Pomalidomide celgene gélule 2 mg, boîte de 21

Pomalidomide celgene est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (21) (2 mg).
Mis en vente le 27/09/2012 par CELGENE et retiré du marché le 13/12/2013. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Pomalidomide

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Mannitol (E421)
• Amidon
• Sodium stéaryle fumarate
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • autres immunosuppresseurs

        • pomalidomide

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 27/09/2012 et le 13/12/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Myélome multiple réfractaire et/ou en rechute

Indications thérapeutiques

Pomalidomide Celgene peut être utilisé pour le traitement du myélome multiple réfractaire ou en rechute, en association avec la dexaméthasone, chez les patients ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours et pour lesquels aucune alternative thérapeutique n'existe. Les données en terme d'efficacité portent sur 2 études de phase II menées en ouvert sans comparateur direct.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Femmes enceintes

- Femmes susceptibles de procréer, en l'absence de moyen efficace de contraception complétée par le port du préservatif par le partenaire sexuel (voir Mises en garde)

- Chez l'homme, tout rapport sexuel non protégé par le port du préservatif avec une femme enceinte ou susceptible de procréer est contre-indiqué pendant la durée du traitement et pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt du traitement

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Posologie et mode d'administration

a. Posologie :

La posologie initiale recommandée de Pomalidomide Celgene est de 4 mg par jour par voie orale pendant 21 jours consécutifs suivi d'une fenêtre thérapeutique d'une semaine correspondant à un cycle complet de 4 semaines soit 28 jours.

associéà

la dexaméthasone à la dose de 40 mg/jour par voie orale aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours pour les patients d'âge ≤ 75 ans.

b. Mode d'administration

Les gélules de Pomalidomide Celgene doivent être prises chaque jour environ à la même heure, 2 heures avant ou après le repas.

Elles doivent être avalées sans les ouvrir, sans les mâcher, avec un grand verre d'eau.

c. Populations particulières

Population pédiatrigue

La tolérance et l'efficacité de Pomalidomide Celgene n'ont pas été établies chez l'enfant.

Population âgée

Aucun ajustement de la posologie de Pomalidomide Celgene n'est nécessaire.

Pour les patients d'âge > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg une fois par jour

aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La tolérance et l'efficacité de Pomalidomide Celgene n'ont pas été établies chez le patient insuffisant hépatique.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les patients ayant une créatininémie > 3.0 mg/dl ont été exclus des essais cliniques.

d. Ajustements de la posologie recommandés en cas de survenue d'effets indésirables (El)

La sévérité des El sera évaluée selon la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE ; téléchargement : https://ctep.info.nih.gov).

Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les effets indésirables tels que neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec Pomalidomide Celgene.

La posologie de Pomalidomide Celgene sera adaptée par palier de 1 mg en fonction de la tolérance.

Paliers de Doses de Pomalidomide celgene, gelules
Posologie initiale	4 mg par jour pendant 21 jours consécutifs, tous les 28 jours
Palier de dose 1	3 mg par jour pendant 21 jours consécutifs, tous les 28 jours
Palier de dose 2	2 mg par jour pendant 21 jours consécutifs, tous les 28 jours
Palier de dose 3	1 mg par jour pendant 21 jours consécutifs, tous les 28 jours

 

Le traitement doit être définitivement arrêté chez les malades qui ne tolèrent pas la dose de 1 mg/jour.

Toxicité hématologigue :

 

 

 

		Si le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 500/mm3 ou entre 500 et 1000/mm3 avec fièvre ≥ 38.5°: arrêt du traitement, et contrôle de la NFS une fois par semaine.
En cas de Neutropénie		Dès que le taux de PNN redevient ≥ 1000/ mm3 :
		•   Si la neutropénie est isolée, reprise possible du traitement à la même posologie. L'utilisation d'un facteur de croissance hématopoïétique est possible.
		•   Si la neutropénie est associée à une autre toxicité nécessitant une réduction de dose, reprise du traitement au palier inférieur.
En cas de Thrombopénie	Si le taux de plaquettes < 25.000/ mm3 : arrêt du traitement, et contrôle de la NFS une fois par semaine.
	Dès que le taux de plaquettes redevient ≥ 50.000/mm3, reprise possible du traitement au palier inférieur.

