Ipilimumab solution injectable 5 mg/ml, flacon de 40 ml

Ipilimumab est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable pour perfusion iv (5 mg/mL).
Mis en vente le 01/07/2011 par BRISTOL MYERS SQUIBB et retiré du marché le 03/11/2011. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Ipilimumab

Excipients

• Tris hydrochlorure
• Mannitol (E421)
• Sodium chlorure
• Pentétique acide
• Polysorbate 80 (E433)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • anticorps monoclonaux

        • ipilimumab

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 01/07/2011 et le 03/11/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mélanome avancé

Indications thérapeutiques

IPILIMUMAB est indiqué dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patient adultes ayant déjà reçu un traitement en situation métastatique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer.

Posologie:

Adultes

Le traitement d'induction d'IPILIMUMAB se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.

Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration et pendant le traitement. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par IPILIMUMAB (voir tableaux 1A, 1B et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Arrêt définitif du traitement ou annulation de dose

La prise en charge d'un effet indésirable immunologique peut nécessiter l'annulation d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par IPILIMUMAB et l'instauration d'une corticothérapie à visée anti-inflammatoire ou substitutive ou, dans certains cas, l'association d'un traitement immunosuppresseur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La diminution des doses ou le report de l'administration n'est pas recommandé. Les doses non administrées suite à l'apparition d'effets indésirables immunologiques ne doivent pas être rattrapées.

Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou d'annulation de dose sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables immunologiques sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 1A              Quand arrêter définitivement IPILIMUMAB ?
Arrêter définitivement IPILIMUMAB chez les patients présentant les signes et symptômes suivants évocateurs d'effets indésirables immunologiques. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement par corticostéroïdes à fortes doses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge détaillées).
Effet indésirable grave ou menaçant le pronostic vital	Grade selon le NCI-CTCAE v3a
Gastro-intestinal: Symptômes graves (douleur abdominale, diarrhée sévère ou changement significatif du nombre de selles émises, sang dans les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale) d'origine immunologique avérée ou supposée	■ Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4
Hépatique: Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité d'origine immunologique avérée ou supposée	■ ASAT ou ALAT > 8 x LSN ou ■ Bilirubine totale > 5 x LSN
Cutané: Rash menaçant le pronostic vital (y compris syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie courante ou nécessitant une intervention médicale	■ Rash de grade 4 ou prurit de grade 3
Neurologique: Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou motrice	■ Neuropathie sensitive ou motrice de grade 3 ou 4
Autres effets indésirables d'origine immunologiqueb: (e.i :néphrite, pneumonite, pancréatite, myocardite non-infectieuse)	■ effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥ 3 c ■ affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥ 2 NE REPONDANT PAS à un traitement immunosuppresseur topique

^a Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

^b Tout autre effet inflammatoire considéré comme d'origine immunologique doit être gradé selon le CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par IPILIMUMAB doit être basée sur la gravité de l'effet.

^c A l'exclusion des patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif.

LSN = limite supérieure de la normale

Tableau 1B Quand suspendre le traitement par IPILIMUMAB ?
Suspendre le traitement par IPILIMUMABa chez les patients présentant les signes ou symptômes suivants évocateurs d'effet indésirable immunologique. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge détaillées.
Effet indésirable léger à modéré	Action
Gastro-intestinal: Symptômes modérés, tels que diarrhée ou colite, non contrôlés par le traitement médical ou persistants [5-7 jours] ou récidive de symptômes d'intensité légère à modérée [Grade 1 ou 2] b) d'origine immunologique avérée ou supposée	1. Suspendre le traitement par IPILIMUMAB jusqu'à la résolution de l'effet indésirable à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état de base). 2. Si la résolution de l'effet indésirable se produit avant l'administration de la prochaine dose, reprendre le traitement à la prochaine administration programmée. Les doses non administrées suite à l'émergence d'effets indésirables immunologiques ne doivent pas être rattrapées 3. Si la résolution ne s'est pas produite avant la prochaine administration programmée, poursuivre la suspension du traitement jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement selon le schéma thérapeutique prédéfini. Les doses non administrées suite à l'émergence d'effets indésirables immunologiques ne doivent pas être rattrapées 4. Arrêter le traitement par IPILIMUMAB si l'effet indésirable ne se résout pas à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état initial).
Hépatique: Elévation modérée des taux de transaminases (ASAT ou ALAT > 5 à ≤ 8 x LSN) ou de la bilirubine totale (> 3 à ≤ 5 x LSN) d'origine immunologique avérée ou supposée
Cutané: Rash cutané modéré à sévère (Grade 3)b ou prurit étendu/intense quelque soit son origine
Endocrinien: Inflammation sévère de glandes endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non suffisamment contrôlée par un traitement hormonal substitutif ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.
Neurologique: Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
Autres effets indésirables d'origine immunologiquec

