Ro5185426 comprimé pelliculé 240 mg, flacon de 120

Ro5185426 est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (120) (240 mg).
Mis en vente le 10/05/2011 par ROCHE et retiré du marché le 04/04/2012. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Vemurafénib

Excipients

• Noyau :
• Croscarmellose sodique (E468)
• Silice (E551)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Polyvinyl alcool
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol
• Talc (E553b)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • vémurafénib

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 10/05/2011 et le 04/04/2012.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mélanome métastastique

Indications thérapeutiques

R05185426 est indiqué dans le traitement des patients atteints de mélanome métastatique, porteurs de la mutation BRAF V600E, après échec d'au moins une ligne de traitement au stade métastatique et ne pouvant être inclus dans un essai clinique de thérapie ciblée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par RO5185426 doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

 

Posologie

La posologie recommandée de RO5185426 chez l'adulte est de 960 mg deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 1920 mg) soit 4 comprimés le matin et 4 comprimés le soir.

 

Mode d'administration

Les comprimés doivent êtres avalés entiers avec un verre d'eau en dehors des repas soit 1 heure avant ou 2 heures après chaque repas (matin et soir) en respectant un intervalle d'environ 12 heures entre les prises.

 

Durée du traitement

Le traitement par RO5185426 doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

 

Oubli de doses

En cas d'omission d'une dose, celle-ci peut être prise jusqu'à 4 heures avant la dose suivante afin de maintenir le schéma d'administration de deux prises par jour. Les deux doses ne doivent pas être prises en même temps. Le traitement doit être poursuivi même en cas d'omission d'une dose.

 

Ajustements de posologie

Certains effets indésirables symptomatiques peuvent nécessiter l'interruption définitive ou temporaire avec une réduction de la dose de RO5185426. Si nécessaire, une réduction de la posologie par paliers de 240 mg deux fois par jour est recommandée.

 

Tableau 1 : Critères d'ajustement de dose

Grades de toxicité (CTC-AE)*	Conduite à tenir
Toxicité de grade 1 ou toxicité de grade 2 tolérable	Maintien du traitement sans changement de posologie.
Toxicité de grade 2 intolérable ou toxicité de grade 3
1ère apparition	Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤1) reprise à la posologie de 720 mg x 2/jour soit 75 % de la posologie initiale.
2ème apparition	Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤1) reprise à la posologie de 480 mg x 2/jour soit 50 % de la posologie initiale.
3ème apparition	Arrêt définitif
Toxicité de grade 4
1ère apparition	Arrêt définitif ou Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤1) et reprise à la posologie de 480 mg x 2/jour soit 50 % de la posologie initiale.
2ème apparition	Arrêt définitif

*Intensité des événements indésirables cliniques évaluée d'après les critères communs de terminologie pour les événements indésirables version 4.0 (CTC-AE) Cf tableau 2

 

Populations particulières :

 

Sujets âgés

Il n'y a pas eu d'étude spécifique chez le sujet âgé ; dans les essais cliniques, tous les patients ont reçu la même dose de départ de RO5185426.

 

Insuffisance rénale

Le vemurafenib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée n'est donc disponible.

 

Insuffisance hépatique

Le vemurafenib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune donnée n'est donc disponible.

 

Population pédiatrique

Le vemurafenib n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans). Aucune donnée n'est donc disponible.

RO5185426 se présente sous forme de comprimé pelliculé oval de 240 mg, blanc-rosâtre à blanc-orangé, gravé sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Les examens suivants devront être réalisés avant le début du traitement, au cours et à l'issue du traitement par RO5185426 :

 

1- Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :

- Une recherche de la mutation BRAFV600E effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire des cancers validée par l'Inca

- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine, créatinine, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, phosphatases alcalines (dans les 7 jours précédent le début du traitement),

- Un électrocardiogramme,

- Un examen dermatologique complet avec dépistage de carcinome épidermoïde,

- Un examen clinique de dépistage des carcinomes épidermoïdes non cutanés,

- Un scanner throracique à la recherche de carcinomes épidermoïdes non cutanés,

- Un test sérique de grossesse le cas échéant (dans les 7 jours précédent le début du traitement).