 

Toxicité non hématologique :

Neuropathie périphérique.

Gravité de la neuropathie	Modification de la posologie
Grade 4 (neuropathie invalidante)	Arrêt définitif du traitement
Grade 3 (activités quotidiennes perturbées)	Arrêt définitif du traitement
Grade 2 (fonction altérée mais pas d'impact sur les activités quotidiennes)	Réduire la dose ou interrompre le traitement et poursuivre la surveillance du patient par examen clinique et neurologique. Interrompre le traitement en cas d'absence d'amélioration ou d'aggravation continue de la neuropathie. En cas de résolution ou de retour au grade 1, le traitement peut être repris si le rapport bénéfice/risque est favorable.
Grade 1 (paresthésie, faiblesse et/ou perte des réflexes) sans perte de fonction	Poursuivre la surveillance du patient à l'aide d'un examen clinique. En cas d'aggravation des symptômes, il convient d'envisager une réduction de la dose. Cependant, une réduction de la dose n'est pas nécessairement suivie d'une amélioration des symptômes.

 

Réactions cutanées :

Gravité	Conduite à tenir
Grade 4	Arrêt définitif du traitement
Grade < 4	Interruption du traitement. Reprise du traitement au palier inférieur lors du prochain cycle si Grade ≤1.

En cas de rash desquamant, le traitement sera définitivement arrêté.

Bradycardie sinusale ou autre arythmie cardiaque

Gravité	Conduite à tenir
Grade ≥ 2	Arrêt définitif du traitement
Grade < 2	Interruption du traitement. Reprise du traitement au palier inférieur lors du prochain cycle si Grade ≤1.

 

Thrombose veineuse profonde /embolie pulmonaire

Gravité	Conduite à tenir
Grade 4	Arrêt définitif du traitement
Grade < 4	Interruption du traitement. Après instauration d'un   traitement   curatif,   il   sera   laissé à l'appréciation du médecin hospitalier la reprise du traitement par Pomalidomide Celgene.
Constipation
Gravité	Conduite à tenir
Grade ≥ 3	Interruption du traitement, instaurer un régime adapté. Reprise du traitement au palier inférieur lors du prochain cycle si la constipation est ≤ Grade 2.
Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie
Gravité	Conduite à tenir
Grade ≥ 3	Interruption du traitement. Reprise du traitement au palier inférieur lors du prochain cycle si Grade ≤2.
Autre toxicité en rapport avec le traitement:
Gravité	Conduite à tenir
Grade 4	Arrêt définitif du traitement
Grade 3	Interruption du traitement. Reprise du traitement au palier inférieur lors du prochain cycle si Grade ≤2.

Gélules opaques de couleur rouge brun.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

1 Chez tous les patients

Compte-tenu des données disponibles, une surveillance particulière des patients est nécessaire :
Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de réaliser :

o   Un ECG,

o   Un dosage de TSH et T4 (si TSH anormale),

o   Un dosage de la créatininémie et calcul de la clairance par la formule MDRD ou Cockroft (selon l'âge),

o   Une Numération Formule Sanguine (NFS) avec numération plaquettaire
o   Un dosage des ALAT, ASAT, des phosphatases alcalines, urée et de la bilirubine totale
o   Un examen neurologique clinique et selon l'appréciation du médecin un examen électro-neurophysiologique.

o Une information des patients du risque thromboembolique et de la nécessité de consulter en urgence un médecin devant la survenue : d'une douleur thoracique, d'une dyspnée ou d'un oedème des membres inférieurs ou supérieurs. Chez les patients qui présentent des antécédents thromboemboliques, une surveillance accrue devra être observée (voir Effets indésirables),

La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.