^a La diminution des doses ou le report de l'administration ne sont pas recommandés. Les doses non administrées suite à la survenue d'un effet indésirable ne doivent pas être rattrapées

^b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)

^c Tout autre effet inflammatoire considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de suspendre le traitement doit être basée sur la gravité de l'effet. LSN = limite supérieure de la normale

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IPILIMUMAB chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. IPILIMUMAB ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité d'IPILIMUMAB chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité d'IPILIMUMAB chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. IPILIMUMAB doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥ 5 x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3 x LSN à l'état de base (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration :

Le temps de perfusion recommandé est de 90 minutes.

IPILIMUMAB peut être utilisé en administration intraveineuse sans dilution ou être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml et conservé dans des flacons en verre ou des poches en PVC ou sans PVC.

IPILIMUMAB ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

Pour les instructions sur la manipulation du produit avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pale pouvant contenir quelques particules.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

IPILIMUMAB est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive, vraisemblablement liée à son mécanisme d'action. Les effets immunologiques de type gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés et endocriniens peuvent être sévères et menacer le pronostic vital.

Aussi, le diagnostic précoce et une prise en charge appropriée de ces effets sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.

 

Les signes et les symptômes évocateurs d'effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux (diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes), hépatiques (élévation des tests hépatiques), cutanés (rash), et endocriniens doivent être considérés comme inflammatoires et liés à IPILIMUMAB sauf si une autre étiologie a été identifiée.

 

Bien que la plupart des effets indésirables immunologiques apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration d'IPILIMUMAB a également été rapportée. De par les réactions inflammatoires liées au mécanisme d'action observées avec IPILIMUMAB, une corticothérapie ou un autre traitement immunosuppresseur peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables immunologiques sévères.

 

Les recommandations de prise en charge des effets indésirables immunologiques observés avec IPILIMUMAB sont décrites ci-dessous.

 

Effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux

IPILIMUMAB est associé à des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux graves incluant des cas de perforation gastro-intestinale fatale rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

 

Chez les patients qui ont reçu IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome avancé (étude MDX010-20, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), le délai moyen d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux graves ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement.

 

En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état de départ) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai moyen de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution.

 

Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Toute diarrhée ou colite survenant après le début du traitement par IPILIMUMAB doit être évaluée sans délai pour exclure une étiologie infectieuse ou autre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

 

Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite dont l'origine immunologique est avérée ou suspectée sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v3) :

 

• Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 - augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement ; un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés.

Si les symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, le traitement par IPILIMUMAB doit être suspendu (voir tableau 1B) et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) est recommandé. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers l'état initial, le traitement par IPILIMUMAB peut être repris à la prochaine administration programmée. Les doses non administrées suite à la survenue d'effets indésirables ne doivent pas être rattrapées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

• Le patients présentant des diarrhées ou colites graves (Grade 3 ou 4 - voir rubrique Posologie et mode d'administration) doivent arrêter définitivement le traitement (voir tableau 1A). En cas de symptômes graves, l'administration de fortes doses de corticostéroïdes en IV est recommandée (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques).

Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, la décroissance de la corticothérapie doit être très progressive fondée sur un jugement clinique. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes < 1mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite doivent être recherchés.

 

L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l'ajout d'autres agents immunosuppresseurs aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'infliximab).

 

Hépatotoxicités d'origine immunologique

Lors des essais cliniques, IPILIMUMAB est associé à des cas d'hépatotoxicités graves d'origine immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale (voir rubrique Effets indésirables).

 

Chez les patients qui ont reçu IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité modérée à grave ou fatale (Grade 2-5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement.

En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.

 

Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration d'IPILIMUMAB car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. En cas d'élévation des transaminases (ALAT et ASAT) ou de la bilirubine totale, les autres causes d'atteinte hépatique (infection, progression de la maladie, cause iatrogène) doivent être recherchées et la fonction hépatique surveillée jusqu'à résolution.

Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

 

• Chez les patients présentant une élévation des ASAT ou des ALAT (> 5-≤ 8 x LSN) ou de la bilirubine totale (> 3-≤5 x LSN) pouvant être liée à IPILIMUMAB, la dose programmée doit être annulée (voir tableau 1B), et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après résolution (ASAT et ALAT ≤ 5 x LSN et bilirubine totale ≤ 3 x LSN), le traitement par IPILIMUMAB peut être repris à la prochaine administration programmée. Les doses non administrées suite à la survenue d'effets indésirables ne doivent pas être rattrapées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

• Chez les patients présentant une élévation des ASAT ou des ALAT supérieure à 8 x LSN pouvant être liée à IPILIMUMAB, le traitement doit être définitivement arrêté (voir Tableau 1A rubrique Posologie et mode d'administration), et l'administration de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) est recommandée. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation.

 

Après disparition des symptômes et normalisation de la fonction hépatique, la décroissance des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.

 

Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'autres agents immunosuppresseurs aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolate mofétil).

 

Toxicité cutanée d'origine immunologique

Lors des essais cliniques, IPILIMUMAB a été associé à des effets indésirables cutanés graves pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale (voir rubrique Effets indésirables).Les rashs et prurits induits par IPILIMUMAB étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique.

Chez les patients qui ont reçu IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à grave ou fatal (Grade 2-5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement.

En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen résolution était de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines).

 

Les rashs et prurits induits par IPILIMUMAB doivent être pris en charge en fonction de leur gravité.

 

• Chez les patients présentant un effet indésirable léger à modéré (Grade 1 ou 2) le traitement par IPILIMUMAB peut être poursuivi avec un traitement symptomatique (par exemple, des antihistaminiques). En cas de rashs ou prurit légers à modérés qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être envisagé (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).

 

• Chez les patients présentant un effet indésirable cutané grave (Grade 3), le traitement par IPILIMUMAB doit être suspendu. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par IPILIMUMAB peut être repris à la prochaine administration programmée. Les doses non administrées à la suite de la survenue d'effets indésirables ne doivent pas être rattrapées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

• Le traitement par IPILIMUMAB doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un rash très grave (Grade 4) ou un prurit grave (Grade 3) (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) est recommandé pour contrôler les symptômes initiaux. Une fois le rash ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

 

Toxicité neurologique d'origine immunologique

Lors des essais cliniques, IPILIMUMAB a été associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté (voir rubrique Effets indésirables). Des symptômes de type myasthénique, une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive ont également été rapportés.

 

Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées afin d'exclure une origine non-inflammatoire, telle que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et cause iatrogène.

 

• Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à IPILIMUMAB, le traitement doit être suspendu (voir tableau 1B). Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par IPILIMUMAB à la prochaine administration programmée. Les doses non administrées à la suite de la survenue d'effets indésirables ne doivent pas être rattrapées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

•Le traitement par IPILIMUMAB doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive grave (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à IPILIMUMAB (voir tableau 1A rubrique Posologie et mode d'administration) Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être envisagée.

 

Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et pris en charge en conséquence et le traitement par IPILIMUMAB doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice grave (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir tableau 1A rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Endocrinopathies d'origine immunologique

Le traitement par IPILIMUMAB peut provoquer une inflammation du système endocrinien, spécifiquement une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale et un hypothyroïdisme, et les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques pouvant faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente.

 

Les symptômes les plus fréquemment observés étaient maux de tête et une fatigue ; les autres symptômes étaient une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à IPILIMUMAB est limitée.

 

Chez les patients qui ont reçu IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très grave (Grade 2-4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

 

En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de glucocorticoïdes IM ou IV ou de minéralocorticoïdes IM est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherchée.

 

En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique (ionogramme, cortisol, aldostérone, rénine) et de l'imagerie.

 

Si l'imagerie pituitaire ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, le traitement par IPILIMUMAB doit être suspendu et un court traitement par corticostéroïdes à visée anti-inflammatoire hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

L'action du traitement par corticostéroïdes sur le dysfonctionnement de la glande est actuellement inconnu. Un traitement hormonal substitutif approprié éventuellement au long cours peut s'avérer nécessaire.

 

Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et après amélioration de l'état général du patient, le traitement par IPILIMUMAB peut être repris.