 

2- Pendant le traitement :

- Un bilan sanguin hépatique devra être effectué tous les mois,

- Un électrocardiogramme devra être effectué tous les mois pendant les 3 premiers mois de traitement puis toutes les 12 semaines,

- Un examen dermatologique complet avec dépistage de carcinome épidermoïde ainsi qu'un examen clinique de dépistage des carcinomes épidermoïdes non cutanés devront être réalisés au bout d'un mois de traitement puis toutes les 12 semaines,

- Un scanner throracique à la recherche de carcinomes épidermoïdes non cutanés sera réalisé tous les 6 mois.

 

3- A l'arrêt du traitement et 4 semaines après l'arrêt, les examens suivants devront être réalisés :

- Un examen dermatologique complet avec dépistage de carcinome épidermoïde,

- Un examen clinique de dépistage des carcinomes épidermoïdes non cutanés,

- Un scanner throracique à la recherche de carcinomes épidermoïdes non cutanés sera réalisé 4 semaines après l'arrêt du traitement.

 

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de carcinome épidermoïde cutané (incluant des kératoacanthomes) ont été rapportés chez environ 25% des patients traités au cours des essais cliniques (voir rubrique 3). Aussi, un examen dermatologique devra être réalisé avant l'instauration du traitement et puis régulièrement au cours du traitement. Les CEC ainsi que les autres lésions cutanées identifiées par le médecin devront être traités avant l'initiation du traitement et en cas de survenue au cours du traitement.

Les patients devront être informés de la nécessité de signaler l'apparition de tout changement cutané, notamment d'éruption cutanée et d'une photosensibilité, et ils devront être adressés à une consultation spécialisée pour une évaluation plus approfondie, si nécessaire.

 

Carcinome épidermoïde non cutané

Un examen de la tête et du cou, avec au minimum une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques, et un scanner du thorax devront être réalisés avant le début du traitement puis régulièrement.

En cas de résultat suspect, le patient devra être adressé à une consultation spécialisée.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité dont certains sévères ont été rapportés au cours des essais cliniques. Les patients ne doivent doivent pas s'exposer au soleil, doivent porter des vêtements couvrants et utiliser un écran solaire ayant un indice de protection maximal à large spectre ainsi qu'un baume pour les lèvres ayant un indice de protection maximal afin d'éviter les coups de soleil pendant la prise du médicament, et pendant au moins 5 jours après l'arrêt de celui-ci.

En cas de photosensibilité de grade 3 ou plus, une interruption de traitement/adaptation de posologie est recommandée (voir chapitre posologie).

 

Eruption cutanée, arthralgie, fatigue

Des cas d'éruption cutanée, d'arthralgie et de fatigue, légers à sévères ont été rapportés au cours des essais cliniques. En cas d'éruption cutanée, d'arthralgie ou de fatigue de grade 3 ou plus, une interruption de traitement/adaptation de posologie est recommandée (voir chapitre posologie).

 

Anomalies du bilan hépatique

Une élévation des enzymes hépatiques peut se produire au cours du traitement. La fonction hépatique (transaminases, bilirubine et phosphatase alcaline) doit être évaluée avant le traitement puis régulièrement au cours du traitement ou selon les indications cliniques. Les anomalies du bilan hépatique peuvent conduire à une interruption de traitement, un ajustement de posologie ou à l'arrêt du traitement (voir chapitre posologie).

 

Anomalies de l'ECG

Un allongement de l'intervalle QT dose-dépendant a été observé dans un essai non contrôlé de phase II, conduit en ouvert, chez des patients atteints de mélanome métastatique ayant été préalablement traités. Le traitement par vemurafenib en association avec des agents connus comme ayant un potentiel proarythmique, chez des patients ayant un syndrome du QT long congénital ou chez des patients avec un QTc > 500 ms devrait être évité. Dans tous ces cas, le traitement ne devra être débuté qu'avec un avis cardiologique spécialisé et une évaluation du bénéfice attendu au regard des risques encourus.

 

L'ECG et les électrolytes doivent être contrôlés avant l'initiation du traitement avec RO5185426 puis régulièrement pendant le traitement. Au cours du traitement, si le QTc excède 500 ms ou si la différence par rapport à la valeur mesurée avant le traitement est ≥ 60 ms, le traitement par RO5185426 doit être temporairement interrompu.

