Brentuximab vedotin poudre pour solution à diluer pour perfusion 50 mg, boîte de 1 flacon de 50 mg
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Brentuximab vedotin est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv (50 mg).
Mis en vente le 01/06/2012 par TAKEDA et retiré du marché le 20/03/2013. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.
À propos
- Brentuximab vedotin
Principes actifs
antinéoplasiques et immunomodulateurs
antinéoplasiques
autres antinéoplasiques
anticorps monoclonaux
brentuximab vedotin
Classification ATC
Statut
Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 01/06/2012 et le 20/03/2013.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Lymphome de Hodgkin CD30 positif
- Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique CD30 positif
Indications thérapeutiques
Ce médicament peut être utilisé pour le traitement des patients :
• atteints d'un lymphome de Hodgkin (LH) CD30 positif confirmé histologiquement, réfractaire ou récidivant, après échec d'au moins deux lignes antérieures de polychimiothérapies et d'une greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou en cas de contre indication à l'ASCT,
• atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs), CD30 positif confirmé histologiquement, réfractaire ou récidivant, après échec d'au moins une ligne antérieure de polychimiothérapie.
Ce médicament doit être utilisé en monothérapie.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique Précautions particulières de conservation). Association à la bléomycine en raison du risque de toxicité pulmonaire.
Posologie et mode d'administration
Le brentuximab vedotin doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses.
1 Posologie
Précautions générales
Les mesures de sécurité recommandées pour la manipulation et l'élimination des chimiothérapies anticancéreuses doivent être prises en compte.
Une asepsie rigoureuse doit être observée tout au long de la manipulation de ce médicament.
Une numération formule sanguine (NFS) devra être réalisée avant chaque perfusion de brentuximab vedotin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
La posologie recommandée est de 1,8 mg/kg, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
Si le poids du patient est supérieur à 100 kg, le calcul de la dose doit utiliser 100 kg soit 180 mg.
Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le traitement sera poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les patients qui obtiennent au moins une stabilisation de la maladie doivent recevoir au minimum 8 cycles et au maximum 16 cycles de traitement (environ 1 an).
2 Adaptations posologiques
Neutropénie
Si une neutropénie apparait au cours du traitement, reporter le traitement ou réduire la dose. Voir le tableau 1 ci-dessous pour l'adaptation posologique recommandée (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tableau 1 : Adaptation posologique recommandée en cas de neutropénie
| Grade de sévérité de la neutropénie (signes et symptômes [description succincte des CTCAE*]) | Modification de la posologie |
| Grade 1 (< limite inferieure de la normale - 1500/mm3) ou Grade 2 (< 1500 - 1000/mm3 | Poursuivre le traitement à la même posologie |
| Grade 3 (< 1000 - 500/mm3) ou Grade 4 (< 500/mm3) | Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit de grade < 2 ou revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement à la même posologiea. Envisager un support par facteur de croissance (G-CSF ou GM-CSF) lors des cycles ultérieurs pour les patients qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4. |
* Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables
(CTCAE) v3.0 ; voir neutrophiles/granulocytes ; LIN = limite inférieure de la normale.
a Les patients qui développent une lymphopénie de grade 3 ou 4 peuvent poursuivre le traitement.
Neuropathie périphérique
En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice pendant le traitement, voir le tableau 2 ci-dessous pour l'adaptation posologique recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tableau 2 : Adaptation posologique recommandée en cas de neuropathie périphérique sensitive ou motrice
| Sévérité de la neuropathie périphérique sensitive ou motrice* Signes et symptômes | Modification de la posologie |
| Grade 1 (paresthésie et/ou perte des réflexes, sans perte de fonction) | Poursuivre le traitement à la même posologie |
| Grade 2 (interférant avec la fonction mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou | Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit de grade < 1 ou revenue |
| Grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne) | à la situation initiale, puis réduire la posologie à 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines et reprendre le traitement |
| Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie) | Arrêter le traitement |
* Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 ; voir neuropathie : motrice ; neuropathie : sensitive ; et douleur neuropathique.