 

La décroissance des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

 

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20 : uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase, et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, d'anémie hémolytique, d'élévation des taux d'amylase, de défaillance multiviscérale et de pneumonite ont été rapportés chez les patients traités par IPILIMUMAB 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20 (voir rubrique Effets indésirables).

 

Si ces effets sont graves (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement par corticostéroïde à hautes doses et l'arrêt du traitement par IPILIMUMAB (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour les uvéites, iritis ou épisclérites liées à un traitement par IPILIMUMAB, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit.

 

Réactions liées à la perfusion

Des réactions graves liées à la perfusion ont été rapportés au cours des essais cliniques.

Dans ce cas, la perfusion d'IPILIMUMAB doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré.

Les patients présentant des réactions liées à la perfusion, légères à modérées peuvent recevoir IPILIMUMAB sous surveillance étroite.

 

Patients devant recevoir un traitement immunosuppresseur pour traiter une maladie ou un état menaçant le pronostic vital

Les patients devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune pré-existante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des études cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entrainant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe.

 

IPILIMUMAB doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital et le traitement ne devra être initié que si le bénéfice justifie les risques potentiels pour le patient.

 

Populations spéciales

- Les patients présentant les pathologies et conditions suivantes ont été exclus des études cliniques sur le mélanome : statut de performance ECOG > 1, mélanome oculaire primaire, mélanome muqueux et maladies auto-immunes (autres que le vitiligo et les insuffisances endocriniennes correctement contrôlées telles que l'hypothyroïdisme).

- Il existe peu de données chez les patients présentant des métastases cérébrales non traitées.

- La sécurité et l'efficacité d'IPILIMUMAB n'ont pas été établies chez les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Chaque ml de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sodium. A prendre en compte lors du traitement des patients suivant un régime hyposodé contrôlé.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Ipilimumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été conduite chez l'animal.

On ne sait pas si ipilimumab peut nuire au foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter les capacités de reproduction. L'IgG1 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire ; par conséquent, ipilimumab peut être transmis de la mère au foetus en développement. En conséquence, IPILIMUMAB ne doit pas être utilisé :

- pendant la grossesse à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel,

- chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas une méthode efficace de contraception.

 

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage d'ipilimumab dans le lait maternel. Cependant, comme l'IgG1 humaine est excrétée dans le lait humain, l'allaitement peut exposer le nourrisson à ipilimumab. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par IPILIMUMAB.

 

Fertilité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'effet d'ipilimumab sur la fertilité. Par conséquent, l'effet d'IPILIMUMAB sur la fertilité masculine ou féminine n'est pas connu.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été menée avec IPILIMUMAB.

 

Ipilimumab est un anticorps monoclonal humain qui n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYPs) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, et ne devrait pas avoir d'effet inhibiteur ou inducteur sur le CYPs ou ces autres enzymes. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec l'ipilimumab.

 

Autres formes d'interaction

 

Corticostéroïdes:

Avant l'instauration d'un traitement par IPILIMUMAB, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité d'IPILIMUMAB. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par IPILIMUMAB pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique à titre anti-inflammatoire ou substitutif. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par IPILIMUMAB ne semble pas altérer l'efficacité d'IPILIMUMAB.

 

Anticoagulants:

L'utilisation d'anticoagulants est associé à une augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale et des cas d'hémorragie intestinale ont été rapportées avec IPILIMUMAB aussi une surveillance rapprochée des patients est nécessaire en cas de co-administration.

 

Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

IPILIMUMAB a été administré à plus de 3000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son utilisation à différentes doses et sur différents types de tumeur. Sauf précision contraire, les données ci-dessous reflètent l'exposition à IPILIMUMAB à la dose de 3 mg/kg dans les essais cliniques sur le mélanome. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), les patients ont reçu une moyenne de 4 doses (1-4).

 

IPILIMUMAB est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets graves, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt d'IPILIMUMAB (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).

 

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10% des patients), au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants : diarrhée, rash, prurit, fatigue, nausée, vomissement, diminution de l'appétit, et douleur abdominale. La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

 

IPILIMUMAB a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.

 

b. Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par IPILIMUMAB 3 mg/kg au cours des essais cliniques (n=767) sont présentés dans le Tableau 2.

 

Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les taux d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu IPILIMUMAB au cours de l'étude MDX010-20 étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble du programme clinique.

