Jevtana solution à diluer et solvant pour perfusion 60 mg, boîte de 1 flacon de 1,5 ml + flacon de solvant de 4,50 ml

Jevtana est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer et solvant pour perfusion iv (60 mg).
Mis en vente le 01/02/2011 par SANOFI-AVENTIS FRANCE et retiré du marché le 07/07/2011. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Cabazitaxel

Excipients

• Solution :
• Polysorbate 80 (E433)
• Citrique acide (E330)
• Solvant :
• Ethanol
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • alcaloides végétaux et autres médicaments d'origine naturelle

      • taxanes

        • cabazitaxel

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 01/02/2011 et le 07/07/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer de la prostate métastatique hormonorésistant

Indications thérapeutiques

JEVTANA, en association à la prednisone, ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement des patients avec un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant après échec d'un traitement à base de docétaxel.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

• Hypersensibilité à la substance active, aux autres taxanes, ou à l'un des excipients de la formulation tel que le polysorbate 80.

• Nombre de neutrophiles inférieur à 1500/mm³.

• Insuffisance hépatique (bilirubine ≥ 1 x LSN, ou ASAT et/ou ALAT ≥ 1,5 x LSN).

• Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

L'utilisation de JEVTANA doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le cabazitaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. Les moyens et l'équipement médical pour le traitement de réactions sévères d'hypersensibilité comme l'hypotension et le bronchospasme doivent être disponibles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Prémédication

La prémédication recommandée doit être faite au moins 30 minutes avant chaque administration de JEVTANA avec les médicaments intra-veineux suivants afin d'atténuer le risque et la sévérité de l'hypersensibilité :

• Antihistaminique (dexchlorphénidramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mg ou équivalent)

• Corticostéroïde (dexamethasone 8 mg ou équivalent), et avec

• Antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être donnée oralement ou par voie intra­veineuse si besoin.

 

Au cours du traitement, une hydratation adéquate du patient doit être garantie, pour prévenir des complications comme une insuffisance rénale.

 

Posologie

La posologie recommandée de JEVTANA est de 25 mg/m² administrée par perfusion de 1 heure toutes les 3 semaines en association avec 10 mg par jour de prednisone ou prednisolone administrée par voie orale pendant tout le traitement par JEVTANA.

 

Ajustements des doses

Une modification de la dose doit être faite chez les patients ayant présenté les effets indésirables suivants (les Grades font référence aux Critères de Terminologie Commune des Effets Indésirables (CTCAE 4.0)) :

 

Tableau 1 - Modification de dose recommandée en cas d'effets indésirables chez des patients traités avec JEVTANA.

Effet indésirable	Modification de la dose
Neutropénie prolongée de grade ≥ 3 (de plus d'une semaine) malgré un traitement approprié incluant du G-CSF	Reporter le traitement jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit >1500 cellules/mm3, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
Neutropénie fébrile ou infection neutropénique	Reporter le traitement jusqu'à amélioration ou normalisation, et jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit >1500 cellules/mm3, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
Diarrhée de grade ≥ 3 ou diarrhées persistantes malgré un traitement médicamenteux approprié, incluant solutés et électrolytes de substitution	Retarder le traitement jusqu'à amélioration ou normalisation, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
Neuropathie périphérique de grade ≥ 2	Retarder le traitement jusqu'à amélioration, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
Arrêter le traitement par JEVTANA si le patient continue à présenter l'un de ces effets indésirables à 20 mg/m2, en cas d'insuffisance rénale sévère ou en cas de réaction d'hypersensibilité.

 

Populations particulières

 

Patients avec insuffisance hépatique

Cabazitaxel est largement métabolisé par le foie. Aucune étude spécifique n'a été effectuée chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Par mesure de précaution, JEVTANA ne doit pas être administré à des patients avec une insuffisance hépatique (bilirubine ≥1 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou ASAT et/ou ALAT ≥1,5 x LSN) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Patients avec insuffisance rénale

Cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez des patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CLcr) : 50 à 80 ml/min). Des données limitées sont disponibles pour les patients ayant une insuffisance rénale modérée (CLcr : 30 à 50 ml/min) et il n'y a pas de données disponibles chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CLcr< 30ml/mn) ou maladie rénale en stade terminale ; par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution et suivis étroitement pendant le traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)

 

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé pour l'utilisation de cabazitaxel chez les patients âgés (voir également les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Prise concomitante de médicaments

La prise concomitante de médicaments qui sont forts inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A doit être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Populations pédiatriques

La tolérance et l'efficacité de JEVTANA chez les enfants et chez les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.