Insuffisance rénale
Les données de sécurité concernant le traitement des patients insuffisants rénaux par brentuximab vedotin sont très limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés.
Insuffisance hépatique
Les données de sécurité concernant le traitement des patients insuffisants hépatiques par brentuximab vedotin sont très limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés.
Patients âgés
Aucune étude n'est disponible chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Population pédiatrique
Aucune étude n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Dans les études pré-cliniques conduites chez l'animal, une déplétion du thymus a été observée.
Mode d'administration
La dose recommandée de brentuximab vedotin doit être perfusée en 30 minutes.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Le brentuximab vedotin ne doit pas être administré sous forme d'injection ou de bolus IV.
Le brentuximab vedotin doit être administré via une tubulure IV séparée et ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Poudre lyophilisée, blanc à blanc cassé.
La solution reconstituée dans le flacon est limpide à légèrement opalescente, incolore.
Mises en garde et précautions d'emploi
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée chez des patients traités par brentuximab vedotin après de multiples protocoles antérieurs de chimiothérapie. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent et qui est souvent fatale.
L'apparition ou l'aggravation de signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux peut évoquer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par brentuximab vedotin devra être suspendu. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ou une biopsie cérébrale à la recherche du JCV. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement par brentuximab vedotin devra être arrêté définitivement.
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne seraient pas conscients.
En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement devra être arrêté définitivement.
En cas d'antécédent de LEMP, le traitement ne doit pas être initié.
Infections graves et infections opportunistes
Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus et zona et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. Les patients traités par brentuximab vedotin doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave ou opportuniste.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions immédiates et retardées liées à la perfusion ont été rapportées. Une réaction anaphylactique est survenue chez 2 patients au cours des essais de phase I.
Surveillez étroitement les patients pendant et après la perfusion. Si une réaction anaphylactique se produit, le traitement sera immédiatement et définitivement arrêté et un traitement médical approprié administré.
En cas de réaction liée à la perfusion, celle-ci doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Après la résolution des symptômes, la perfusion pourra être reprise à une vitesse plus faible. Les patients qui ont présenté antérieurement une réaction liée à la perfusion peuvent recevoir d'autres perfusions, avec une prémédication appropriée. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et/ou un corticoïde.
Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps anti-brentuximab vedotin (voir rubrique Effets indésirables).
Neuropathie périphérique
Le traitement par brentuximab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique qui est principalement sensitive et de grades 1 et 2. Des cas de neuropathie périphérique motrice ont également été rapportés. La neuropathie périphérique induite par brentuximab vedotin est un effet de l'exposition cumulée au brentuximab vedotin et elle est généralement réversible. Dans les études cliniques, la majorité des patients ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes de neuropathie à type d'hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose de brentuximab vedotin ou un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Toxicités hématologiques
Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥ 1 semaine) peuvent se produire avec brentuximab vedotin. Une numération formule sanguine (NFS) devra être réalisée avant chaque perfusion de brentuximab vedotin. En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.
Neutropénie fébrile
Une neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu de neutrophiles < 1.0 x 109/l, une fièvre ≥ 38,5 C ; réf. CTCAE v3) a été rapportée avec le traitement par brentuximab vedotin. Une numération formule sanguine (NFS) devra être réalisée avant chaque perfusion de brentuximab vedotin. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une fièvre et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique médicale en cas de neutropénie fébrile.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés avec brentuximab vedotin. Les patients présentant une tumeur qui prolifère rapidement et une masse tumorale élevée présentent un risque de syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique médicale. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive une surveillance de la fonction rénale, la correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique.
Syndrome de Stevens-Johnson
Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été signalé avec brentuximab vedotin. Si ce syndrome survient, arrêtez définitivement le traitement par brentuximab vedotin et administrer un traitement médical approprié.
Hyperglycémie
Une hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle élevé, avec ou sans antécédent de diabète. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d'administrer un traitement antidiabétique approprié.
Teneur en sodium des excipients
Ce médicament contient au maximum 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. En tenir compte chez les patients sous régime hyposodé.