Tableau 2 : Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par IPILIMUMAB 3 mg/kg (n=767)
Infections et infestations
Peu fréquent	sepsisa, choc septiquea, méningite, gastroentérite, diverticulite, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent	douleur tumorale
Peu fréquent	syndrome paranéoplasique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent	anémie, lymphopénie,
Peu fréquent	anémie hémolytiqueb, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	hypersensibilité
Affections endocriniennes
Fréquent	hypopituitarismeb, hypothyroïdismeb,
Peu fréquent	insuffisance surrénaleb, hyperthyroïdismeb, hypogonadisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	diminution de l'appétit
Fréquent	déshydratation, hypokaliémie
Peu fréquent	hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques
Fréquent		état confusionnel
Peu fréquent		modifications de l'état mental, dépression, baisse de la libido
Affections du système nerveux
Fréquent		neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie
Peu fréquent		syndrome de Guillain-Barréa,b, syncope, neuropathie crânienne, oedème cérébral, neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie
Affections oculaires
Fréquent		vision trouble, douleur oculaire
Peu fréquent		uvéiteb, hémorragie vitreuse, iritisb, diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite
Affections cardiaques
Peu fréquent		arythmie, fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquent		hypotension, flush, bouffées de chaleur
Peu fréquent		vascularite, angiopathiea, ischémie périphérique, hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent		dyspnée, toux
Peu fréquent		insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguëa, infiltration pulmonaire, oedème pulmonaire, pneumonite, rhinite allergique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent		diarrhéeb, vomissement, nausée
Fréquent		hémorragie gastro-intestinale, colitea,b, constipation, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale
Peu fréquent		perforation gastro-intestinalea,b, perforation du côlona,b, perforation intestinalea,b, péritonitea, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du colon, oesophagite, iléusc
Affections hépatobiliaires
Fréquent		anomalies de la fonction hépatique
Peu fréquent		insuffisance hépatiquea,b, hépatite, hépatomégalie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent		rashb, pruritb
Fréquent		dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, alopécie, sueurs nocturnes, peau sèche
Peu fréquent		nécrolyse épidermique toxiquea,b, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la peau
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent		arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, spasmes musculaires
Peu fréquent		pseudo-polyarthrite rhizomélique, arthrite
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent		insuffisance rénalea, glomérulonéphriteb, acidose tubulaire rénale
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent		aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent		fatigue, réaction au site d'injection, fièvre
Fréquent		frissons, asthénie, oedème, douleur
Peu fréquent		défaillance multiviscéralea,b, réaction liée à la perfusion
Investigations
Fréquent		augmentation du taux d'ALATb, augmentation du taux d'ASATb, augmentation de la bilirubinémie, diminution du poids
Peu fréquent		anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de la créatininémie, augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol, diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux de lipaseb, augmentation du taux sanguin d'amylaseb, diminution du taux sanguin de testostérone

^a Dont des issues fatales.

^b Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section

"Description de certains effets indésirables" et dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.

^c Rapporté dans des études récentes en dehors des études cliniques achevées dans le mélanome.

 

Des effets indésirables supplémentaires, non listés dans le Tableau 2, ont été rapportés chez des patients qui ont reçu d'autres doses d'IPILIMUMAB au cours des essais cliniques sur le mélanome. Ces effets sont tous survenus à une fréquence < 1% : méningisme, myocardite, cardiomyopathie, hépatite auto-immune, érythème polymorphe, néphrite auto-immune, symptômes de type myasthéniques, thyroïdite auto-immune, hyperpituitarisme, insuffisance corticosurrénalienne secondaire, hypoparathyroïdisme, thyroïdite, épisclérite, blépharite, oedème oculaire, sclérite, artérite temporale, syndrome de Raynaud, proctite, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, psoriasis, hématurie, protéinurie, diminution du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de gonadotrophine, diminution de la thyroxine, leucopénie, et polyglobulie.

 

c. Description de certains effets indésirables

Sauf précision contraire, les données concernant les effets indésirables suivants proviennent de patients qui ont reçu soit IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou IPILIMUMAB 3 mg/kg en association au gp100 (n=380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome avancé (MDX010-20, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites au niveau de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

 

Effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux

IPILIMUMAB est associé à des effets gastro-intestinaux immunologiques graves, incluant des cas de perforation gastro-intestinale fatale rapportés chez <1% des patients ayant reçu IPILIMUMAB 3 mg/kg en association au gp100.

 

Dans le groupe IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients.

