Ruxolitinib comprimé 15 mg, boîte de 1 flacon de 60

Ruxolitinib est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé (60) (15 mg).
Mis en vente le 04/06/2012 par NOVARTIS PHARMA SA et retiré du marché le 23/11/2012. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Ruxolitinib

Excipients

• Cellulose microcristalline (E460)
• Magnésium stéarate (E572)
• Silice (E551)
• Amidon glycolate sodique
• Povidone (E1201)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Lactose
• Eau

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • ruxolitinib

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 04/06/2012 et le 23/11/2012.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Myélofibrose primitive
• Myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez
• Myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle

Indications thérapeutiques

Le ruxolitinib est indiqué dans le traitement symptomatique (splénomégalie, signes généraux) de la myélofibrose primitive, ou secondaire à la maladie de Vaquez ou à la thrombocytémie essentielle chez l'adulte ayant un score IPSS intermédiaire 2 ou élevé, en absence d'alternative thérapeutique et ne pouvant être inclus dans un essai clinique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Grossesse

- Allaitement

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par le ruxolitinib ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux.

Surveillance

Un hémogramme complet doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par le ruxolitinib puis avant chaque augmentation de dose et toutes les 2 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose puis tous les mois et lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Le ruxolitinib doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

Posologie

1- Dose initiale

La dose initiale recommandée de ruxolitinib est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000 et 200 000/mm³ et de 20 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes supérieur à 200 000/mm³.

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients ayant un taux de plaquettes inférieur à 100.000/µl et de neutrophiles inférieur à 1000/µl sont limitées et de ce fait, le traitement ne pourra être débuté que si le taux de plaquettes est supérieur ou égal à 100.000/µl et le taux de neutrophiles est supérieur ou égal à 1000/µl¹.

¹Un essai clinique est actuellement en cours pour ces patients : Etude CINC424A2201 : Étude de phase Ib, en ouvert, de recherche de dose évaluant l'INC424, administré par voie orale à des patients atteints de myélofibrose primitive (MFP), de myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez (MF post-PV) ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (MF post-TE) et ayant une numération plaquettaire de base ≥ 50 x10⁹/L et < 100 x10⁹/L.

2- Adaptation de la dose

La dose peut être modifiée en fonction de la tolérance et de l'efficacité.

En cas de toxicité hématologique

Thrombopénie

Des diminutions de dose doivent être envisagées en cours de traitement si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm³, afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie.

Taux de plaquettes lors de la thrombopénie	Dose au moment de l'apparition de la thrombopénie
	25 mg deux fois par jour	20 mg deux fois par jour	15 mg deux fois par jour	10 mg deux fois par jour	5 mg deux fois par jour
	Nouvelle dose recommandée
≥ 125 000/µl	Pas de réduction de dose nécessaire
< 125 000/µI à 100 000/µI	20 mg deux fois par jour	20 mg deux fois par jour	15 mg deux fois par jour	10 mg deux fois par jour	5 mg deux fois par jour
<100 000/µI à 75 000/µI	10 mg deux fois par jour	10 mg deux fois par jour	10 mg deux fois par jour	10 mg deux fois par jour	5 mg deux fois par jour
< 75 000/µI à 50 000/µI	5 mg deux fois par jour	5 mg deux fois par jour	5 mg deux fois par jour	5 mg deux fois par jour	5 mg deux fois par jour
< 50 000/µI	Interrompre le traitement

 

Reprise du traitement après thrombopénie

En cas de thrombopénie < à 50.000/µL, le traitement doit être arrêté et ne pourra être repris que dès que le taux de plaquettes sera ≥ à 50.000/µL. La dose doit être augmentée par paliers ne dépassant pas 5 mg deux fois par jour. Ne pas reprendre à une dose supérieure à 20 mg deux fois par jour.

Neutropénie

Les patients doivent avoir un taux de neutrophiles ≥ à 1000/µL pour débuter le traitement.

En cas de neutropénie < 500/µL, le traitement doit être arrêté et ne pourra être repris que dès que le taux de neutrophiles sera ≥ à 1000/µL.