Une évaluation appropriée des électrolytes doit être réalisée et les corrections nécessaires effectuées ; les facteurs de risque cardiaques doivent être contrôlés (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmies).

Le traitement ne peut être repris que lorsque le QTc a diminué en dessous de 500 ms et la reprise doit se faire à une dose plus faible. Un arrêt définitif du traitement par RO5185426 est recommandé si le QTc est > 500 ms et que la différence par rapport à la valeur mesurée avant traitement est > 60 ms.

 

Tableau 2 : Extrait du Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009

Effet indésirable	Grade
	1	2		3	4	5
Arthralgies	Douleur légère	Douleur modérée; limitation de certaines activités de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l'argent.		Douleur sévère; limitation dans la réalisation des soins quotidiens : se laver, s'habiller, se déshabiller, se nourrir, aller aux toilettes, prendre ses médicaments	-	-
Fatigue	Fatigue améliorée par le repos	Fatigue non améliorée par le repos ; limitation de certaines activité de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l'argent.		Fatigue non améliorée par le repos; limitation dans la réalisation des soins quotidiens : se laver, s'habiller, se déshabiller, se nourrir, aller aux toilettes, prendre ses médicaments.	-	-
Photosensibilité	Erythème non douloureux et érythème sur moins de 10% de la surface corporelle	Erythème douloureux sur 10 à 30% de la surface corporelle.		Erythème sur plus de 30% de la surface corporelle et érythème avec des phlyctènes; photosensibilité; indication de corticothérapie orale; indication d'analgésiques (i.e. narcotiques ou AINS)	Mise en jeu du pronostic vital; Intervention urgente indiquée.	Décès
Eruption maculopapulaire/ éruption acnéiforme	Papules et /ou pustules sur moins de 10% de la surface corporelle, associées ou pas à d'autres symptômes (prurit, douleur).	Papules et/ou pustules sur 10 - 30% de la surface corporelle, associées ou pas à d'autres symptômes (prurit, douleur) ; avec impact psychologique; limitation de certaines activités de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l'argent.		Papules et/ou pustules sur plus de 30% de la surface corporelle, associées ou pas à d'autres symptômes (prurit, douleur) ; limitation de certaines activités de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l'argent; associés à une surinfection traitée par antibiothérapie per os.	Papules et /ou pustules (quelque soit la surface corporelle atteinte) associées ou pas à d'autres symptômes (prurit, douleur) ; associées à une surinfection étendue traitée par antibiothérapie IV; mise en jeu du pronostic vital.	Décès
Transaminases (ALAT/ASAT)	> limite supérieure normale (LSN) et jusqu'à 3 fois LSN.	Elévation asymptomatique > 3 fois LSN et jusqu'à 5 fois la LSN ; élévation >3 LSN avec apparition ou aggravation de fatigue, nausées, vomissements, douleur ou hypersensibilité de l'hypochondre droit, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie.		Elévation supérieure à 5 fois LSN et jusqu'à 20 fois LSN ; Elévation supérieure à 5 fois LSN pendant plus de 2 semaines.	Elévation supérieure à 20 fois LSN.	-
Phosphatase alcaline	> limite supérieure normale (LSN) et jusqu'à 2.5 fois LSN.	Elévation > 2.5 fois LSN et jusqu'à 5 fois la LSN.		Elévation supérieure à 5 fois LSN et jusqu'à 20 fois LSN.	Elévation supérieure à 20 fois LSN.	-
Bilirubine	> limite supérieure normale (LSN) et jusqu'à 1.5 fois LSN.		Elévation > 1.5 fois LSN et jusqu'à 3 fois la LSN.	Elévation supérieure à 3 fois LSN et jusqu'à 10 fois LSN .	Elévation supérieure à 10 fois LSN.	Décès

 

Grossesse et allaitement

Femmes susceptibles d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes susceptibles de procréer et les hommes ayant une partenaire susceptible de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après son arrêt.

De plus et afin de dépister une éventuelle grossesse, un test sérique de grossesse devra être réalisé dans les 7 jours qui précèdent l'initiation du traitement.

 

Grossesse

En l'absence de donnée chez la femme enceinte, le traitement doit être arrêté en cas de grossesse sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

 

Allaitement

En l'absence de donnée sur le passage du vemurafenib dans le lait maternel, l'allaitement doit être arrêté au cours du traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le vemurafenib est un inhibteur du CYP1A2 et un inducteur du CYP3A4. En cas de co-administration, un ajustement des doses des médicaments essentiellement métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP3A4 doit être envisagé en fonction de leur marge thérapeutique.