 

Mode d'administration

Pour les instructions de préparation et d'administration du produit, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Les poches pour perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisées.

La solution à diluer est une solution huileuse jaune pâle à jaune marron.
Le solvant est limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Risque de Neutropénies

Les patients traités par JEVTANA peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF, conformément aux guidelines de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou aux recommandations institutionnelles en vigueur, pour réduire le risque ou prendre en charge les complications des neutropénies (neutropénies fébriles, neutropénies prolongées ou infections neutropéniques). La prophylaxie primaire avec G-CSF doit être considérée chez les patients ayant des facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans, mauvais état général, épisodes précédents de neutropénie fébrile, champ d'irradiation antérieur extensif, mauvais état nutritionnel, ou d'autres facteurs de comorbidités sévères) qui les prédisposent à une augmentation des complications liées à une neutropénie prolongée.

L'utilisation de G-CSF a montré qu'elle limitait l'incidence et la sévérité des neutropénies. La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent de JEVTANA (voir rubrique Effets indésirables). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaire est essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement, afin d'ajuster la dose si besoin.

La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile, ou neutropénie prolongée malgré un traitement approprié (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement ne devra être repris chez ces patients seulement quand les neutrophiles ≥ 1500/mm³ (voir rubrique Contre-indications).

Réactions d'hypersensibilité

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l'initiation de la perfusion de JEVTANA (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les réactions d'hypersensibilité, essentiellement pendant la première et seconde perfusion. Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les quelques minutes suivant l'initiation de la perfusion de JEVTANA, ainsi les installations et équipements pour le traitement de l'hypotension et bronchospasmes devraient être disponibles à proximité du patient. Des réactions sévères peuvent survenir, incluant rash, érythèmes généralisés, hypotension et bronchospasmes. Les réactions d'hypersensibilité sévères nécessitent un arrêt immédiat de JEVTANA et un traitement approprié. Les patients avec une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter le traitement par JEVTANA (voir rubrique Contre-indications).

Risque de nausée, vomissement, diarrhée et déshydratation

Si des patients ont eu des antécédents de diarrhées après administration de cabazitaxel, ils doivent être traités par des médicaments anti-diarrhéiques habituellement utilisés.

Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater ces patients. Des diarrhées peuvent se produire plus fréquemment chez des patients ayant reçu une irradiation abdomino-pelvienne. Une déshydratation est plus fréquente chez les patients âgés de 65 ans et plus. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater les patients, les suivre et corriger leur taux sérique d'électrolytes notamment le potassium. Un report du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires pour des diarrhées de grade ≥3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si des patients ont eu des antécédents de nausées et vomissements, ils doivent être traités avec des antiémétiques habituellement utilisés.

Neuropathie périphérique :

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie sensitive périphérique (par exemple, les paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie périphérique motrice ont été observés chez les patients recevant JEVTANA. Les patients sous traitement par JEVTANA doivent informer leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie apparaissent, tels que douleur, brûlure, picotement, engourdissement ou faiblesse. Les médecins doivent évaluer la présence ou l'aggravation de la neuropathie avant chaque traitement. Le traitement doit ₂être retardé ₂jusqu'à l'amélioration des symptômes. Il faut réduire la dose de JEVTANA de 25 mg/m² à 20 mg/m² devant une neuropathie périphérique de grade≥2 persistante (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Risque d'insuffisance rénale

Des troubles rénaux, ont été rapportés associés à des infections, des déshydratations sévères dues à des diarrhées, des vomissements et des uropathies obstructives. Des insuffisances rénales incluant des cas avec une issue fatale ont été observées. Des mesures appropriées doivent être prises pour en identifier la cause et traiter les patients.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement par JEVTANA. Le patient doit être informé de la nécessité de signaler immédiatement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinine plasmatique devra être mesurée à l'initiation, à chaque bilan sanguin, et chaque fois que le sujet rapporte une modification de sa diurèse. JEVTANA doit être interrompu en cas d'insuffisance rénale sévère.

Risque d'arythmie cardiaque

Des arythmies cardiaques ont été rapportées plus fréquemment des tachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique Effets indésirables).