En fonction de la réponse au traitement après la 4^ème semaine

Lors des essais cliniques, devant une absence de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, évaluée en particulier sur une diminution de la taille de la rate inférieure à 40%, la dose pouvait être augmentée par paliers de 5 mg sans dépasser 25 mg deux fois par jour, sous réserve d'une tolérance acceptable du traitement. Cette augmentation de dose ne peut être réévaluée que toutes les quatre semaines.

En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.

Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif.

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de ruxolitinib doit être diminuée de 50 % répartie en deux prises par jour.

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés au ruxolitinib en cas d'instauration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En cas d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être réduite d'environ 50 % répartie en 2 prises par jour. Si une insuffisance rénale sévère est diagnostiquée pendant le traitement par le ruxolitinib, le patient doit être surveillé étroitement et une réduction de la posologie peut être nécessaire pour éviter des effets indésirables.

Les données posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse sont limitées. Les données disponibles dans cette population semblent indiquer que chez les patients sous dialyse, le traitement doit être instauré à une dose initiale unique de 15 mg chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000 et 200 000/µL ou 20 mg chez les patients ayant un taux de plaquettes > 200 000/µL les doses uniques ultérieures n'étant administrées qu'après chaque séance de dialyse et en surveillant étroitement la tolérance et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

En cas d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d'environ 50 % à administrer en 2 prises par jour. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par le ruxolitinib, une numération sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant les 6 premières semaines puis lorsque cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et des paramètres hématologiques. Le patient doit être surveillé étroitement et une réduction de la posologie peut être nécessaire pour éviter des effets indésirables.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du ruxolitinib chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.

Comprimés ronds blancs à blanchâtres portant l'inscription « L15 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Myélosuppression:

Le traitement par le ruxolitinib peut provoquer des effets indésirables hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. Un hémogramme doit être pratiqué avant l'instauration et pendant le traitement par le ruxolitinib et la posologie doit être adaptée si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

 

Thrombopénie

Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/µL (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

 

Les patients ayant un taux de plaquettes bas (< 200 000/µL) lors de l'instauration du traitement sont plus à risque de développer une thrombopénie pendant le traitement.

 

La thrombopénie est généralement réversible et gérée en réduisant la dose ou en interrompant temporairement le traitement par le ruxolitinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Cependant, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires si elles sont cliniquement justifiées.

 

Neutropénie

Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500/mm³ (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

 

La neutropénie est généralement réversible et gérée en interrompant temporairement le traitement par le ruxolitinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

 

Anémie

Des modifications de la dose peuvent également être envisagées chez ces patients.

 

Des transfusions sanguines peuvent être nécessaires chez les patients qui développent une anémie.

 

Les patients ayant une anémie lors de l'instauration du traitement sont plus susceptibles de développer une anémie de grade 3-4 pendant le traitement. Au cours des essais cliniques, 80% des patients qui avaient une anémie de grade 2 à l'initiation du traitement ont présenté une anémie de grade 3-4. Une surveillance hématologique plus rapprochée de ces patients devra être mise en place.

 

Infections

Le risque de développer des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques et virales graves doit être évalué chez les patients. Le traitement par le ruxolitinib ne doit être instauré qu'après résolution des infections actives graves. Les médecins doivent surveiller étroitement les signes et symptômes d'infection chez les patients recevant du ruxolitinib et instaurer rapidement un traitement approprié (voir rubrique Effets indésirables).

 

Zona

Les médecins doivent informer les patients des signes et symptômes précoces de zona en leur indiquant qu'un traitement doit être mise en place le plus rapidement possible.

 

Populations particulières

Insuffisance rénale

La dose initiale doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

La dose initiale doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Interactions

Si le Ruxolitinib doit être administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose doit être réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Effet rebond

Après arrêt du traitement, les symptômes liés à la myélofibrose peuvent réapparaitre au bout d'une semaine.

 

Lactose:

Ruxolitinib contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'a pas été mené d'études chez la femme enceinte. Des études du développement embryonnaire et foetal menées avec le ruxolitinib ont mis en évidence une toxicité embryonnaire et foetale chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

De ce fait, Ruxolitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement.

