuelle entre la visite initiale de référence et la 24ème semaine selon l'échelle ETDRS.

 

Le critère d'évaluation secondaire, plus pertinent cliniquement, « variation de la meilleure acuité visuelle » du patient, a été mesurée comme différence en logMAR entre la meilleure acuité visuelle de l'oeil droit ou gauche à la 24ème semaine et la visite initiale de référence.

 

Les résultats pour les critères d'évaluation primaires et secondaire de RHODOS sont présentés dans le tableau 1.

 

Tableau 1 : Meilleur rétablissement de l'acuité visuelle et Variation de la meilleure acuité visuelle entre l'état initial et 6 mois de traitement dans la population ITT modifiée (RHODOS)

 

 

Critère d'évaluation	Raxone (N=53)	Placebo (N=28)
Primaire : Meilleur rétablissement de l'acuité visuelle (moyenne ± SE; 95%CI)	logMAR -0.136 ± 0.039	logMAR -0.036 ± 0.051
	logMAR -0.100, 5 lettres (-0.214; 0.014) p=0.086
Secondaire : Variation de la meilleure acuité visuelle (moyenne ± SE; 95% CI)	logMAR -0.037 ± 0.043	logMAR 0.123 ± 0.057
	logMAR -0.160, 8 lettres (-0.289; -0.031) p=0.015

Population ITT modifiée : excluant 1 patient identifié comme ayant eu une récupération spontanée d'acuité visuelle avant randomisation. Analyse selon "Mixed Model of Repeated Measure" (MMRM).

 

Les résultats portant sur le sous-groupe de patients présentant un épisode de NOHL dont les symptômes ont débuté depuis moins de 1 an dans la population ITT modifiée sont présentés dans le tableau 2.

 

Tableau 2 : Meilleur rétablissement de l'acuité visuelle et Variation de la meilleure acuité visuelle entre l'état initial et 6 mois de traitement dans le sous-groupe de patients présentant un épisode de NOHL dont les symptômes ont débuté depuis moins de 1 an dans la population ITT modifiée (RHODOS)

 

 

Critère d'évaluation	Raxone (N=19)	Placebo (N=9)
Primaire : Meilleur rétablissement de l'acuité visuelle (moyenne ± SE; 95%CI)	logMAR -0.093 ± 0.060	logMAR 0.060 ± 0.087
	logMAR -0.154, 7 lettres (-0.346; 0.039) p=0.116
Secondaire : Variation de la meilleure acuité visuelle (moyenne ± SE; 95% CI)	logMAR 0.051. ± 0.087	logMAR 0.394 ± 0.124
	logMAR -0.342, 17 lettres (-0.618; -0.067) p=0.016

Population ITT modifiée : excluant 1 patient identifié comme ayant eu une récupération spontanée d'acuité visuelle avant randomisation. Analyse selon "Mixed Model of Repeated Measure" (MMRM).

 

Lors de l'étude observationnelle de suivi de RHODOS, l'évaluation de l'acuité visuelle de 21 patients obtenue en moyenne après 131 semaines après arrêt du traitement indique que l'effet de Raxone serait maintenu.

 

Une analyse de répondeurs évaluant la proportion de patients qui ont recouvré une acuité visuelle par rapport à la visite initiale de référence est présentée dans le tableau 3.

 

Tableau 3 : Proportion de patients avec une acuité visuelle améliorée en 6 mois de traitement (RHODOS)

	Raxone (N=53)	Placebo (N=28)	p-value
Répondeurs dans la population ITT modifiée (N, %)	16 (30,2%)	2 (7,1%)	0,023

Population ITT modifiée : excluant 1 patient identifié comme ayant eu une récupération spontanée d'acuité visuelle avant randomisation

Répondeur:

- pour les patients sévèrement affectés, c'est-à-dire incapacité à lire 1 seule lettre : amélioration de l'acuité visuelle jusqu'à pouvoir lire 5 lettres sur l'échelle ETDRS ;

- pour les patients ayant une acuité visuelle déjà "sur l'échelle" à la visite initiale de référence : amélioration de l'acuité visuelle d'au moins 10 lettres sur l'échelle ETDRS.

 

L'amélioration moyenne de l'acuité visuelle pour les répondeurs au traitement par Raxone était de logMAR -0.27 (SE : 0.04), 13 lettres.

 

Dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, aucune étude clinique n'a été menée chez des patients de 14 ans ou moins.

Au cours d'essais cliniques, 43 patients atteints de l'ataxie de Friedreich âgés de 8 à 13 ans ont pris de l'idébénone à des doses supérieures ou égales à 900 mg/jour pendant un minimum de 26 semaines. 36 de ces patients ont pris de l'idébénone jusqu'à 52 semaines et 12 patients jusqu'à 78 semaines.

Absorption

 

Les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone d'environ 5 à 7 fois. Raxone doit toujours être administré lors des repas.

Les comprimés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés afin de ne pas les rendre collants et d'éviter la coloration des dents et de la bouche.

 

Après administration orale de Raxone, l'idébénone est rapidement absorbée. La concentration plasmatique maximale d'idébénone est atteinte en moyenne en 1 heure (médiane 40 min.; intervalle : 20 min. à 2 h.). Lors d'une étude de pharmacocinétique de phase I, une augmentation de la concentration plasmatique d'idébénone proportionnelle à la dose a été observée pour des doses allant de 150 à 1 050 mg.

 

L'idébénone n'a pas tendance à s'accumuler même après administration prolongée.

 

Distribution

 

Les données expérimentales ont montré que l'idébénone traverse la barrière hémato-encéphalique et qu'il est retrouvé à une concentration significative dans le cerveau.

 

Métabolisme

 

Le métabolisme s'effectue par raccourcissement oxydatif de la chaine latérale et par réduction de l'anneau de quinone et la conjugaison de glucuronides et de sulfates. L'idébénone subit un métabolisme de premier passage élevé, résultant en conjugués d'idébénone (glucuronides et sulfates (IDE+IDE-C)) en en métabolite de phase I QS10, QS6 et QS4, ainsi qu'en métabolites de phase II correspondant (glucuronides et sulfates (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C). Les principaux métabolites dans le plasma sont IDE+IDE-C et QS4+QS4-C.

 

Élimination

 

En raison du métabolisme de premier passage élevé, la concentration plasmatique d'idébénone a seulement été mesurée jusqu'à 6 heures après administration orale de 750 mg de Raxone, administré soit sous forme d'une dose orale unique, soit par doses répétées deux fois par jour pendant 14 jours. La principale voie d'excrétion est rénale. Après administration orale unique ou répétée de 750 mg de Raxone, QS4+QS4-C apparaissent comme les métabolites urinaires les plus importants dérivant de l'idébénone et représentent en moyenne entre 49,3 et 68,3 % de la dose totale administrée. QS6+QS6 représentent 6,45 à 9,46 %, alors que QS10+QS10-C et IDE+IDE-C avoisinent 1 % ou moins.

 

Insuffisance hépatique et rénale

 

Il n'existe pas de données dans ces populations.

 

Enfants et adolescents

 

Les données disponibles chez les patients pédiatriques atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber de plus de 14 ans et également chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich de plus de 8 ans, ne révèlent pas de différence significative en termes de pharmacocinétique de l'idébénone (mesuré avec ses métabolites) entre les groupes d'âge.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

5 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

 

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon blanc en polyéthylène de haute densité, muni d'un bouchon « quart de tour » blanc en polypropylène (à l'épreuve des enfants), contenant 180 comprimés.