Compte-tenu du profil de tolérance du Pomalidomide Celgene (voir Effets indésirables), le traitement ne doit pas être initié chez les patients présentant :

o   un taux de polynucléaires neutrophiles < 1000 /mm³ ou,

o un taux de plaquettes < 75000 /mm³ en cas d'infiltration médullaire par des plasmocytes < 50% ou < 30000/mm3 en cas d'infiltration médullaire par des plasmocytes > 50% (vérifié sur médullogramme),

o   un taux d'hémoglobine < 8,5 g/dL, ou,

o   une clairance de la créatinine < 45 mL/min ou,

o   ASAT ou ALAT sériques ≥ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou,
o   une bilirubine totale ≥ 2,0 mg/dL,

En cours de traitement :

o Surveillance attentive clinique et biologique, notamment du risque infectieux et thromboembolique, avec réalisation d'un Doppler veineux en cas de suspicion de thrombose,

o Il est recommandé d'effectuer un examen neurologique clinique tous les trois mois au minimum et un examen électro-neurophysiologique selon l'appréciation du médecin, à la recherche de signes d'appels d'une neuropathie. Ces troubles neurologiques seront recherchés avec d'autant plus de soins que le patient est porteur d'une neuropathie préexistante ou en cas d'association à d'autres médicaments ayant un potentiel neurotoxique,

o NFS et taux plaquettaire au J1 : puis hebdomadaires le premier mois, toutes les 2 semaines durant le 2^e mois et tous les mois à partir du 3^e mois,

o Dosage mensuel de créatinine et calcul de la clairance par la formule MDRD ou Cockroft (selon l'âge),

o   Dosages tous les 3 mois de : TSH, T4 (si TSH anormale), ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, urée et bilirubine totale,
o   ECG tous les 3 mois,
o   Doppler veineux si suspicion de thrombose.

Compte-tenu du profil de tolérance de Pomalidomide Celgene, gélules, il n'est pas recommandé de débuter un nouveau cycle de traitement au jour 1 si :

o   le taux de polynucléaires neutrophiles est < 1000 /mm³ avec ou sans GCSF
o   le taux de plaquettes est < 50 000 /mm³

o et en cas d'effet indésirable non hématologique, si le patient n'a pas récupéré comme indiqué dans le tableau ci-dessus

2 Surveillance particulière chez l'homme et la femme non susceptible de procréer

Avant la prescription de Pomalidomide Celgene, gélules

1- Il est impératif d'informer tous les patients du risque tératogène si Pomalidomide Celgene, gélules est pris par des femmes enceintes, et de la surveillance et des contraintes particulières liées au traitement. Une note d'information ainsi que le document à remplir concernant l'accord de soins et de contraception seront remis à tous les patients.

2- En l'absence de données sur le passage du pomalidomide dans le sperme, tout rapport sexuel avec une femme enceinte ou susceptible de procréer doit être protégé par le port d'un préservatif pendant la durée du traitement et pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt du traitement.

 

Première prescription de Pomalidomide Celgene, gélules

 

La première prescription de Pomalidomide Celgene, gélules ne peut se faire qu'après :

1- S'être assuré de la bonne compréhension par le patient des informations qui lui ont été délivrées oralement et par écrit sur le risque tératogène si les gélules sont prises par une femme enceinte et de la nécessité de rapports protégés.

2- Le recueil de l'accord de soins et de contraception signé par le patient ou par son représentant légal.

Surveillance au cours du traitement

 

A chaque consultation, il est impératif de rappeler au patient que les rapports sexuels avec des femmes enceintes ou susceptibles de procréer doivent être protégés par le port d'un préservatif.

En l'absence de données sur le passage de pomalidomide dans le sperme, aucun patient ne doit effectuer de don de sperme pendant toute la durée du traitement et pendant 28 jours après l'arrêt de celui-ci.

Fin de traitement

 

Tout rapport sexuel avec une femme enceinte ou susceptible de procréer doit être protégé par le port d'un préservatif pendant 28 jours après l'arrêt du traitement.

Il est indispensable de récupérer les gélules de traitement non utilisées.

3. Surveillance particulière chez la femme susceptible de procréer

Avant la prescription

1. Il est impératif d'informer toutes les patientes du risque tératogène et des conséquences en termes de contraception et de grossesse, ainsi que de la surveillance et des contraintes particulières liées au traitement.