 

In vitro, le vemurafenib est un inhibiteur puissant du CYP2C9. Cependant, aucune interaction médicamenteuse n'a été observée au cours d'une étude clinique entre le vemurafenib et la warfarine (un substrat du CYP2C9). Toutefois, une augmentation de l'exposition à la warfarine et une diminution de la clairance ont été observées chez certains patients.

 

L'augmentation potentielle de l'exposition à la warfarine, couplée à l'inhibition du CYP2A9 prouvée in vitro et au risque de troubles de la coagulation chez les patients ayant une maladie maligne, justifient la prudence lorsque le vemurafenib est co-administré à la warfarine ou d'autres médicaments essentiellement métabolisés par le CYP2C9 qui ont une marge thérapeutique étroite.

 

Un allongement de l'intervalle QT dose-dépendant a été observé dans un essai en ouvert chez des patients atteints de mélanome métastatique ayant été préalablement traités.

 

En conséquence, le traitement par RO5185426 en association avec des agents connus comme ayant un potentiel proarythmique doit être évité.

 

Effets indésirables

La sécurité du vemurafenib a été évaluée dans l'essai de phase II (NP22657) conduit chez 132 patients atteints de mélanome de stade IV avec une mutation BRAF V600 après échec d'au moins une ligne de traitement.

 

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient arthralgie (57.6%), éruption cutanée (51.5%), réaction de photosensibilité (49.2%), fatigue (38.6%), alopécie (33.3%), prurit (27.3%), papillome cutané (27.3%) et carcinomes épidermoïdes cutanés (24.2%).Les carcinomes épidermoïdes cutanés ont été très fréquemment rapportés et ont été traités le plus souvent par exérèse locale.

 

Les évènements indésirables de grade 4 suivants ont été rarement rapportés: élévation des gamma glutamyl transférases (GGT), augmentation de la bilirubine conjuguée, neuropathie périphérique, hyperuricémie.

 

Tableau 3 : Liste des événements indésirables associés à l'utilisation de RO5185426 évalués par les investigateurs dans l'essai de phase II NP22657 par système classe-organe (en MedDRA) et par ordre de fréquence. La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10).

Système Classe-organe	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Infections et infestations		Folliculite, infection cutanée.
Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées	Papillome cutané, carcinomes épidermoïdes de la peau, kératose séborrhéique.	Carcinome basocellulaire, kératoacanthome, naevus mélanocytaire, acrochordon, dyskératome verruqueux.
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie, lymphopénie, leucopénie, neutropénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Baisse de l'appétit	Hypokaliémie, déshydratation, hyperuricémie, hypophosphatémie
Affections psychiatriques		Dépression, anxiété, insomnie, altération de l'humeur.
Affections du système nerveux	Céphalée, dysgueusie, neuropathie périphérique	Etourdissements, dysesthésie, neuropathie périphérique sensitive, paresthésie, paralysie faciale, hyperesthésie, somnolence, tremblements.
Affections oculaires		Uvéite, troubles de la vision, hyperémie oculaire, photophobie, épisclérite, larmoiement.
Affections ORL		Vertige.
Affections cardiaques		Epanchement péricardique.
Affections vasculaires		Bouffée congestive, bouffée de chaleur. Hypertension artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée, cornage.
Affections gastro-intestinales	Nausées, diarrhée, vomissements	Constipation, dyspepsie, dysphagie, lèvres sèches, douleur abdominale, incontinence fécale, selles fréquentes, stomatite.
Affections hépatobiliaires		Hyperbilirubinemie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruptions cutanées*, Réaction de photosensibilité, Alopécie, Prurit, Hyperkératose, Peau sèche,   * Différents types d'éruption cutanée ont été observés : (érythémateuse, maculopapullaire, localisation généralisée, prurigineuse ou non).	Keratosis pilaris, érythrodysesthésie palmoplantaire, dermatite acnéiforme, acné, exfoliation de la peau, dermatite, nodule cutané, kyste cutané, induration, érythème noueux, milium, douleur cutanée, hyperpigmentation cutanée, masse cutanée, ulcération de la peau, nodule sous-cutané.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgies, myalgies	Arthrite, douleur musculo-squelettique, douleur des extrémités, oedème des articulations, dorsalgie, raideur musculo-squelettique, douleur osseuse, faiblesse musculaire, douleur au cou, tendinite.
Affections du rein et des voies urinaires		Pollakiurie, protéinurie
Sein et système reproducteur		Douleurs mamelonnaires.
Affections congénitales, familiales et génétiques		Syndrome du naevus dysplasique
Troubles généraux	Fatigue, oedème périphérique	Pyrexie, asthénie, xérose, douleur, malaise, frissons
Investigations	Augmentation des GGT	Augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des alanine aminotranférases (ALAT), augmentation de la créatininémie, augmentation de la bilirubinémie, perte de poids, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, augmentation des aspartate aminotransférases (ASAT),
Affections liées aux procédures	Erythème solaire