Grossesse et allaitement
Femmes susceptibles de procréer
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours du traitement par brentuximab vedotin et pendant 30 jours après la fin du traitement. Afin de vérifier l'absence de grossesse, un test de grossesse sera réalisé chez les femmes susceptibles de procréer avant le début du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de brentuximab vedotin chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.
Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le foetus.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel humain, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
Fécondité
Dans les études pré-cliniques, brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fécondité masculine. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible. De plus, les hommes traités ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant 6 mois après la dernière perfusion.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP3A4 (inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4)
L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, n'a pas modifié les taux circulants de brentuximab vedotin ; elle a toutefois augmenté les taux circulants de MMAE, l'agent cytotoxique du brentuximab vedotin, d'environ 73 %.
L'administration concomitante de brentuximab vedotin avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la Pgp peut augmenter l'incidence de neutropénie. En cas de neutropénie, se reporter au tableau 1 : Adaptation posologique recommandée en cas de neutropénie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, n'a pas modifié les taux circulants de brentuximab vedotin ; elle a toutefois réduit les taux circulants de la MMAE d'environ 31 %.
L'administration concomitante de midazolam, un substrat du CYP3A4, et de brentuximab vedotin n'a pas modifié le métabolisme du midazolam ; brentuximab vedotin ne devrait donc pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes CYP3A4.
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le brentuximab vedotin a été étudié en monothérapie chez 160 patients dans le cadre de 2 études pivots de phase II.
Des infections graves et des infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans la population des études de phase II, 16 % des patients ont rapporté un événement se rapportant à une infection.
Les effets indésirables graves ont été les suivants : neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, fièvre, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par brentuximab vedotin ont été les suivants : neuropathie périphérique sensitive, fatigue, nausées, diarrhée, neutropénie, vomissements, fièvre et infection des voies respiratoires supérieures.
Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 19 % des patients traités par brentuximab vedotin. Les effets indésirables graves ayant conduit à l'arrêt du traitement chez au moins 2 patients atteints de LH ou de LAGCs ont été la neuropathie périphérique sensitive (6 %) et la neuropathie périphérique motrice (2 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables du brentuximab vedotin sont listés ci-dessous (voir tableau 3) selon la classification MedDRA (par classe d'organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare et cas isolés (< 1/10 000).
Tableau 3 : Effets indésirables du brentuximab vedotin rapportés dans la population des études de phase II
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Classe de systèmes d'organes |
Effets indésirables |
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Infections et infestations | |
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Très fréquent : |
Infectiona |
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Fréquent : |
Infection des voies respiratoires supérieures, zona, pneumonie |
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Peu fréquent : |
Candidose buccale, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, bactériémie à Staphylococcus |
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Affections hématologiques et du système lymphatique | |
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Très fréquent : |
Neutropénie |
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Fréquent : |
Anémie, thrombopénie |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
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Fréquent : |
Hyperglycémie |
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Peu fréquent : |
Syndrome de lyse tumorale* |
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Affections du système nerveux | |
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Très fréquent : |
Neuropathie périphérique sensitive |
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Fréquent : |
Neuropathie périphérique motrice, étourdissements, polyneuropathie démyélinisante* |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
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Fréquent : |
Toux, dyspnée |
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Affections gastro-intestinales | |
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Très fréquent : |
Diarrhée, nausées, vomissements |
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Fréquent : |
Constipation |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
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Très fréquent : |
Alopécie, prurit |
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Fréquent : |
Eruption |
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Peu fréquent : |
Syndrome de Stevens-Johnson* |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
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Très fréquent : |
Myalgie |
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Fréquent : |
Arthralgie, dorsalgie |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
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Très fréquent : |
Fatigue, fièvre, réactions liées à la perfusion" |
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Fréquent : |
Frissons |
* Rapporté en tant qu'effet indésirable grave uniquement
a Les termes préférés qui ont été rapportés dans la classe de système d'organes Infections et Infestations sont les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, zona, pneumonie.
b Les termes préférés associés aux réactions liées à la perfusion ont été les suivants : frissons (4 %), nausées, dyspnée, prurit (3 % chacun), toux (2 %).