Une note d'information ainsi que le document à remplir concernant l'accord de soins et de contraception seront remis à toutes les femmes.

2. Chez toute femme susceptible de procréer, une méthode efficace de contraception complétée par le port du préservatif par le partenaire sexuel doit obligatoirement être mise en place au moins un mois avant le début du traitement et poursuivi pendant toute la durée du traitement.

 

Exemples de moyens efficaces de contraception :

• implant contraceptif

• dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel

• acétate de médroxyprogestérone retard

• stérilisation tubaire

• rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs

• pilule progestative inhibant l'ovulation (c'est-à-dire désogestrel)

En raison de la possibilité d'échec de toute méthode contraceptive, et compte tenu du risque tératogène de ce médicament, une méthode additionnelle (préservatif) est requise.

 

Les seules exceptions à la mise en place d'une méthode efficace de contraception sont les cas de stérilité définitive et documentée de la patiente.

 Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme susceptible de procréer, sauf si elle présente au moins l'un des critères suivants :

• âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an*

• ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé

• salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie

• génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

*L'aménorrhée faisant suite au traitement d'un cancer ne suffit pas à exclure un risque de grossesse.

3. Il est impératif, chez les femmes susceptibles de procréer, même en cas de contraception efficace, de prescrire une recherche d'hCG plasmatiques.

Cette recherche sera réalisée dans les trois jours qui précèdent la prescription de Pomalidomide Celgene, gélules.

 

Première prescription de Pomalidomide Celgene, gélules

 

1. La première prescription ne peut se faire qu'après :

• s'être assuré de la bonne compréhension par la patiente des informations qui lui ont été délivrées oralement et par écrit sur le risque tératogène et les conséquences en terme de contraception et de grossesse, ainsi que sur la nécessité du suivi,

• le recueil de l'accord de soins et de contraception signé par la patiente ou par son représentant légal,

• un mois de contraception bien suivie,

• un contrôle de la négativité du test sérologique qualitatif de grossesse datant de moins de 3 jours. Ce test sera réalisé le 2^ème ou 3^ème jour du cycle menstruel ou en cas de spanioménorrhée ou d'aménorrhée, dans les 3 jours qui précèdent la consultation.

2. La durée de prescription ne peut excéder 1 mois chez les femmes susceptibles de procréer,

3. La patiente susceptible de procréer doit être informée de la nécessité de débuter son traitement au plus tard 7 jours après la réalisation de la recherche d'hCG plasmatiques, si celle-ci est négative.

4. La délivrance par le pharmacien est limitée à 1 mois de traitement et ne sera effectuée par le pharmacien qu'après vérification que l'ordonnance précise la réalisation du test sérologique qualitatif de grossesse et que celui-ci date de moins de 7 jours.

Surveillance au cours du traitement

 

Chez les femmes susceptibles de procréer :

1. Tous les mois, il est impératif :

- de s'assurer du maintien de la méthode efficace de contraception complétée par le port du préservatif par le partenaire sexuel.

- de réaliser une recherche d'hCG plasmatiques afin de dépister au plus tôt une grossesse débutant malgré la contraception.

Ce test de grossesse sera réalisé dans les trois jours qui précédent la consultation.

- de s'assurer de la négativité de ce test.

2. La durée de prescription ne peut excéder 1 mois.

3. L'ordonnance mensuelle de renouvellement devra mentionner la date de la réalisation du test sérologique qualitatif de grossesse.

4. La délivrance par le pharmacien ne sera effectuée qu'après vérification que l'ordonnance précise la réalisation du test sérologique qualitatif de grossesse et que celui-ci date de moins de 7 jours.

Fin de traitement

 

Il est nécessaire :

1- de réaliser un contrôle du résultat négatif de la recherche d'hCG plasmatiques 4 semaines après l'arrêt du traitement.