Sujets âgés

Les sujets âgés (≥65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables incluant des neutropénies et des neutropénies fébriles (voir rubrique Effets indésirables).

Patients avec insuffisance hépatique

Le traitement par JEVTANA est contre-indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Patients avec anémies

La prudence est recommandée chez les patients ayant une hémoglobine <10 g/dL et des mesures appropriées devront être prises en fonction de la clinique.

Excipients

Chaque flacon de solvant contient 573,3 mg d'éthanol à 96%(15% v/v), équivalent à 14 ml de bière ou 6 ml de vin.

Cet excipient est délétère pour les patients souffrant d'alcoolisme et doit être pris en compte chez les groupes à haut risque comme les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.

Interactions

La co-administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car ils peuvent entrainer des baisses des concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse et allaitement

Fécondité

Des études chez l'animal ont montré que le cabazitaxel affectait le système de reproduction chez les rats et les chiens males sans aucun effet fonctionnel sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Toutefois, considérant l'activité pharmacologique des taxanes, le potentiel génotoxique et l'effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans les études animales, l'effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chez l'homme.

 

Compte tenu des effets potentiels sur les gamètes males et l'exposition potentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement et il est recommandé de la poursuivre jusqu'à 6 mois après la dernière dose de JEVTANA. En raison de l'exposition potentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent éviter tout contact du sperme par une autre personne au cours du traitement. Les hommes traités par cabazitaxel sont invités à demander des conseils sur la conservation du sperme avant le traitement.

 

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de cabazitaxel chez la femme enceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le cabazitaxel passe la barrière placentaire (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme tous les autres produits cytotoxiques, JEVTANA peut nuire au foetus chez les femmes enceintes exposées.

 

JEVTANA n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas de contraception.

 

Allaitement

Des données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion de cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques) Un risque chez les enfants qui sont allaités ne peut être exclu.

JEVTANA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'intéraction n'a été réalisée.

Des études in vitro ont montré que cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A (80% à 90%) et inhibe le CYP3A.

Inhibiteurs du CYP3A

Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené, une augmentation des concentrations en cabazitaxel est attendue avec l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir,saquinavir, telithromycine, voriconazole). En conséquence, la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. L'utilisation concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A doit être faite avec précaution (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Inducteurs du CYP3A

Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené avec, une diminution des concentrations en cabazitaxel est attendue lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine , rifapentine, phénobarbital). En conséquence, la co-administration avec les inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De plus, les patients doivent aussi s'abstenir de prendre du millepertuis.

Vaccinations

L'administration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie, peut entrainer des infections sévères ou fatales. La vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccins tués ou inactifs peuvent être administrés : cependant la réponse de tels vaccins pourra être diminuée.

 

Effets indésirables

La tolérance de JEVTANA en association avec prednisone ou prednisolone a été évaluée chez 371 patients ayant un cancer de la prostate hormono-résistant métastatique qui ont été traités par JEVTANA à 25 mg/m² une fois toutes les trois semaines dans une étude de phase III randomisée, en ouvert, contrôlée. Les patients ont reçu une durée médiane de 6 cycles de JEVTANA.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) quelque soit le grade étaient l'anémie (97,3%), les leucopénies (95,6%), les neutropénies (93,5%), les thrombopénies (47,4%) et les diarrhées (46,6%).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) de grade ≥ 3 dans le groupe JEVTANA étaient les neutropénies (81,7%), les leucopénies (68,2%), l'anémie (10,5%), les neutropénies fébriles (7,5%), les diarrhées (6,2%).

L'arrêt du traitement lié aux effets indésirables est survenu chez 68 patients (18,3%) recevant JEVTANA. L'effet indésirable le plus fréquent entrainant l'arrêt de JEVTANA était les neutropénies.