La fréquence des diarrhées graves (Grade 3 ou 4) et des colites graves (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai moyen d'apparation des effets immunologiques gastro-intestinaux graves ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement.

En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai moyen de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines). Au cours des essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

 

Hépatotoxicités d'origine immunologique

IPILIMUMAB est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie. Le délai d'apparition d'une hépatotoxicité modérée à grave ou fatale (Grade 2-5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement.

 

Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas grave (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition de l'hépatotoxicité modérée à grave ou fatal (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement.

 

En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

 

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

IPILIMUMAB est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu IPILIMUMAB en association au gp100 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans le groupe IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 27% des patients. Les rashs et prurits induits par IPILIMUMAB étaient d'une manière prédominante légers (Grade 1) ou modérés (Grade 2) et répondaient à un traitement symptomatique.

 

Le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à grave ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement.

 

En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines).

 

Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique

IPILIMUMAB est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique, incluant des cas de syndrome de Guillain-Barré fatal rapporté chez <1% des patients qui ont reçu IPILIMUMAB 3 mg/kg en association au gp100.

 

Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses d'IPILIMUMAB plus élevées au cours des études cliniques.

 

Endocrinopathies d'origine immunologique

Dans le groupe IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, un hyperthyroïdisme et un hypothyroïdisme, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés chacun chez 2% des patients. Un hypopituitarisme grave (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3% des patients. Il n'y a pas eu de cas grave ou très grave (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdisme ou d'hypothyroïdisme.

 

Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très grave (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlée par un traitement hormonal substitutif.

 

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez <2% des patients traités par IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie : uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, défaillance multiviscérale et pneumonite ont été rapportés chez les patients traités par IPILIMUMAB 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100.

 

Surdosage

La dose maximale tolérée d'IPILIMUMAB n'a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu jusqu'à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Du fait de certains effets indésirables tels que la fatigue (voir rubrique Effets indésirables), les patients doivent être avisés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines tant qu'ils ne sont pas certains qu'IPILIMUMAB n'altère pas leur vigilance.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Anticorps monoclonal, code ATC : L01XC11.

Mécanisme d'action

L'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action d'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu IPILIMUMAB, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), l'administration d'IPILIMUMAB à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients recevant que le gp100 seul. Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par IPILIMUMAB, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action.

Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ T et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par IPILIMUMAB.

Immunogénicité

Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu IPILIMUMAB au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion (pendant ou après), ni de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables ou la clairance d'ipilimumab n'a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Essais cliniques

L'efficacité d'IPILIMUMAB à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome avancé ayant déjà reçu une première thérapie a été évaluée dans une étude de Phase 3 (MDX010-20) et une étude de Phase 2 (CA184022). Ont été exclus des études cliniques les patients présentant un statut de performance ECOG > 1, un mélanome oculaire primitif, un mélanome muqueux, et des maladies auto-immunes (autres que le vitiligo et les insuffisances endocriniennes correctement contrôlées telles que l'hypothyroïdisme). Les données chez les patients présentant des métastases cérébrales actives non traitées sont limitées. IPILIMUMAB n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'infection virale chronique grave, y compris une hépatite B, une hépatite C, ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Ont également été exclus des études cliniques, les patients sans métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT > 2,5 x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT > 5 x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥ 3 x LSN.

MDX010-20

Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants : IL-2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement IPILIMUMAB 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont reçu 4 doses d'IPILIMUMAB au rythme d'une injection toutes les 3 semaines sauf intolérance (traitement d'induction). Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenu sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à IPILIMUMAB était évaluée après la fin du traitement d'induction.

Un traitement supplémentaire par IPILIMUMAB (traitement de réinduction) était possible chez les patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale.

Le critère principal était la survie globale (SG) dans le bras IPILIMUMAB + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras IPILIMUMAB + gp100 vs. IPILIMUMAB en monothérapie et dans le bras IPILIMUMAB en monothérapie vs le bras gp100 seul. Les autres critères secondaires comprenaient l'évaluation du meilleur taux de réponse objective (BORR) jusqu'à la semaine 24 et la durée de la réponse.

Au total, 676 patients ont été randomisés: 137 dans le bras IPILIMUMAB en monothérapie, 403 dans le bras IPILIMUMAB + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. Trente deux patients on reçu un traitement de réinduction: 8 dans le bras IPILIMUMAB en monothérapie, 23 dans le bras IPILIMUMAB + gp100, et 1 dans le bras gp100 seul. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71-73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de LDH élevé à l'inclusion. Soixante-dix-sept patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.