 

Allaitement

En l'absence d'étude et compte-tenu de la possibilité d'effets indésirables chez l'enfant allaité, les femmes traitées par le Ruxolitinib ne doivent pas allaiter.

 

Fertilité

Il n'a pas été mené d'études sur l'effet du ruxolitinib sur la fertilité chez l'Homme. Les études chez l'animal n'ont pas rapporté d'effet du ruxolitinib sur la fertilité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions nécessitant une réduction de la dose

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (notamment kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, télaprévir, bocéprévir, néfazodone, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir),

Après administration chez des volontaires sains de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours, l'exposition au ruxolitinib a été augmentée de 91 % et la demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures.

En cas d'administration de ruxolitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 la dose quotidienne de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 % et il est nécessaire de surveiller étroitement les paramètres hématologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres interactions à prendre en compte

Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (notamment ciprofloxacine, érythromycine, amprénavir, atazanivir, diltiazem, cimétidine)

Après administration chez des volontaires sains d'érythromycine, inhibiteur modéré du CYP3A4, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 4 jours, l'exposition au ruxolitinib a été augmentée de 27%.

Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ruxolitinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4. Cependant, en cas d'association, les paramètres hématologiques doivent être surveillés étroitement.

Inducteurs du CYP3A4 (notamment carbamazepine, phénobarbital, phenytoine, rifabutine, rifampicine, millepertuis (hypericum perforatum))

Après administration chez des volontaires sains de rifampicine, inducteur modéré du CYP3A4, à la dose de 600 mg deux fois par jour pendant 10 jours, l'exposition au ruxolitinib a été diminuée de 70% mais l'exposition aux métabolites actifs n'a pas été modifiée. Au total, l'activité pharmacologique a été augmentée de 10%.

Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'association avec un inducteur du CYP3A4.

Glycoprotéine P et autres transporteurs

Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ruxolitinib avec des substances qui interagissent avec la P-gp et d'autres transporteurs.

Facteurs de croissance hématopoïétique

L'utilisation concommitante du ruxolitinib et des facteurs de croissance hématopoïétique n'a pas été étudiée. Une diminution de l'efficacité des facteurs de croissance du fait de l'inhibition des JAK par le ruxolitinib et une diminution de l'efficacité du ruxolitinib ne peuvent être exclues.

 

Effets indésirables

Synthèse du profil de tolérance

Le profil de tolérance du ruxolitinib a été évalué chez 617 patients traités dans 6 études menées chez des patients présentant une myélofibrose, un cancer de la prostate, un myélome multiple, une thrombocythémie essentielle et une maladie de Vaquez. Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE).

Dans les deux études pivots COMFORT-I et COMFORT-II, 301 patients ont été exposés au ruxolitinib pendant une durée médiane de 9,6 mois (extrêmes : 2 semaines à 17 mois). La majorité des patients (55,8 %) a été traitée pendant au moins 9 mois. Sur les 301 patients, 111 (36,9 %) avaient un taux de plaquettes initial compris entre 100 000/mm³ et 200 000/mm³ et 190 (63,1 %) patients un taux de plaquettes initial > 200 000/mm³.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.

Les effets indésirables hématologiques (tout grade) les plus fréquents ont été : anémie (82.4 %), thrombopénie (69.8 %), hématome (21.3 %) et neutropénie (15.6 %). L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : étourdissements (15,0 %) et céphalées (13,9 %).

Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l'alanine aminotransférase (26,9 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (19,3 %) et une hypercholestérolémie (16,6 %).

Dans les études cliniques de phase III, 9,6 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables, quelle que soit la causalité.

Tableau de synthèse des effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également présentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables dans les études cliniques

Effets indésirables	Ruxolitinib N=301
	tous grades (%)	fréquence	Dont grade 3/4 (%)
Infections et infestations
Infections urinairesa	12.3	Très fréquent	1.0
Zonaa	4.3	Fréquent	0.3
Affections hématologiques et du système lymphatique b
Anémie	82.4	Très fréquent	42.5
Thromocytopénie	69.8	Très fréquent	11.3
Neutropénie	15.6	Très fréquent	6.6
Hématomesa	21.3	Très fréquent	0.3
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids a	10.0	Très fréquent	1.3
Hypercholestérolémie b	16.6	Très fréquent	0
Affections du système nerveux
Etourdissement a	15.0	Très fréquent	0.3
Céphaléea	13.9	Très fréquent	0.5
Affections gastro-intestinales
Flatulencea	2.9	Fréquent	0
Affections hépatobiliaires
Elévation alanine aminotransferaseb	26.9	Très fréquent	1.3
Elévation aspartate aminotransferaseb	19.3	Très fréquent	0

^a         La fréquence est basée sur les données concernant les événements indésirables.

- Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé

qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

- Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28

jours après l'arrêt du traitement.

^b         La fréquence est basée sur les valeurs des paramètres biologiques.

- Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé

qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

- Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28

jours après l'arrêt du traitement.

 

A l'arrêt du traitement, les symptômes de la myélofibrose tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître. Dans les études cliniques, le score total des symptômes de la myélofibrose est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Anémie

Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian jusqu'à apparition d'une anémie de grade ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d'une anémie.

Chez les patients recevant le ruxolitinib, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir d'environ 10 g/l en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d'équilibre inférieur d'environ 5 g/l à la valeur initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients pendant le traitement.

Dans l'étude randomisée COMFORT-I, 60,6 % des patients traités par le ruxolitinib et 37,7 % des patients sous placebo ont reçu des transfusions de globules rouges pendant le traitement. Dans l'étude COMFORT-II, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4 % dans le groupe ruxolitinib et de 41,1 % dans le groupe « meilleur traitement disponible ».

Thrombopénie

Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian d'apparition d'une thrombopénie a été d'environ 8 semaines. En général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l'interruption du traitement. Le délai médian de récupération d'un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm³ a été de 14 jours. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des patients recevant le ruxolitinib et 4,0 % des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'une thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant le ruxolitinib et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients qui avaient un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm³ et 200 000/mm³ avant l'instauration du traitement par le ruxolitinib que chez ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm³ (64,2 % versus 38,5 %).

Neutropénie:

Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian d'apparition d'une neutropénie a été d'environ 12 semaines. Des interruptions temporaires du traitement ou des réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'une neutropénie.

Saignement:

Dans les 2 études cliniques de phase III, des saignements ont été rapportés chez 32,6 % des patients recevant le ruxolitinib et 23,2 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des saignements de de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients recevant le ruxolitinib par rapport aux patients recevant les traitements comparateurs (4,7% versus 3,1%).Les effets les plus fréquents (52.5%) étaient les hématomes qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le ruxolitinib par rapport aux patients recevant les traitements comparateurs (21,3% versus 11,6%).

Infections

Dans les 2 études cliniques de phase III, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0 % des patients, un zona de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 4,3 % des patients et une tuberculose de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 1 % des patients

 

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le ruxolitinib. Des doses uniques allant jusqu'à 200 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. L'administration répétée de doses supérieures à la dose recommandée est associée à une augmentation du risque d'insuffisance médullaire incluant leucopénie, anémie et thrombopénie. Un traitement approprié doit être administré.

 

L'hémodialyse n'est pas susceptible d'améliorer l'élimination du ruxolitinib.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'effet du ruxolitinib sur l'aptitude à conduire les véhicules ou à utiliser les machines n'a pas été étudié.

 

Cependant, compte tenu de son profil de tolérance (voir rubrique Effets indésirables), il est recommandé aux patients ayant eu des antécédents d'effets indésirables pouvant impacter la vigilance pendant le traitement de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Mécanisme d'action

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI₅₀ de 3,3 nM et 2,8 nM pour les enzymes JAK1 et JAK2 respectivement). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines importants dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire.

 

La myélofibrose (MF) est une néoplasie myéloproliférative connue pour être associée à une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. Il semble que la base de cette dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que JAK2-V617F et l'inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la signalisation JAK est observée chez les patients atteints de myélofibrose, quel que soit le statut mutationnel JAK2-V617F.

 

Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI₅₀ de 80 à 320 nM.

 

Effets pharmacodynamiques

Chez des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose, le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par la cytokine dans le sang total. Chez des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose, l'inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a été maximale 2 heures après l'administration et elle est revenue à des valeurs proches des valeurs initiales en 8 heures, ce qui indique l'absence d'accumulation de la molécule mère ou des métabolites actifs.