2- de poursuivre la contraception complétée par le port du préservatif par le partenaire sexuel, pendant 4 semaines après l'arrêt de Pomalidomide Celgene, gélules. Une grossesse peut être envisagée dès le nouveau cycle qui suit l'arrêt du traitement (soit au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement),

3- de récupérer les gélules de traitement non utilisées.

 

En raison de la présence de pomalidomide dans le sang, aucun patient, homme ou femme, ne doit effectuer de don de sang pendant toute la durée du traitement et pendant 8 jours après l'arrêt de celui-ci.

Egalement, les femmes ne doivent pas donner des ovules pendant toute la durée du traitement et pendant 8 jours après l'arrêt de celui-ci, et les hommes ne doivent pas effectuer de don de sperme pendant toute la durée du traitement et pendant 28 jours après l'arrêt de celui-ci.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse : Compte tenu de la parenté chimique de pomalidomide avec thalidomide, et en l'état actuel des données, un effet tératogène du Pomalidomide Celgene est attendu. En conséquence, la grossesse est une contre-indication au traitement par Pomalidomide Celgene. Ce traitement impose un moyen efficace de contraception et une surveillance particulière pendant le traitement : voir Mises en garde.

En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par Pomalidomide Celgene, ou chez la, le traitement doit être arrêté.

Toute grossesse survenant chez une femme traitée ou chez la partenaire d'un homme traité par Pomalidomide Celgene doit être déclarée au Centre Régional de Pharmacovigilance et la patiente adressée à un médecin compétent en toxicologie du développement pour évaluation et conseil.

ALLAITEMENT : L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Pomalidomide Celgene.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro indiquent que pomalidomide ne modifie pas le cycle du cytochrome P450.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables graves, considérés comme reliés au traitement par l'investigateur ou Celgene, observés au cours des études cliniques dont Celgene est le promoteur, portant sur 543 patients et enregistrés dans la base de pharmacovigilance de Celgene à la date du 29 juillet 2011, sont décrits ci-dessous selon leur fréquence :

Fréquence des effets indésirables graves du Pomalidomide  survenus lors des essais cliniques Celgene

Classe de systèmes d'organes	Fréquent	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie Neutropénie fébrile Neutropénie Thrombocytopénie	Eosinophilie Leucocytose Leucopénie
Affections cardiaques		Bloc auriculo-ventriculaire du second degré Bradycardie
Affections gastro-intestinales		Diarrhée Perforation diverticulaire Caecite Constipation Hémorragie rectale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie	Asthénie Frissons Fatigue Malaise
Affections hépatobiliaires		Cholécystite Hyperbilirubinémie
Infections et infestations	Pneumonie (très fréquent)  Sepsis	Bronchite Cellulite Colite à Clostridium difficile Grippe H1N1 Infection neutropénique Infection par le virus parainfluenzae Abcès pharyngé Pneumonie à virus respiratoire syncytial Pneumonie à streptocoque Infection à virus respiratoire syncytial Sepsis à staphylocoque Infection virale Choc septique
Investigations		Allongement de l'intervalle QT Diminution du taux hémoglobine Diminution du nombre de neutrophiles Diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Syndrome de glissement Syndrome de lyse tumorale
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleur thoracique musculo-squelettique
Affections du système nerveux		Ischémie cérébrale Accident vasculaire cérébral Convulsion Trouble de la mémoire Syncope Attaque ischémique transitoire
Affections du rein et des voies urinaires	Insuffisance rénale aigüe
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Pneumopathie interstitielle Hypoxie Infiltration pulmonaire
		Epanchement pleural Embolie pulmonaire Insuffisance respiratoire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruption
Affections vasculaires	Thrombose veineuse profonde	Thrombose

 

Définitions selon les critères du groupe de travail (WG, Working Group) CIOMS IV : très fréquent : ≥ 10 % ; fréquent : ≥ 1 % et < 10 % ; peu fréquent : ≥ 0,1 % et < 1 % ; rare : ≥ 0,01 % et < 0,1 % ; et très rare : < 0,01 %. Les événements indésirables sont codés en utilisant la version 14.0 de MedDRA.