Les bras de traitement contenant IPILIMUMAB ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras IPILIMUMAB en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95%: 0,51-0,87; p = 0,0026). Ce résultat était cohérent avec le HR issu de la comparaison entre les bras IPILIMUMAB + gp100 et gp100 seul (HR 0,68 [IC 95%: 0,55-0,85]; p = 0,0004).

La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Survie Globale au cours de l'étude MDX010-20

		IPILIMUMAB	IPILIMUMAB+ gp100a	gp100
		n= 137	n= 403	n= 136
Survie Médiane	Mois (IC 95%)	10 mois	10 mois	6 mois
		(8,0; 13,8)	(8,5; 11,5)	(5,5; 8,7)
Survie à 1 an	% (IC 95%)	46% (37,0; 54,1)	44% (38,6; 48,5)	25% (18,1; 32,9)
Survie à 2 ans	% (IC 95%)	24% (16,0; 31,5)	22% (17,2; 26,1)	14% (8,0; 20,0)

^a L'association IPILIMUMAB + gp100 n'est pas un traitement recommandé; le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour la dose recommandée.

Dans le bras IPILIMUMAB 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.

L'efficacité a été démontrée pour les critères primaires et secondaires. Les autres résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Efficacité d'IPILIMUMAB au cours de l'étude MDX010-20

	IPILIMUMAB	IPILIMUMAB +gp100a	gp100a
	n= 137	n= 403	n= 136
BORR (jusqu'à la semaine 24) % (95% IC)	10,9% (6,3; 17,4)	5,7% (3,7; 8,4)	1,5% (0,2; 5,2)
IPILIMUMAB vs gp100	p= 0,0012
IPILIMUMAB + gp100 vs gp100	p= 0,0433
Réponse complète (%)	1,5%	0,2%	0
Réponse partielle (%)	9,5%	5,5%	1,5%
Maladie stable (%)	17,5%	14,4%	9,6%
Durée médiane des réponses	Non atteinte	11,5 mois	Non atteinte
(intervalle)	(2,8-44,2+)	(1,9-44,4+)	(2,0-5,6+)

^a L'association IPILIMUMAB + gp100 n'est pas un traitement recommandé; le vaccin peptidique gp100 est un traitement contrôle expérimental. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour la dose recommandée.

Des réponses tumorales ont été observées jusqu'à 5,5 mois après l'instauration du traitement par IPILIMUMAB.

Un traitement de réinduction, effectué selon les mêmes modalités que le traitement d'induction, pouvait être envisagé en cas de progression de la maladie après une réponse complète ou partielle, ou après une maladie stable durant plus de 3 mois à partir de la première évaluation tumorale suivant la fin du traitement d'induction.

Chez les patients ayant nécessité un traitement de réinduction, la meilleure réponse objective (BORR) était de 38% (3 patients sur 8) dans le bras IPILIMUMAB en monothérapie, 13% (3 patients sur 23) dans le bras IPILIMUMAB + gp100, et 0% dans le bras gp100 seul. Le taux de contrôle de la maladie (DCR, défini comme la somme des taux de réponses complètes, partielles et de maladie stable) était de 75% (6 patients sur 8), 65% (15 patients sur 23), and 0%, respectivement pour les 3 bras.

Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par IPILIMUMAB était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.

La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 498 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les C_max, C_min et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés d'ipilimumab administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée avec un indice d'accumulation inférieur ou égal à 1,5 fois la C_max, la C_min et l'ASC. L'état d'équilibre d'ipilimumab administré toutes les 3 semaines a été atteint après la troisième injection. D'après l'analyse pharmacocinétique, les paramètres suivants on été observés : demi-vie moyenne de 15 jours (écart-type de 4,62 jours); moyenne géométrique de la clairance systémique de 15,3 ml/h avec un coefficient de variation (CV%) de 38,5%; et moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,22 l avec un CV% de 10,5%. La concentration sérique résiduelle (±écart-type) d'ipilimumab à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 21,8 µg/ml (± 11,2).