 

Chez les patients atteints de myélofibrose, les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associés aux symptômes constitutionnels tels que le TNFα, l'IL-6 et la CRP ont régressé après le traitement par le ruxolitinib. Les patients ne sont pas devenus réfractaires aux effets pharmacodynamiques du ruxolitinib au cours du temps.

Une étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains, n'a pas montré de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.

 

Efficacité et sécurité clinique

Deux études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients atteints de myélofibrose (myélofibrose primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez ou myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle). Dans les deux études, les patients présentaient une splénomégalie palpable de plus de 5 cm en dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque intermédiaire-2 (2 facteurs pronostiques) ou élevé (≥ 3 facteurs pronostiques) selon les critères de consensus de l'International Working Group (IWG). La dose initiale de ruxolitinib était basée sur la numération plaquettaire.

 

COMFORT-I était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 309 patients qui étaient réfractaires ou non candidats au traitement standard. Les patients ont reçu le ruxolitinib ou un placebo. Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 24 une réduction ≥ 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.

 

Les critères secondaires étaient la durée du maintien d'une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, le pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié, une modification du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0 modifié et la survie globale.

 

COMFORT-II était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible (BAT -Best available therapy). Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur individuellement pour chaque patient. Dans le groupe BAT, 47 % des patients ont reçu l'hydroxyurée et 16 % des corticoïdes. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 48 une réduction ≥ 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.

 

Un critère secondaire de l'étude COMFORT-II était le pourcentage de patients obtenant une réduction ≥ 35 % du volume de la rate mesuré par IRM ou TDM à la semaine 24 par rapport au début de l'étude. La durée du maintien d'une réduction ≥ 35 % par rapport aux valeurs initiales, la survie globale, la survie sans progression et la survie sans leucémie était également des critères secondaires.

 

Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les groupes de traitement.

 

Tableau 2 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans l'étude COMFORT-I et à la semaine 48 dans l'étude COMFORT-II

	COMFORT-I		COMFORT-II
	Ruxolitinib (N = 155)	Placebo (N = 153)	Ruxolitinib (N = 144)	Meilleur traitement disponible (N = 72)
Temps d'évaluation	Semaine 24		Semaine 48
Nombre (%) de patients présentant une réduction ≥ 35 % du volume de la rate	65 (41,9)	1 (0,7)	41 (28,5)	0
Intervalles de confiance à 95 %	34,1, 50,1	0, 3,6	21,3, 36,6	0,0, 5,0
Valeur P	< 0,0001		< 0,0001

 

Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe ruxolitinib a obtenu une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, quel que soit le statut mutationnel JAKV617F ou le sous-type de la maladie (myélofibrose primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez, myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle).

 

Statut mutationnel JAKV617F :

Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les taux de réponse des patients JAKV617F négatifs étaient inférieurs à ceux des patients JAKV617F positifs.

 

Chez les 80 patients de l'étude COMFORT-I et les 69 patients de l'étude COMFORT-II qui ont présenté une réduction ≥ 35 % à l'un des temps d'évaluation, la probabilité de maintien d'une réponse avec le ruxolitinib pendant au moins 24 semaines a été respectivement de 89 % et 87 %, tandis que la probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52 % dans l'étude COMFORT-II.

 

Le ruxolitinib améliore les symptômes de la myélofibrose et la qualité de vie chez des patients présentant une myélofibrose primitive, une myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez et une myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle. Dans l'étude COMFORT-I, les symptômes de la myélofibrose ont été enregistrés à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0 modifié, qui était un carnet électronique que les patients remplissaient chaque jour. La variation du score total à la semaine 24 par rapport au score initial était un critère d'évaluation secondaire dans cette étude. Le pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration ≥ 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au début de l'étude a été significativement plus élevé dans le g₂roupe ruxolitinib que dans le groupe placebo (45,9 % et 5,3 % respectivement, P < 0,0001 [test du Chi ]).