 

Description de certains évènements indésirables

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des CEC ont été rapportés chez les patients traités. Ces CEC sont apparus en moyenne 8 semaines après le début du traitement mais peuvent aussi apparaitre après l'arret de celui-ci. Dans les essais cliniques, les CEC, évalués par un laboratoire d'anatomopathologie centralisé étaient essentiellement composés de sous-type histologique kératoacanthome. Ces lésions ont été le plus souvent traitées par exérèse locale.

 

Anomalies de la fonction hépatique

Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés. Un cas d'ictère associé à des anomalies de la fonction hépatique a été observé.

 

Photosensibilité / réactions cutanées

Le vemurafenib a été associé à des cas de toxicité cutanée (par exemple, éruption cutanée et photosensibilité). En raison de la gravité de certaines réactions cutanées, le traitement par RO5185426 a été interrompu et la dose a été réduite.

 

Arthralgies

Chez les patients avec des arthralgies sévères, le traitement par RO5185426 a été interrompu et la dose a été réduite. Aucun patient avec une arthralgie n'a arrêté définitivement le traitement.

 

Fatigue

Des cas de fatigue ont été rapportés. Chez les patients avec une fatigue sévère, le traitement par RO5185426 a été interrompu et la dose a été réduite. Aucun patient avec une fatigue n'a arrêté définitivement le traitement.

 

Surdosage

La dose de RO5185426 pour des patients adultes ne doit excéder 960 mg deux fois par jour. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage en vemurafenib. La dose la plus élevée de vemurafenib étudiée chez l'homme était de 1120 mg deux fois par jour. Les évènements indésirables observés à cette dose ont été des éruptions cutanées avec prurit, fatigue et arthralgie. En cas de suspicion de surdosage, un ajustement de dose doit être considéré et un traitement symptomatique doit être instauré, si nécessaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'effet du vemurafenib sur l'aptitude à conduire les véhicules ou à utiliser les machines n'a pas été étudié, Cependant, compte tenu du profil de tolérance, vemurafenib peut provoquer des effets indésirables tels que de la fatigue ou des vertiges pouvant perturber la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients ayant eu des antécédents de ces effets indésirables pendant le traitement de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de protéine kinase,

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le vemurafenib est une molécule de faible poids moléculaire administrée par voie orale. Il s'agit d'un inhibiteur de la forme activée de l'enzyme sérine-thréonine kinase BRAF. En tant qu'inhibiteur puissant et sélectif de la protéine mutée BRAF V600, le vemurafenib inhibe la voie des MAP kinases. Le meilleur substrat caractérisé de la protéine BRAF est la kinase MEK. La phosphorylation de MEK par BRAF conduit à l'activation de la kinase MEK. La protéine kinase MEK phosphorylée phosphoryle à son tour ERK, et ERK phosphorylée diffuse dans le noyau où elle active les facteurs de transcription responsables de la prolifération et de la survie cellulaire.

Les études in vitro et in vivo ont montré que le vemurafenib inhibe fortement la phosphorylation et l'activation de MEK, inhibant en conséquence la phosphorylation de ERK et finalement la prolifération cellulaire des cellules tumorales exprimant les mutations BRAF V600E, V600K, V600D ou V600R.