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2 selon le système des classes de systèmes d'organe MedDRA et les catégories de fréquences. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. L'intensité des effets indésirables est gradée selon le CTCAE 4.0 (grade ≥3 = G≥3). Les fréquences sont basées sur tous les grades et définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10); pas fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à <1/1,000); très rare (<1/10,000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2: Les effets indésirables rapportés et anomalies hématologiques avec JEVTANA en association avec prednisone ou prednisolone

Classe de système	Effets indésirables	Tous grades		Grade≥ 3
d'organes		n (%)		n (%)
		Très fréquents	fréquents
Affections des oreilles et du	Acouphène		5 (1,3)	0
labyrinthe	Vertige		5 (1,3)	0
Affections cardiaques*	Fibrillation auriculaire		4 (1,1)	2 (0,5)
	Tachycardie		6 (1,6)	0
Affections vasculaires	Hypotension		20 (5,4)	2 (0,5)
	Thrombose veineuse profonde		8 (2,2)	7 (1,9)
	Hypertension		6 (1,6)	1 (0,3)
	Hypotension orthostatique		5 (1,3)	1 (0,3)
	Bouffée de chaleur		5 (1,3)	0
	Rougeur		4 (1,1)	0
Affections respiratoires,	Dyspnée	44 (11,9)		5 (1,3)
thoraciques et médiastinales	Toux	40 (10,8)		0
	Douleur oropharyngée		13 (3,5)	0
	Pneumonie		9 (2,4)	6 (1,6)
Affections gastro-	Diarrhée	173 (46,6)		23 (6,2)
intestinales	Nausée	127 (34,2)		7 (1,9)
	Vomissement	84 (22,6)		7 (1,9)
	Constipation	76 (20,5)		4 (1,1)
	Douleur abdominale	43 (11,6)		7 (1,9)
	Dyspepsie		25 (6,7)	0
	Douleur abdominale haute		20(5,4)	0
	Hémorroides		14 (3,8)	0
	Reflux gastro-oesophagien		12 (3,2)	0
	Hémorragie rectale		8 (2,2)	2 (0,5)
	Sécheresse de la bouche		8 (2,2)	1 (0,3)
	Distension abdominale		5 (1,3)	1 (0,3)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie	37 (10)		0
	Sécheresse de la peau		9 (2,4)	0
	Erythème		5 (1,3)	0
Affections musculo-	Douleur dorsale	60 (16,2)		14 (3,8)
squelettiques et	Arthralgie	39 (10,5)		4 (1,1)
systémiques	Douleur des extrémités		30 (8,1)	6 (1,6)
	Spasmes musculaires		27 (7,3)	0
	Myalgie		14 (3,8)	1 (0,3)
	Douleur thoracique musculosquelettique		11 (3)	1 (0,3)
	Douleur au niveau du flanc		7 (1,9)	3 (0,8)
Affections du rein et des	Insuffisance rénale aigue		8 (2,2)	6 (1,6)
voies urinaires	Insuffisance rénale		7 (1,9)	6 (1,6)
	Dysurie		25 (6,7)	0
	Colique rénale		5 (1,3)	1 (0,3)
	Hématurie	62 (16,7)		7 (1,9)
	Pollakiurie		13 (3,5)	1 (0,3)
	Hydronéphrose		9 (2,4)	3 (0,8)
	Rétention urinaire		9 (2,4)	3 (0,8)
	Incontinence urinaire		9 (2,4)	0
	Obstruction urétrale		7 (1,9)	5 (1,3)
Affections des organes reproducteurs et du sein	Douleur pelvienne		7 (1,9)	1 (0,3)
Troubles généraux et	Fatigue	136 (36,7)		18 (4,9)
anomalies au site	Asthénie	76 (20,5)		17 (4,6)
d'administration	Fièvre	45 (12,1)		4 (1,1)
	Œdème périphérique		34 (9,2)	2 (0,5)
	Inflammation des muqueuses		22 (5,9)	1 (0,3)
	Douleur		20 (5,4)	4 (1,1)
	Douleur thoracique		9 (2,4)	2 (0,5)
	Œdème		7 (1,9)	1 (0,3)
	Frissons		6 (1,6)	0
	Malaise		5 (1,3)	0
Investigations	Perte de poids		32 (8,6)	0
	Augmentation de l'Aspartate aminotransférase		4 (1,1)	0
	Augmentation des transaminases		4 (1,1)	0

^a basé sur les valeurs du laboratoire.

* voir rubriques détaillées ci-dessous

Neutropénies, et évènements cliniques associés

L'incidence des neutropénies de grade ≥ 3, basée sur les données de laboratoire était de 81,7%. L'incidence des effets indésirables des neutropénies cliniques et neutropénies fébriles de grade ≥ 3 étaient respectivement de 21,3% et 7,5%. La neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquent entrainant un arrêt du produit (2,4%).