Un patient avec de multiples occurrences d'un événement indésirable est comptabilisé une seule fois dans la catégorie du terme préféré.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans cette population de patients.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets du pomalidomide sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, compte tenu de son profil de tolérance (voir rubrique Effets indésirables), il est recommandé aux patients ayant eu des antécédents d'effets indésirables pouvant impacter la vigilance pendant le traitement de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agent immunomodulateur.

Mécanisme d'action

Le pomalidomide exerce une action tumoricide anti-myélome directe, des activités immunomodulatrices directes et inhibe le soutien des cellules stromales à la croissance des cellules malignes de myélome multiple. Plus spécifiquement, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques. Le pomalidomide renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et inhibe la production de cytokines pro­inflammatoires (par exemple, TNF-α et IL-6) par les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.

Essais cliniques

Deux études randomisées (CC-4047-MM-002 et IFM-2009-02) ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du pomalidomide.

L'étude 1 (CC-4047-MM-002), ouverte, randomisée, multicentrique, multinationale, a été menée chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaires à leur dernier traitement anti-myélome et ayant reçu du lénalidomide et du bortézomib. Au cours de la première phase de l'étude 1, la dose maximale tolérée (DMT) de pomalidomide en gélules a été établie à 4 mg/jour, administrée 21 jours sur 28 jusqu'à une progression de la maladie. La seconde phase de l'étude 1 a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité du pomalidomide (4 mg, 21/28 jours jusqu'à progression de la maladie) en monothérapie et en association avec une faible dose de dexaméthasone (40 mg/jour administrés les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Les patients traités par le pomalidomide seul ont été autorisés à ajouter une faible dose de dexaméthasone lors de la progression de la maladie.

L'étude 2 (IFM-2009-02), ouverte, randomisée et multicentrique, a porté sur l'administration du pomalidomide en association avec une faible dose de dexaméthasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, ayant montré une progression de la maladie et déjà traités par le lénalidomide et le bortézomib. Au cours de cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir le pomalidomide à la dose de 4 mg/jour 21/28 jours jusqu'à une progression de la maladie (Bras A) ou le pomalidomide 4 mg/jour 28/28 jours jusqu'à une progression de la maladie (Bras B). Dans les Bras A et B, le pomalidomide a été administré en association avec une faible dose de dexaméthasone (40 mg administrés les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours).

Dans les deux études, les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie ont été bien équilibrées et comparables entre les bras des études. L'âge médian était compris entre 60 et 64 ans dans les deux études. Les patients de l'ensemble des bras des deux études ont reçu une médiane de 5 schémas thérapeutiques antérieurs pour le traitement de leur myélome multiple (MM) ; entre 55 % et 74 % des patients (par bras) ont été définis comme atteints d'un MM de stade III (Salmon-Durie) ; et entre 18 % et 41 % des patients (par bras) présentaient des anomalies cytogénétiques définies comme un risque élevé lors de l'inclusion. Dans les deux études, 81 %, 74 % et 64 % des patients étaient réfractaires respectivement au lénalidomide, au bortézomib et aux deux médicaments (selon les critères définis par le Groupe de travail international sur le myélome [International Myeloma Working Group, IMWG]).

Dans l'étude 1, sur la base de l'évaluation effectuée par le Comité de confirmation indépendant (Independent Review Adjudication Committee, IRAC), le taux de réponse globale dans la population en intention de traiter (ITT) a été de 30 %. D'une manière générale, 34 patients (30 %) ont montré une réponse au pomalidomide, parmi lesquels un patient (0,9 %) a montré une réponse complète et 33 patients (29,2 %) une réponse partielle. Le taux de réponse globale a été constant quel qu'ait été le type de traitement anti-myélome antérieur auquel ces patients ont été exposés ou le dernier traitement vis-à-vis duquel ils sont devenus réfractaires avant de recevoir le pomalidomide. Le critère d'efficacité principal de l'étude 1 (phase 2) a été la survie sans progression (progression free survival, PFS). La durée médiane de la réponse à l'association pomalidomide plus dexaméthasone chez les patients répondeurs a été d'environ 32,1 semaines (IC à 95 % : 22,1 à 39,9 semaines). La durée médiane de la réponse au pomalidomide seul n'a pas encore été atteinte.