Efficacité et sécurité clinique

ESSAI BRIM2 (NP22657)

132 patients ont été inclus dans l'étude de Phase II NP22657. Il s'agit d'une étude ouverte, non contrôlée, multicentrique, internationale, conduite chez des patients atteints de mélanome de stade IV porteur d'une mutation BRAF V600E, après échec d'au moins une ligne traitement systémique. Les résultats montrent un meilleur taux de réponse global (BORR) confirmé de 52% d'après l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (IRC) et de 55% d'après l'évaluation des investigateurs (taux de concordance de 84,1%, voir tableau 4 ci-dessous). La durée médiane de réponse et de survie sans progression a été de 6,8 et 6,2 mois, respectivement.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité de l'essai de Phase II (NP 22657)

Critères d'évaluation	Evaluation par un Comité de revue indépendant N=132	Evaluation par les investigateurs
BORR, % (n) [IC 95% ] CR RP SD	52% (69) [0.43, 0.61] 2% (3) 50% (66) 29% (39)	55% (72) [0.46, 0.63] 3% (4) 52% (68) 27% (36)
Taux de concordance entre Comité de revue et investigateurs	84.1%
Durée médiane de la réponse (mois) [IC 95% ]	6.8 [5.6, NR]	5.8 [5.4, 7.2]
Médiane de PFS (mois) [IC 95% ]	6.2 [5.6, 6.8]	5.6 [4.4, 6.8]
Médiane d'OS (mois) [IC, 95% ]	Non Atteint [9.6, NA]

BORR = meilleur taux de réponse global ; CR = réponse complète; PR = réponse partielle; CRI = Comité de Revue Indépendant, PFS = Survie sans progression, OS = Survie globale. SD = pathologie stable.

ESSAI BRIM3 (NO25026)

Une étude de phase III, BRIM3 (NO25026), randomisée, en ouvert, multicentrique, internationale, est en cours pour évaluer l'efficacité et la tolérance du vemurafenib (versus dacarbazine) dans le traitement des patients atteints de mélanome métastatique non résécable de stade IIIC et IV, non traités au préalable et porteurs de la mutation BRAF V600E. Les critères principaux d'évaluation de cette étude sont la survie globale et la survie sans progression.

Absorption

Le vemurafenib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian d'environ 4 heures. L'état d'équilibre est atteint chez la plupart des patients en 15 jours et des niveaux moyens à l'état d'équilbre d'environ 120 µM et 2300 µM*h pour la Cmax et l'ASC0-24h, respectivement, sont obtenus avec la dose de 960 mg deux fois par jour.

 

Distribution

Le vemurafenib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (99,9%). Aucune estimation du volume de distribution apparent n'est disponible.

 

Métabolisme

Huit métabolites mineurs ont été identifiés et le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de vemurafenib dans les microsomes du foie humain. Le profil métabolique et l'identification des métabolites a été réalisée avec des échantillons de plasma de patients traités avec une dose de 960 mg deux fois par jour dans l'étude de phase 2 (NP22657) et à partir de l'étude de bilan massique humaine, NP25158. Actuellement, deux métabolites mineurs ont été détectés dans le plasma humain qui ont été précédemment trouvés dans les études précliniques. La structure chimique de ces métabolites n'a pas été entièrement caractérisée.

 

Excrétion

L'étude de bilan massique humaine, NP25158, a indiqué que 92,1% de la radioactivité était retrouvée dans les fèces alors que 1,7% était retrouvée dans les urines. Une étude de biodisponibilité à dose unique PLX101-02 conduite chez des volontaires sains a indiqué que la demi-vie terminale de vemurafenib est d'environ 17 heures. Après des doses répétées chez des patients, la demi-vie moyenne d'élimination de ¹⁴C-vemurafenib est d'environ 70 heures.

 

Populations particulières

 

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de vemurafenib n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

 

Sujets âgés

Aucune analyse n'a été conduite afin de déterminer si la disposition de vemurafenib était modifiée par l'âge. Dans les essais cliniques, tous les patients ont reçu la même dose de départ de vemurafenib.

 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de vemurafenib chez des patients ayant divers degrés d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.

 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de vemurafenib chez des patients ayant divers degrés d'insuffisance rénale n'a pas été étudiée.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

24 mois

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C .

Flacon en plastique (polyéthylène) contenant 120 comprimés pelliculés. Bouchon en plastique avec dessicant intégré et avec une sécurité enfant.