Les complications de neutropénies incluaient des infections neutropéniques (0,5%), des neutropénies septiques (0,8%), et des chocs septiques (1,1%), qui dans certains cas, ont entrainé une issue fatale. L'utilisation du G-CSF a montré qu'elle limitait l'incidence et la sévérité des neutropénies (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles cardiaques et arythmies

Tous les évènements cardiaques, quelque soit le grade, étaient plus fréquents pour cabazitaxel. Six patients (1,6%) ont présentés des arythmies cardiaques de grade ≥  3. L'incidence de la tachycardie pour cabazitaxel était de 1,6%, aucune des tachycardies n'a été de grade ≥ 3. L'incidence de la fibrillation auriculaire était de 1,1% dans le groupe cabazitaxel, dont 2 effets indésirables graves (0,5%). Les cas d'insuffisance cardiaque ont été plus fréquents pour le groupe cabazitaxel, cet effet ayant été rapporté pour 2 patients (0,5%). Un patient dans le groupe cabazitaxel est décédé d'une insuffisance cardiaque. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez 1 patient (0,3%), et un arrêt cardiaque chez 2 patients (0,5%). Aucun de ces événements n'a été considéré comme relié par les investigateurs. Les étiologies exactes de ces événements sont peu claires.

Autres anomalies biologiques

L'incidence des anémies de grade ≥ 3, des augmentations des ASAT, ALAT, et bilirubine basées sur des examens biologiques étaient respectivement de 10,6%, 0,9%, 1,1% et 0,6%.

Sujets âgés

Parmi les 371 patients traités par JEVTANA dans l'étude sur le cancer de la prostate, 240 patients étaient âgés de 65 ans et plus, incluant 70 patients de plus de 75 ans.

Les effets indésirables avec un taux >5%, chez des patients de plus de 65 ans, comparés aux patients plus jeunes étaient respectivement les suivants: fatigue (40.4% versus 29.8%), neutropénie (24.2% versus 17.6%), asthénie (23.8% versus 14.5%), fièvre (14.6% versus 7.6%), vertige (10.0% versus 4.6%), infection du tractus urinaire (9.6% versus 3.1%) et déshydratation (6.7% versus 1.5%). L'incidence des effets indésirables de grade ≥ 3 était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans comparée aux patients plus jeunes ; neutropénie biologique (86.3% versus 73.3%), neutropénie clinique (23.8% versus 16.8%) et neutropénie fébrile (8.3% versus 6.1%) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Surdosage

Il n'y a pas d'antidote à JEVTANA. Les complications prévisibles liées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables, tels qu'une aplasie médullaire et des troubles gastro-intestinaux.

 

En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. Les patients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible après découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil de tolérance, JEVTANA peut provoquer des effets indésirables tels que de la fatigue ou des vertiges pouvant perturber la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients ayant eu des antécédents de ces effets indésirables pendant le traitement de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe Pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, ATC code : pas encore attribué

Mécanisme d'action

Cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans les cellules.

Cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l'inhibition de la mitose et l'interphase des fonctions cellulaires.

Effets pharmacodynamiques

Cabazitaxel a fait preuve d'un large spectre d'activité antitumorale contre l'avancée des tumeurs tumeurs avancées humaines greffées chez la souris, y compris des glioblastomes intracrâniens humains. Cabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles à docétaxel. En outre, cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.

Efficacité clinique et tolérance

L'efficacité et la tolérance de JEVTANA en association à la prednisone ou la prednisolone , ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale, multicentrique, chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel.

La Survie Globale (SG) a été le critère principal d'efficacité de l'étude.

Les critères secondaires étaient la Survie Sans Progression [SSP (définie comme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), la progression de l'antigène prostatique spécifique PSA , la progression de la douleur ou le décès de toute cause, selon la première éventualité] , le Taux de Réponse Tumorale basé sur la Réponse aux Critères d'Evaluation des Tumeurs Solides (RECIST) , la Progression du PSA (défini comme Non Répondeurs si ≥ 25 % d'augmentation ou comme Répondeurs si > 50% du PSA), réponse au PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de 50%), progression de la Douleur [évaluée en utilisant l'échelle d'Intensité de la Douleur Présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du score d'Analgésique (AS)] et de la réponse à la douleur (définie comme une réduction de plus de 2 points depuis la baseline moyenne du PPI sans augmentation concomitante dans l'AS, ou une diminution de ≥ 50% d'utilisation d'analgésique à partir de la moyenne baseline de l'AS sans augmentation concomitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soit JEVTANA 25 mg/m² par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n= 378), soit mitoxantrone 12 mg/m² par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines avec un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=377).

Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ans ayant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant présentant soit une maladie mesurable selon les critères RECIST soit non-mesurable avec une élévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles lésions et un état général (statut de performance) de 0 à 2 selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir des neutrophiles >1 500/mm³, des plaquettes > 100 000/mm³, une hémoglobine > 10g/dl, une créatinine < 1.5 x LSN, une bilirubine totale < 1 x LSN, ASAT et ALAT < 1.5 x LSN.

Les patients avec des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients avec des arythmies cardiaques non contrôlées , une angine de poitrine et/ou une hypertension , n'ont pas été inclus dans cette étude.

Les données démographiques, incluant l'âge, l'ethnie et l'état général selon l'ECOG (0 à 2) étaient équilibrés dans les bras de traitement. Dans le groupe JEVTANA, la moyenne d'âge était 68 ans,[écart (46-92)] et la répartition ethnique était 83,9% Caucasien, 6,9% Asiatique/Oriental, 5,3% Noir et 4% Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe JEVTANA et de 4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant complété le traitement à l'étude (10 cycles) était respectivement 29,4% dans le groupe JEVTANA et 13,5% dans le groupe comparateur.

La Survie Globale était significativement plus longue avec JEVTANA comparée à mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois respectivement), avec une diminution de 30% du risque de décès comparée à la mitoxantrone (voir tableau 3).

Un sous-groupe de 59 patients ont reçu préalablement une dose cumulative de docétaxel < 225 mg / m² (29 patients dans le bras JEVTANA, 30 patients dans le bras mitoxantrone. Il n'y avait pas de différence significative de la survie globale dans ce groupe de patients (HR (95% CI) 0,96 (0,49 1,8)).

Tableau 3 - Efficacité de JEVTANA dans le traitement des patients ayant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant

	JEVTANA + prednisone N=378	mitoxantrone + prednisone n=377
Survie Globale
Nombre de patient décédés (%)	234 (61,9%)		279 (74%)
Survie médiane (mois) (95% CI)	15,1 (14,1-16,3)		12,7 (11,6-13,7)
Hazard Ratio (HR)1 (95% CI)	0,70 (0,59-0,83)
Valeur de p	<0,0001

¹HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est en faveur de JEVTANA

Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras JEVTANA comparé au bras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4-3 ,0) versus 1,4 mois (1,4 - 1,7), HR (95% IC) 0,74 (0,64 - 0,86), p<0,0001.

Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus haut de 14,4% (95%IC : 9,6 - 19,3) chez les patients dans le bras JEVTANA comparé au 4,4% (95% IC : 1,6 - 7,2) chez les patients dans le bras mitoxantrone, p=0,0005.

Les critères secondaires PSA étaient positifs dans le bras JEVTANA. Il y avait une progression médiane du PSA de 6,4 mois (95% IC : 5,1 - 7,3) pour les patients dans le bras JEVTANA, comparé aux 3,1 mois (95% IC : 2,2 - 4,4) dans le bras mitoxantrone, HR 0,75 mois (95% IC : 0,63 - 0,90), p=0,0010. La Réponse au PSA était de 39,2% chez les patients dans le bras JEVTANA (95% IC : 33,9 - 44,5) versus 17,8% des patients sous mitoxantrone (95% IC : 13,7 - 22,0), p=0,0002.

Il n'a pas eu de différence statistique entre les deux bras de traitement concernant la progression de la douleur et la réponse à la douleur.

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 170 patients incluant des patients avec des tumeurs solides avancées (n=69), un cancer du sein métastatique (n=34) et un cancer de la prostate métastatique (n=67). Ces patients ont reçu cabazitaxel à des doses de 10 à 30 mg/m² une fois par semaine ou toutes les 3 semaines.

Absorption

Après une administration intraveineuse d'une heure de cabazitaxel à 25mg/m² chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique (n=67), la Cmax était de 226 ng/ml (Coefficient de Variation (CV) : 107%) et était atteint à la fin d'une perfusion de 1 heure (Tmax). L'AUC moyenne (aire sous la courbe) était de 991 ng.h/ml (CV : 34%). Pas de déviation majeure proportionnellement n'a été observée de 10 à 30 mg/m² chez des patients avec des tumeurs solides avancées (n=126).