Description des effets indésirables sélectionnés
- Les effets indésirables ayant conduit à des retards d'administration pouvant atteindre 3 semaines chez plus de 5 % des patients étaient des neutropénies (14 %) et des neuropathies sensitives périphériques (11 %).
Les effets indésirables ayant conduit à une réduction de la dose chez plus de 5 % des patients étaient des neuropathies sensitives périphériques (8 %). Quatre-vingt-dix pour cent (90 %) des patients des études de phase 2 ont conservé la dose recommandée de 1,8 mg/kg pendant le traitement.
Parmi les patients ayant présenté des neuropathies périphériques, la durée médiane du suivi depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation a été d'environ 10 semaines. Au moment de la dernière évaluation, 62 % des 84 patients ayant présenté des neuropathies périphériques présentaient une résolution ou une amélioration de certains des symptômes de leurs neuropathies périphériques. La durée médiane entre l'apparition et la résolution or l'amélioration pour tous les événements était de 6,6 semaines (intervalle de 0,3 à 54,4 semaines).
- Une neutropénie intense et prolongée (>1 semaine) peut se produire avec brentuximab vedotin ce qui peut accroître le risque de voir les patients développer des infections graves. La durée médiane des neutropénies de Grade 3 ou de Grade 4 était limitée (1 semaine) ; 2 % des patients ont présenté une neutropénie de Grade 4 qui a duré 7 jours ou plus. Moins de la moitié des patients de la population des études de phase 2 présentant des neutropénies de Grade 3 ou de Grade 4 ont présenté également des infections concomitantes et la majorité de ces infections étaient de Grade 1 ou 2.
- Des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab vedotin après de multiples protocoles antérieurs de chimiothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
- Une recherche par immunodosage électro-chimiluminescent sensible d'anticorps dirigés contre brentuximab vedotin a été réalisée toutes les 3 semaines chez les patients présentant un LH ou un LAGCs en rechute ou réfractaire participant aux études de phase 2. Au cours de ces études, environ 35 % des patients ont développé des anticorps dirigés contre brentuximab vedotin ; 1 % des patients ont présenté des effets indésirables à type de réactions liées à la perfusion (RAP) conduisant à une interruption du traitement. Dans la majorité des cas, les anticorps sont apparus avant la seconde dose, dans 7% des cas les anticorps sont restés positifs.
- La présence d'anticorps dirigés contre brentuximab vedotin n'est pas corrélée à une réduction cliniquement significative des concentrations sériques de brentuximab vedotin et ne se traduit pas par une diminution de l'efficacité de brentuximab vedotin. L'incidence de réactions liées à la perfusion était plus élevée chez les patients ayant des anticorps permanents (30%) par rapport aux patients ayant des anticorps transitoires (12%) et aux patients n'ayant pas d'anticorps (7%).
2 cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés dans un essai de phase I, le traitement a été arrêté dans un cas et dans l'autre cas, le patient a poursuivi son traitement avec une prémédication.
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote connu au surdosage de brentuximab vedotin. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables, en particulier les neutropénies, et un traitement de soutien doit lui être administré (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le brentuximab vedotin n'a qu'une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Propriétés pharmacologiques
Groupe pharmacothérapeutique : anticorps conjugué dirigé contre le CD30
Mécanisme d'action
Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant le CD-30. Les données non cliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC au CD30 à la surface cellulaire initie l'internalisation du complexe ADC-CD30, qui est alors acheminé vers le compartiment lysosomial. A l'intérieur de la cellule, le principe actif, la MMAE, est libéré de l'anticorps par clivage protéolytique. La liaison du MMAE à la tubuline désorganise le réseau des microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant le CD-30.
La contribution au mécanisme d'action d'autres fonctions associées de l'anticorps n'ont pas été exclues.
Effets pharmacodynamiques
Electrophysiologie cardiaque
Quarante-six (46) patients présentant des affections hématologiques malignes exprimant le CD30 ont été évaluables parmi les 52 patients qui ont reçu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude de phase 1, à bras unique, ouverte, multicentrique, de l'innocuité cardiaque. L'objectif principal était d'évaluer l'effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque ; l'analyse principale prédéfinie portait sur les modifications de QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.