 

Une amélioration de la qualité de vie globale a été mesurée par le questionnaire EORTC QLQ-C30 dans les deux études COMFORT-I et COMFORT-II. Dans COMFORT-I, le ruxolitinib a été comparé au placebo à la semaine 24 et dans COMFORT-II, le ruxolitinib a été comparé au meilleur traitement disponible à la semaine 48. Lors de l'inclusion dans les deux études, les scores de chaque sous échelle du questionnaire EORTC QLQ-C30 étaient similaires pour les groupes ruxolitinib et traitement comparateur. A la semaine 24 dans COMFORT-I, le groupe ruxolitinib a présenté une amélioration significative du score Etat de santé général/qualité de vie du questionnaire EORTC QLQ-C30 par rapport au groupe placebo (variation moyenne de respectivement +12,3 et -3,4 pour les groupes ruxolitinib et placebo, P < 0,0001).

 

Dans l'étude COMFORT-I, 13 patients sur 155 (8,4 %) sont décédés dans le groupe ruxolitinib et 24 patients sur 154 (15.6 %) dans le groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, 11 patients sur 146 (7,5 %) sont décédés dans le groupe ruxolitinib et 4 patients sur 73 (5,5 %) dans le groupe meilleur traitement disponible.

 

Les données n'ont pas permis de mettre en évidence de différence significative sur la survie globale, la survie sans progression et la survie sans leucémie entre le bras ruxolitinib et les bras comparateurs.

Absorption

Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classification biopharmaceutique (BCS - Biopharmaceutical Classification System) qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé rapidement après une administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte en 1 heure environ. Sur la base d'une étude de bilan massique chez l'homme, l'absorption orale du ruxolitinib ou de ses métabolites actifs issus de l'effet de premier passage hépatique est d'au moins 95 %. La Cmax moyenne du ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) augmentent proportionnellement dans un éventail de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n'a pas été observé de modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec un repas à haute teneur en graisses : La Cmax moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l'ASC moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).

 

Distribution

Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 53 à 65 litres chez les patients atteints de myélofibrose. Aux concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est d'environ 97 % in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez le rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

 

Biotransformation/Métabolisme

CYP3A4 est une des principales enzymes responsables du métabolisme du ruxolitinib. La molécule mère est l'entité prédominante chez l'homme et représente environ 60 % des substances apparentées dans le plasma. Deux métabolites actifs majeurs, représentant 25 % et 11 % de l'ASC de la molécule mère, ont été identifiés dans le plasma chez des volontaires sains. L'activité pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitinib. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n'inhibe pas les CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n'est pas un inducteur puissant du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études in vitro.

 

Elimination

Ruxolitinib est principalement éliminé par voie métabolique. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Après administration d'une dose orale unique de ruxolitinib marqué au [¹⁴C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d'élimination, 74 % de la radioactivité étant excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. Le médicament sous forme inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée.

 

Linéarité/Non-linéarité

La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études en administrations uniques et répétées.

 

Populations particulières

Effets de l'âge, du sexe ou du groupe ethnique

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n'a été observée chez des volontaires sains. Dans une étude pharmacocinétique de population chez des patients atteints de myélofibrose, aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou le groupe ethnique du patient n'a été apparente. La clairance a été de 17,7 litres/heure chez les femmes et de 22,1 litres/heure chez les hommes, avec une variabilité interindividuelle de 39 %.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du ruxolitinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (voir « Population pédiatrique » à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Insuffisance rénale

Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, la pharmacocinétique a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l'insuffisance rénale et l'augmentation a été la plus importante chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse. Le ruxolitinib n'est pas dialysable. Une modification de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), de même qu'une modification du schéma posologique est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du ruxolitinib après administration d'une dose unique de 25 mg chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique ont été évaluées. L'ASC moyenne du ruxolitinib est augmentée d'environ 87 %, 28 % et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, sans qu'une relation nette avec le degré d'insuffisance hépatique évalué par les scores de Child-Pugh soit mise en évidence. La demi-vie d'élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux témoins sains (4,1-5,0 heures versus 2,8 heures). Une réduction de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

2 ans

 

Précautions particulières de conservation :

 

Pas de précautions particulières de conservation.

Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) avec opercule thermoscellé par induction et bouchon de sécurité contenant 60 comprimés.