 

La clairance d'ipilimumab était augmentée lorsque le poids et le taux de lactate déshydrogénase (LDH) à l'inclusion étaient plus élevés. Cependant aucune adaptation posologique n'est nécessaire selon les taux de LDH et le poids après administration en mg/kg. La clairance n'était pas modifiée par l'âge (entre 26 et 86 ans), le sexe, l'état de la fonction hépatique (mesurée par l'albumine et la phosphatase alcaline), l'utilisation concomitante de budésonide, l'état de la fonction rénale (évaluée pour un DFG ≥ 22 ml/min), l'état général, le statut HLA-A2*0201, le statut d'immunogénicité positif, et l'utilisation préalable de thérapie anticancéreuse systémique. Les effets liés à la race n'ont pas été étudiés car les données provenant de groupes ethniques non-Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

 

Flacon non ouvert : 36 mois.

Solution pour perfusion: d'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé ou dilué puis perfusé immédiatement. La stabilité physico-chimique de la solution diluée ou non (entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2 et 8°C. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion (diluée ou non) doit être utilisée dans les 24 heures à condition qu'elle soit conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (entre 20°C et 25°C).

Toute autre durée ou condition de conservation est de la responsabilité de l'utilisateur. Ce médicament ne contient pas de conservateurs.

 

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

 

Pour diluer la solution concentrée d'IPILIMUMAB, vous pouvez utiliser soit :

■          une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ; ou

■          une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

 

La solution d'IPILIMUMAB ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse dédiée pour la perfusion.

 

La perfusion d'IPILIMUMAB est compatible avec :

■          Les sets de perfusion en PVC.

■          Les filtres de polyethersulfone (0,2 µm à 1,2 µm) et de nylon (0,2 µm).

 

A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).

 

La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne l'asepsie.

Calculer la dose :

La dose prescrite au patient est donnée en mg/kg. En fonction de la dose prescrite, calculer la dose totale à administrer. Plus d'un flacon peut être nécessaire pour obtenir la dose totale pour le patient.

■     Chaque flacon de 40 ml de solution concentrée d'IPILIMUMAB contient 200 mg d'ipilimumab.

■     Dose totale d'ipilimumab en mg = poids du patient en kg x la dose prescrite en mg/kg.

■     Volume de solution concentrée d'IPILIMUMAB pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg divisée par 5 (la concentration de la solution concentrée d'IPILIMUMAB est de 5 mg/ml)

Préparer la perfusion :

Assurez-vous d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion puisque ce médicament ne contient pas de conservateurs antimicrobiens ni d'agents bactériostatiques. La perfusion doit être préparée sous hotte à flux laminaire ou dans un caisson étanche en appliquant les précautions standards de manipulation des produits administrés en intraveineux.

IPILIMUMAB peut être utilisé par administration intraveineuse soit :

■     sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée

ou

■     après une dilution jusqu'à 5 fois le volume initial de solution concentrée (jusqu'à 4 parties de diluant pour 1 partie de solution concentrée). La concentration finale sera comprise entre 1 et 4 mg/ml. Pour diluer la solution concentrée d'IPILIMUMAB, vous pouvez utiliser soit :

■          une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ; ou

■          une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%)

ETAPE 1

■     Laisser la quantité nécessaire de flacons d'IPILIMUMAB à température ambiante pendant approximativement 5 minutes.

■     Inspecter visuellement la solution concentrée d'IPILIMUMAB pour détecter la présence de particules étrangères ou d'une décoloration. La solution concentrée d'IPILIMUMAB est claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pale pouvant contenir quelques particules. Ne pas utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de décoloration sont présents.

■     Retirer le volume nécessaire de solution concentrée d'IPILIMUMAB en utilisant une seringue stérile appropriée.

ETAPE 2

■     Transférer la solution concentrée dans une bouteille en verre stérile ou une poche pour perfusion (PVC ou non-PVC) sous vide.

■     Le cas échéant, diluer la solution concentrée avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.

Administration

La perfusion d'IPILIMUMAB ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV. Administrer la perfusion d'IPILIMUMAB en intraveineux sur une période de 90 minutes.

La solution d'IPILIMUMAB ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse dédiée pour la perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0, 2 µm à 1,2 µm).

La perfusion d'IPILIMUMAB est compatible avec :

■ Les sets de perfusion en PVC.

■ Les filtres de polyethersulfone (0,2 µm à 1,2 µm) et de nylon (0,2 µm).

A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

40 ml de solution concentrée sont fournis dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et une capsule (aluminium) de type flip-off.

Boîte de 1 flacon contenant 40 ml.