Le critère d'efficacité principal de l'étude 2 a été le taux de réponse. Sur la base de l'évaluation de l'IRAC, le taux de réponse globale dans la population en intention de traiter (ITT) a été de 35 % (IC à 95 % : 25 % à 46 %) ; aucune différence significative n'a été observée entre les taux de réponse dans les Bras A et B (p = 0,943). D'une manière générale, 29 patients (35 %) ont montré une réponse au pomalidomide, dont 3 patients (4 %) ayant atteint une réponse complète et 26 patients (31 %) une réponse partielle).

La PFS a été de 25,1 semaines dans les deux bras de traitement. La durée médiane de la réponse a été de 45,7 semaines (IC à 95 % : 15,1 à 54,7 semaines) dans le Bras A, par rapport à 31,6 semaines dans le Bras B, une différence équivalant à environ 3 mois.

Résumé des résultats de l'analyse de l'efficacité

	Étude 1 (CC-4047-MM-002)			Étude 2 (IFM-2009-02)
	pomalidomide / dexaméthasone		pomalidomide seul 2	pomalidomide / dexaméthasone			pomalidomide / dexaméthasone
	21/28 jours		21/28 jours	21/28 jours			28/28 jours
	(N = 113)		(N=108)	(N = 43)			(N =- 41)
Réponse
Taux   de    réponse globale (Overall Response Rate, ORR)1 n (%)	34 (30,1)		10 (9,3)		15 (34,9)		14 (34,1)
Réponse complète (Complete Response, CR) n (%)	1 (0,9)		0 (0,0)		1 (2,3)		2 (4,9)
Réponse     partielle (Partial Response, PR) n (%)	33 (29,2)		10 (9,3)		14 (32,5)		12 (29,2)
Durée de la réponse
Événements, n	34		10		15		14
Médiane (semaines)	32,1		NE3		45,7		31,6
PFS
Événements, n (%)	86 (76,1)		81 (75,0)		29 (65,1)		32 (78,0)
Médiane en semaines	16,6		10,7		25,1		25,1
Risque relatif [IC à 95 %]	0,73 [0,54 ; 0,99]				1,18 [0,71 ; 1,95]
Réfractaire au lénalidomide
Taux   de    réponse globale (ORR)1 n (%)	22/87 (25,3)	8/85 (9,4)			13/36 (36,1)		14/39 (35,9)
Durée médiane de la réponse (semaines)	30,40	NE			s/o4	s/o
Réfractaire au lénalidomide et au bortézomib
Taux   de    réponse    globale   (ORR)1 n (%)	19/69 (27,5)	6/64 (9,4)			11/32 (34,4)	9/32 (28,1)
Durée médiane de la réponse (semaines)	26,8	NE			s/o	s/o

¹ Étude 1 : ORR =PR+CR selon les critères de l'EMBT, Étude 2 : ORR = PR, VGPR, CR selon les critères de l'IMWG

² Résultats avant l'addition de la dexaméthasone ³ NE = non établi ⁴s/o = sans objet

Absorption

Après l'absorption du pomalidomide, la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte entre 2 et 3 heures avec une absorption d'au moins 73% après une prise orale unique. L'aire sous la courbe (AUC) du pomalidomide augmente proportionnellement à la dose administrée. L'accumulation du pomalidomide est minime ou absente.

L'administration simultanée d'un repas hypercalorique et riche en lipides ralentit le taux d'absorption, diminuant la Cmax plasmatique d'environ 25 %, mais n'a qu'un effet minime sur le niveau d'absorption, avec une diminution de 8 % de l'AUC. Par conséquent, le pomalidomide peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le pomalidomide présente un volume de distribution apparent moyen (Vd/F) compris entre 62 et 138 litres à l'état d'équilibre. Le pomalidomide se retrouve dans le sperme de sujets sains à une concentration d'environ 67 % de la concentration plasmatique quatre heures après la prise(c'est-à-dire environ leT_max) après quatre jours d'administrations quotidiennes uniques d'une dose de 4 mg. La liaison in vitro des énantiomères du pomalidomide aux protéines du plasma humain est comprise entre 12 % et 44 %, et ne dépend pas de la concentration.