L'intervalle de confiance (IC) supérieur à 90 %, autour de l'effet moyen sur QTc a été <10 ms à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3. Ces données indiquent l'absence de prolongation de QT cliniquement pertinente due au brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines chez des patients atteints d'affections malignes exprimant le CD30.
Efficacité clinique
Lymphome de Hodgkin
L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées lors d'une étude pivot, ouverte, à bras unique, multicentrique (étude SG035-0003) chez 102 patients présentant un LH en rechute ou réfractaire et après échec d'une transplantation de cellules souches autologues.
La réponse au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d'examen indépendant (IRF) et les évaluations des investigateurs l'ont été à l'aide des Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). La réponse au traitement a été évaluée par tomodensitométrie hélicoïdale du thorax, du cou, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par émission de positrons et par les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été réalisées lors des cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16 avec PET lors des cycles 4 et 7.
Les 102 patients inclus étaient âgés de 15 à 77 ans (médiane 31 ans) la majorité était des femmes (53%). Les patients avaient reçu en médiane 5 lignes de traitement dont une transplantation de cellules souches autologues.
Le taux objectif de réponse (ORR) par l'évaluation IRF a été de 75 % (76 patients sur 102 dans l'analyse en intention de traiter [ITT]). Le taux de rémission complète (CR) a été de 34 % (35 patients sur 102 dans l'analyse en intention de traiter [ITT]). La survie globale à 12 mois estimée a été de 88 %. Les évaluations des investigateurs ont été, en général, cohérentes avec les examens indépendants des scanners. Le Tableau 4 résume les résultats relatifs à l'efficacité.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines
| Meilleure réponse clinique (N = 102) | N (%) | IC à 95 % |
| Taux objectif de réponse (CR + PR) | 76 (75) | 64,9, 82,6 |
| Rémission complète (CR) | 35 (34) | 25,2, 44,4 |
| Rémission partielle (PR) | 41 (40) | -- |
| Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + SD) | 98 (96) | 90,3, 98,9 |
| Durée de la réponse | Médiane | IC à 95 % |
| Taux objectif de réponse (CR + PR) | 6,7 mois | 3,7, 12,0 |
| Rémission complète (CR) | Non atteint | 8,8, - |
| Survie sans progression (PFS) |
| IC à 95 % |
| Médiane | 5,8 mois | 5,0, 9,0 |
| Survie globale |
| IC à 95 % |
| Médiane | Non atteint | -- |
Lymphome anaplasique systémique à grandes cellules
L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées lors d'une étude ouverte, à bras unique, multicentrique (étude SG035-0004) conduite chez 58 patients atteints d'un lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (LAGCs) en rechute ou réfractaire. Les évaluations par l'IRF et les investigateurs ont été réalisées selon les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). La réponse au traitement a été évaluée par tomodensitométrie hélicoïdale du thorax, du cou, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par émission de positrons et par les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été réalisées lors des cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16 avec PET lors des cycles 4 et 7.
Les 58 patients inclus étaient âgés de 14 à 76 ans (médiane 52 ans) la majorité était des hommes (57%). Les patients avaient reçu en médiane 2 lignes de traitement, 26% avaient eu une transplantation de cellules souches autologues. 50% avaient échappés et 50% étaient en échec de leur dernière ligne de traitement.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de sALCL en rechute ou réfractaire traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines
| Meilleure réponse clinique (N = 58) | N (%) | IC à 95 % |
| Taux de réponse objective (CR + PR) | 50 (86) | 74,6, 93,9 |
| Rémission complète (CR) | 31 (53) | 39,9, 66,7 |
| Rémission partielle (PR) | 19 (33) | -- |
| Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + SD) | 52 (90) | 78,8, 96,1 |
| Durée de la réponse | Médiane | IC à 95 % |
| Réponse objective (CR + PR) | Non atteint | 8,3, - |
| Rémission complète (CR) | Non atteint | 8,3, - |
| Survie sans progression (PFS) |
| IC à 95 % |
| Médiane | Non atteint | 4,6, - |
| Survie globale |
| IC à 95 % |
| Médiane | Non atteint | -- |
A une durée médiane de traitement de 4,6 mois et un intervalle actuel de 0,7 à 11,7 mois, 15 des 50 patients ayant présenté une réponse objective présentent une progression de la maladie ou sont décédés et 3 patients sur 31 ayant présenté une CR présentent une progression de la maladie ou sont décédés.