Distribution

Le volume de distribution (VSS) était de 4870 l (2640 l/m² pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,84 m²) au steady-state.

In vitro, la liaison de cabazitaxel aux protéines sériques humaines était de 89-92% et n'était pas saturable jusqu'à 50 000 ng/ml, ce qui couvre les concentrations maximum observées dans les études cliniques. Cabazitaxel est principalement lié à l'albumine sérique humaine (82,0%) et aux lipoprotéines (87,9% pour HDL, 69,8% pour LDL, et 55,8% pour VLDL). Le rapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humain s'étend entre 0,90 et 0,99, indiquant que cabazitaxel était distribué de façon égale entre le sang et le plasma.

Métabolisme

Cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (> 95%), principalement par l'isoenzyme CYP3A4 (80 à 90%). Cabazitaxel est le principal composant circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont été détectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de la 0-déméthylation), avec le principal représentant 5% de l'exposition des parents. Environ 20 métabolites de cabazitaxel sont excrétés dans les urines et fèces humaines.

A partir des études in vitro, le risque potentiel d'inhibition par cabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes, est possible envers des produits médicamenteux qui sont principalement des substrats du CYP3A.

Toutefois, il n'a pas de risque potentiel d'inhibition des produits médicamenteux qui sont des substrats d'autres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2 E1et 2D6) de même qu'il n'y a pas de risque potentiel induction par cabazitaxel sur des produits médicamenteux substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A. Cabazitaxel n'a pas inhibé in vitro la principale voie de biotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine qui est obtenu par médiation par le CYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxel sur la warfarine n'est attendue in vivo. Les inducteurs ou inhibiteurs potentiels au CYP3A pourraient affecter le cabazitaxel car cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A. L'administration de prednisone ou de prednisolone à 10mg par jour , n'a pas affecté la pharmacocinétique du cabazitaxel.

In vitro, cabazitaxel n'a pas inhibé les Protéines Multidrogues Résistantes (MRP) : MRP1 et MRP2. Cabazitaxel inhibe le transport de la P-glycoprotéine (PgP) (dogoxine, vinblastine) et des Protéines Résistantes au Cancer du Sein (BRCP) (méthotrexate), à des concentrations d'au moins 38 fois celles observées en clinique. Par conséquent, le risque d'interaction, avec les substrats de la MRP, de la PgP et des BCRP, est peu probable à la dose de 25 mg/m².

Elimination

Après 1 heure de perfusion en IV de (¹⁴C)-cabazitaxel à 25 mg/m², environ 80% de la dose administrée étaient éliminée en moins de 2 semaines. Cabazitaxel est principalement éliminé dans les fèces en de nombreux métabolites (76% de la dose); tandis que l'excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites représente moins de 4% de la dose (2,3% comme produit inchangé dans les urines). Cabazitaxel avait une forte clairence plasmatique de 48.5 l/h (26,4 l/h/m² pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,84 m²) et un temps de demie-vie long de 95 heures.

Populations spéciales

Patients âgés

Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients de 65 ans et plus (57 de 65 à 75 ans et 13 patients de plus de 75 ans), aucun effet âge sur les paramètres pharmacocinétiques du cabazitaxel n'a été observé.

Patients pédiatriques

La tolérance et l'efficacité de JEVTANA n'ont pas été encore établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude formelle chez des patients ayant une insuffisance hépatique n'a été réalisée. Toutefois, comme cabazitaxel est éliminé principalement par métabolisation, une augmentation de l'exposition peut être attendue.

Insuffisants rénaux

Cabazitaxel est à peine excrété par les reins (2,3% de la dose). Aucune étude formelle de pharmacocinétique n'a été menée avec cabazitaxel chez les patients ayant une insuffisance rénale. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients dont 14 patients inclus avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min) et 59 patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), a montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

 

Flacon non ouvert : 2 ans

Après ouverture :

Les flacons de la solution et du solvant doivent être utilisés immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Après la dilution initiale de JEVTANA avec le solvant :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 1 heure à température ambiante (15°C-30°C). D'un point de vue microbiolog ique, le mélange solution à diluer et solvant doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement être supérieures à 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions contrôlées et validées d'asepsie.