Métabolisme

Le pomalidomide est le principal composant circulant (environ 70 % de la radioactivité plasmatique) in vivo chez des sujets sains ayant reçu une dose orale unique de [¹⁴C]-pomalidomide (2 mg). Aucun métabolite présent à une concentration supérieure à 10 % de la radioactivité de la molécule mère ou totale n'a été mis en évidence dans le plasma.

Les voies métaboliques principales de la radioactivité excrétée sont l'hydroxylation suivie d'une glucurono-conjugaison ou d'une hydrolyse. In vitro, les principales isoenzymes participant à l'hydroxylation assurée par le cytochrome P450 (CYP) du pomalidomide sont CYP1A2 et CYP3A4, les isoenzymes CYP2C19 et CYP2D6 jouant également un rôle mineur. Dans la mesure où le pomalidomide est éliminé chez l'homme par de multiples voies, notamment le métabolisme assuré par le CYP, une hydrolyse non dépendante du CYP et l'excrétion du médicament sous forme inchangée, et dans la mesure où de multiples enzymes du CYP sont en mesure de métaboliser le pomalidomide, il ne peut pas être déterminé si l'inhibition de l'une de ces isoenzymes par des médicaments administrés simultanément entraînera un impact significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du pomalidomide.

Le pomalidomide est un substrat de la glycoprotéine P in vitro, mais cette caractéristique ne semble pas limiter son absorption chez l'homme, dans la mesure où au moins 70 % du médicament ont été absorbés. Sur la base de ces éléments, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ne sont pas à redouter en cas d'administration simultanée du pomalidomide avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Compte tenu des données in vitro, le pomalidomide n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 et n'inhibe pas la glycoprotéine P, ni les autres transporteurs étudiés. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ne sont par conséquent pas à attendre en cas d'administration simultanée du pomalidomide et de substrats de ces voies métaboliques.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique médiane du pomalidomide est d'environ 9,5 heures chez les sujets sains et d'environ 7,5 heures chez les patients atteints de myélome multiple. La clairance corporelle totale moyenne (CL/F) du pomalidomide est d'environ 7 à 10 l/h.

Après une administration orale unique de [¹⁴C]-pomalidomide (2 mg) à des sujets sains, respectivement 73 % et 15 % de la dose radioactive ont été éliminés dans les urines et les fèces, avec environ 2 % et 8 % du carbone radioactif administré éliminé sous forme de pomalidomide dans les urines et les fèces.

Le pomalidomide est intensément métabolisé avant son excrétion, les métabolites obtenus étant principalement éliminés dans l'urine. Les trois principaux métabolites urinaires (formés par hydrolyse ou hydroxylation avec glucurono-conjugaison consécutive) représentent respectivement 23 %, 17 % et 12 % de la dose dans l'urine.

Les métabolites dépendant du CYP représentent environ 43 % de la radioactivité totale excrétée, tandis que les métabolites obtenus par hydrolyse dépendant du CYP représentent 25 %, et l'excrétion de pomalidomide sous forme inchangée 10 % (2 % dans l'urine et 8 % dans les fèces).

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible sur l'administration du pomalidomide chez des sujets pédiatriques ou adolescents (âgés de moins de 18 ans).

Population âgée

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez le sujet âgé. Au cours des études cliniques, aucun ajustement posologique n'a été nécessaire chez les patients âgés (de plus de 65 ans) exposés au pomalidomide. Veuillez vous reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été menée sur le pomalidomide chez des sujets insuffisants rénaux, ces patients n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été menée sur le pomalidomide chez des sujets insuffisants hépatiques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

36 mois.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température inférieure à 25C.

À conserver dans son emballage d'origine.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfants.

 

Chaque flacon contient 21 gélules.