La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée lors des études de phase 1 et au cours d'une analyse pharmacocinétique de population des données issues de 314 patients.
Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Après des administrations multiples de brentuximab vedotin, l'état d'équilibre de l'ADC a été atteint en 21 jours, ce qui est cohérent avec la valeur estimée de la demi-vie terminale. Une accumulation minime ou nulle de l'ADC a été observée en cas d'administrations multiples lors de chaque cycle de 3 semaines en accord avec la demi-vie terminale qui est d'environ 4 à 6 jours.
Le délai jusqu'à la concentration maximum a été de 1 à 3 jours après chaque perfusion. Les expositions à la MMAE ont diminué après des administrations multiples de brentuximab vedotin avec environ 50 à 80 % de l'exposition de la première dose observés lors des administrations ultérieures.
Distribution
In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines se situe entre 68 et 82 %. Il est improbable que la MMAE déplace ou soit déplacée par les médicaments fortement liés aux protéines. In vitro, la MMAE est un substrat de la P-gp mais n'est pas un inhibiteur puissant de la P-gp.
Chez l'Homme, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre a été d'environ 6-10 l pour l'ADC.
Métabolisme
Les données in vivo chez les animaux et chez l'Homme suggèrent que seule une petite fraction de la MMAE libérée par le brentuximab vedotin est métabolisée.
Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation via le CYP3A4/5. Les études menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la MMAE inhibe le CYP3A4/5 mais pas les autres isoformes.
La MMAE n'induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.
Elimination
Une étude de l'excrétion a été entreprise chez les patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de MMAE administrée avec ADC pendant une perfusion de brentuximab vedotin ont été retrouvés dans les urines et les fèces sur une période de 1 semaine. Sur la quantité MMAE récupérée, environ 72 % l'ont été dans les fèces et la majorité de la MMAE excrétée l'a été sous forme inchangée. Une quantité moins importante de MMAE (28 %) a été excrétée dans les urines, la majorité sous forme inchangée.
Insuffisance hépatique
Le foie constitue une voie d'élimination de la MMAE. Les données de la pharmacocinétique de population ont montré que la clairance de la MMAE était diminuée d'un facteur 3 chez les patients ayant un taux d'albumine plasmatique < 2g/dL.
Insuffisance rénale
Le rein constitue une voie d'élimination de la MMAE sous forme inchangée. Les données de la pharmacocinétique de population sur des patients atteints d'insuffisance rénale suggèrent que l'insuffisance rénale modérée à grave réduit l'élimination de la MMAE. Chez les patients dont la clairance à la créatinine était inférieure à 30 ml/min, la clairance de la MMAE était diminuée d'un facteur 2 (voir section Posologie et mode d'administration).
Patients âgés
Les études cliniques du brentuximab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s'ils répondent d'une façon différente de celle des patients plus jeunes. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies.
Population pédiatrique
Les études cliniques du brentuximab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans pour permettre de déterminer s'ils répondent d'une façon différente de celle des patients adultes. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation:
Flacon non ouvert : 3 ans
Après reconstitution : la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à 2°C-8°C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution pour perfusion : quand la solution reconstituée est diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures 2C-8C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder normalement 24 heures à 2°C-8°C.
Conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Conserver le flacon dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir section Durée de conservation.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Instructions pour la reconstitution
Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau pour préparation injectable stérile pour obtenir une concentration finale de 5 mg/ml.
La solution reconstituée dans le flacon est limpide à légèrement opalescente, incolore.
La solution reconstituée doit faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de toute particule ou décoloration. En présence d'une décoloration ou de particules, la solution reconstituée doit être jetée.