Après la dilution finale dans la poche de perfusion :

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 8 heures (incluant l'heure d'administration de la perfusion) et pendant 48 heures au réfrigérateur. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et les temps de conservation en cours d'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2° et 8°C, sauf si la di lution a été effectuée dans les conditions validées et contrôles d'asepsie.

 

Précautions particulières de conservation :

 

Ne pas conserver au réfrigérateur.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution de glucose 5%, solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%).

 

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion.

Comme tous les autres agents anti-néoplasiques, JEVTANA doit être préparé et manipulé seulement par un personnel formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler le produit. Des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de JEVTANA, prenant en compte des dispositifs adaptés, des équipements de protection personnelle (comme des gants), et des procédures de préparation.

En cas de contact cutané lors de chacune des étapes de préparation de JEVTANA, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.

Toujours diluer la solution à diluer pour perfusion avec le solvant fourni avant d'ajouter la solution pour perfusion.

Les deux étapes suivantes concernant la procédure de dilution de la solution pour perfusion doivent être réalisées de manière aseptique

Etape 1 : Dilution initiale de la solution à diluer avec le solvant fourni

• Prenez le flacon de la solution de JEVTANA et le solvant fourni. La solution doit être claire.

• Prélevez à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille la totalité du contenu du flacon de solvant fourni, en retournant en partie le flacon et l'injectez dans le flacon correspondant de JEVTANA. Afin de limiter autant que possible la mousse en injectant le solvant, dirigez l'aiguille sur la paroi interne du flacon de la solution et injectez lentement.

• Retirez la seringue et l'aiguille et mélangez doucement manuellement par renversements répétés de manière à obtenir une solution claire et homogène. Cela peut prendre environ 45 secondes.

• Laissez reposer cette solution environ 5 minutes et vérifiez que la solution est homogène et claire. Il est normal que la mousse persiste après cette première étape.

Cette solution de mélange contient 10 mg/ml de cabazitaxel (au moins 6 ml de volume extractible). Elle doit être immédiatement diluée comme détaillé dans l'étape 2.

Etape 2 : Préparation de la solution pour perfusion

• Basé sur la dose prescrite au patient, extrayez avec une seringue graduée, le volume correspondant de la solution de mélange contenant 10 mg /ml de JEVTANA. Ainsi par exemple, pour une dose de 45 mg de JEVTANA, 4,5 ml de solution de mélange préparée selon les modalités de l'étape 1 seront nécessaires. Il est possible que vous ayez besoin de plus d'un flacon de mélange solution-solvant pour préparer de la dose appropriée.

• Comme la mousse peut persister sur la paroi interne du flacon de cette solution, à la suite de la préparation décrite à l'étape 1, il est préférable de placer l'aiguille de la seringue au milieu de la solution lors du prélèvement.

• Utilisez des poches pour perfusion exemptes de PVC et injectez le volume extrait dans soit une solution de glucose 5% soit une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%). La concentration de la solution à perfuser devra être comprise entre 0.10 mg/ml et 0.26 mg/ml.

• Retirez la seringue et mélanger le contenu de la poche ou flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution pour perfusion de JEVTANA doit être utilisée immédiatement. Toutefois, la durée de conservation peut être plus longue sous certaines conditions précisées dans la rubrique Durée de conservation.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion obtenue, doit être contrôlée visuellement avant utilisation. Comme la solution pour perfusion est hypersaturée, elle peut parfois cristalliser. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utilisée et doit être détruite.

Un filtre en ligne de pores de 0.22 micromètre de diamètre est recommandé lors de l'administration.

N'utilisez pas des poches de perfusion en PVC ni de set de perfusion contenant du polyuréthane pour la préparation et l'administration de JEVTANA.

Tout produit inutilisé ou déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Une boite contient 1 flacon de solution à diluer et 1 flacon de solvant :

• solution à diluer : de 1.5 ml de solution à diluer, en flacon en verre transparent (type I) de 15ml fermé par un bouchon gris en chlorobutyl scellé par une capsule en aluminium recouvert d'une sur-capsule verte clair de type flip-off.

• solvant : 4,5 ml de solvant en flacon en verre transparent (type I) de 15 ml fermé par un bouchon gris en chlorobutyl scellé par une capsule en aluminium doré recouvert d'une sur-capsule incolore de type flip-off.