Préparation de la solution pour perfusion
Une quantité appropriée de brentuximab vedotin reconstitué sera prélevée dans le(s) flacon(s) et ajoutée à une poche pour perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d'obtenir une concentration finale de 0,4-1,2 mg/ml en brentuximab vedotin. Le volume recommandé pour le diluant est 150 ml. Brentuximab vedotin déjà reconstitué peut également être dilué dans une solution injectable de dextrose à 5 % ou dans une solution injectable de Ringer.
Agiter délicatement la poche par inversion pour mélanger la solution contenant brentuximab vedotin. NE PAS SECOUER. Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats.
Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion de brentuximab vedotin préparée ou à la tubulure pour perfusion IV. La ligne de perfusion doit être rincée après administration avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.
Précautions générales
Les procédures relatives à une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être respectées.
Respecter une technique aseptique appropriée tout au long de la manipulation du brentuximab vedotin.
Détermination du dosage :
Calculer la dose (mg) et le nombre de flacons de brentuximab vedotin nécessaires (voir section Posologie et mode d'administration).
Calcul de la dose pour préparer une solution pour perfusion pour une dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines :
a) (1,8 mg/kg) x poids du patient en kg = dose en mg
Remarque : si le patient pèse plus de 100 kg, le calcul de la dose doit employer 100 kg. La dose maximale recommandée est 180 mg.
b) Pour calculer la quantité en ml :
(Dose en mg) divisée par (5 mg/ml qui est la concentration finale dans un flacon reconstitué) = dose en ml
c) Comme il est possible de prélever 10 ml dans chaque flacon, calculer le nombre de flacons nécessaires pour préparer la solution pour perfusion :
(Dose en ml) divisée par (10 ml/flacon) = Nombre de flacons nécessaires
Calcul de la dose pour préparer une solution pour perfusion pour une dose réduite :
a) (1,2 mg/kg) x poids du patient en kg = dose en mg
Remarque : si le patient pèse plus de 100 kg, le calcul de la dose doit employer 100 kg.
b) Pour calculer la quantité en ml :
(Dose en mg) divisée par (5 mg/ml qui est la concentration finale dans un flacon reconstitué) = dose en ml
c) Comme il est possible de prélever 10 ml dans chaque flacon, calculer le nombre de flacons nécessaires pour préparer la solution pour perfusion :
(Dose en ml) divisée par (10 ml/flacon) = Nombre de flacons nécessaires
Instructions pour la reconstitution
Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau pour préparation injectable stérile pour obtenir une concentration finale de 5 mg/ml. Diriger le jet vers la paroi du flacon et pas directement sur la poudre.
Agiter délicatement le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER. La solution reconstituée dans le flacon est limpide à légèrement opalescente, incolore, avec un pH final de 6,6. La solution reconstituée doit faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de toute particule ou décoloration. En présence d'une décoloration ou de particules, la solution reconstituée doit être jetée.
Brentuximab vedotin ne contient pas de conservateurs bactériostatiques ; jeter toutes les quantités inutilisées restant dans le flacon.
Préparation de la solution pour perfusion
Une quantité appropriée de brentuximab vedotin reconstitué sera prélevée dans le(s) flacon(s) et ajoutée à une poche pour perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d'obtenir une concentration finale de 0,4-1,2 mg/ml en brentuximab vedotin. Le volume recommandé pour le diluant est 150 ml. Brentuximab vedotin déjà reconstitué peut également être dilué dans une solution injectable de dextrose à 5 % ou dans une solution injectable de Ringer.
Agiter délicatement la poche par inversion pour mélanger la solution contenant brentuximab vedotin. NE PAS SECOUER. Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats.
Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion de brentuximab vedotin préparée ou à la tubulure pour perfusion IV. La ligne de perfusion doit être rincée après administration avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.
Après la dilution, perfuser immédiatement la solution de Brentuximab vedotin à la vitesse de perfusion recommandée.
La durée totale de la conservation de la solution entre la reconstitution et la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.
Elimination
Strictement à usage unique.
Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
50 mg de poudre dans un flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc.
Boîte de 1 flacon
