Thalidomide pharmion 50 mg gélule, boîte de 28

Thalidomide pharmion est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (28) (50 mg).
Mis en vente le 04/02/1997 par CELGENE et retiré du marché le 20/10/2009. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Thalidomide

Excipients

• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Povidone (E1201)
• Stéarique acide (E570)
• Silice (E551)
• Crospovidone (E1202)
• Enveloppe de la gélule :
• Titane dioxyde (E171)
• Gélatine
• Encre noire :
• Gomme laque (E904)
• Ethanol
• Isopropylique alcool
• Butylique alcool
• Propylèneglycol (E1520)
• Eau purifiée
• Ammoniaque
• Potassium hydroxyde (E525)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • autres immunosuppresseurs

        • thalidomide

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 04/02/1997 et le 20/10/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Myélome non traité chez le patient de plus de 65 ans ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose
• Myélome réfractaire et/ou en rechute
• Aphtose sévère
• Aphtose au cours d'infection par le VIH
• Maladie de Behçet
• Maladie de Jessner-Kanoff
• Lupus érythémateux cutané ayant résisté aux traitements classiques
• Réaction chronique du greffon contre l'hôte
• Réactions lépreuses de type II au cours de la maladie de Hansen dont l'érythème noueux lépreux

Indications thérapeutiques

· Myélome non traité, en association avec le melphalan et la prednisone, chez les patients de plus de 65 ans ou présentant une contre indication à la chimiothérapie à haute dose.

· Lorsqu'il n'existe aucune alternative thérapeutique :

-      Myélome réfractaire et/ou en rechute après au moins une ligne thérapeutique ayant comporté des alkylants,

-      Aphtoses sévères notamment celles observées au cours des infections par le VIH. Dans la maladie de Behçet, le thalidomide agit sur les manifestations cutanées et/ou muqueuses, mais n'a pas d'action sur les manifestations systémiques,

-      Infiltration lymphocytaire de la peau (maladie de Jessner-Kanoff),

-      Lupus érythémateux cutané ayant résisté aux traitements classiques,

-      Réaction chronique du greffon contre l'hôte,

-      Réactions lépreuses de type II au cours de la maladie de Hansen dont l'érythème noueux lépreux.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

-    Femmes enceintes ou susceptibles de procréer, en l'absence de moyens efficaces de contraception (voir Mises en garde).

-    Chez l'homme, tout rapport sexuel risquant d'induire une grossesse est contre-indiqué pendant la durée du traitement et pendant les 8 jours qui suivent l'arrêt du traitement.

-    Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la gélule.

 

Posologie et mode d'administration

Conduite du traitement : voir Chapitre Mises en Garde.

Posologie :

Myélome non traité chez le patient de plus de 65 ans ou présentant une contre indication à la chimiothérapie à haute dose :

La dose recommandée de Thalidomide est de 200 mg par jour, par voie orale. Une diminution de la posologie pourra être envisagée en fonction de la tolérance au médicament.

Dans cette indication, Thalidomide Pharmion doit être administré en association à la prednisone et au melphalan en conséquence ; les Résumés des Caractéristiques du Produit de ces spécialités doivent donc être consultés avant l'instauration d'un traitement.

Myélome réfractaire et/ou en rechute

Il est conseillé de débuter le traitement par 200 mg/jour pendant 2 à 3 semaines. Si le pic du composant monoclonal commence à diminuer, il est possible de poursuivre le traitement à cette posologie en se guidant sur l'évolution du pic. En fonction de la tolérance au médicament, si le pic monoclonal reste stable ou ne baisse que très légèrement, il est possible d'augmenter la posologie jusqu'à 400 mg/jour.

Aphtoses  sévères  notamment  celles  observées  au cours  des  infections  par  le  VIH  et  Infiltration lymphocytaire de la peau (maladie de Jessner-Kanoff) :

-    Traitement d'attaque : 100-200 mg par jour pendant 1 mois,

-    Traitement d'entretien : 50 mg/j souvent de façon intermittente et réitérée.

Lupus érythémateux cutané ayant résisté aux traitements classiques :

-    Traitement d'attaque : 100-200 mg par jour pendant 1 mois,

-    Traitement d'entretien : 50 mg/j souvent de façon intermittente et réitérée.

Réaction chronique du greffon contre l'hôte :
Posologie moyenne : chez l'adulte : 600-800 mg/j, chez l'enfant : 12 mg/kg/j. Cette posologie doit permettre d'atteindre des taux plasmatiques efficaces de l'ordre de 5 mg/ml.

Réactions lépreuses de type II au cours de la maladie de Hansen dont l'érythème noueux lépreux:

- Traitement d'attaque : 100 à 400 mg par jour en 2 prises jusqu'à sédation des symptômes.

- Traitement d'entretien : diminuer progressivement les doses jusqu'à la dose moyenne de 50 mg deux fois par semaine.

Mode d'administration :

- Avaler les gélules sans les ouvrir, avec un grand verre d'eau.

-  En raison de la possibilité de somnolence, la prise se fera de préférence le soir, une heure avant le coucher.

Gélule en gélatine constituée d'une coiffe blanche sur laquelle est imprimé le symbole d'une femme enceinte barré à l'encre noire et d'un corps blanc sur lequel est imprimé « thalidomide 50mg pharmion » à l'encre noire.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Compte tenu du risque tératogène, ce médicament est soumis à prescription hospitalière et nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.

1. SURVEILLANCE PARTICULIERE CHEZ LA FEMME

Avant la prescription

1)- Il est impératif d'informer toutes les patientes du risque tératogène et des conséquences en terme de contraception et de grossesse, ainsi que de la surveillance et des contraintes particulières liées au traitement et de s'assurer de leur bonne compréhension.

Une note d'information ainsi que le document à remplir concernant l'accord de soins et de contraception seront remis à toutes les femmes.

2)- Chez toute femme susceptible de procréer, un moyen efficace de contraception doit obligatoirement être mis en place au moins un mois avant le début du traitement et poursuivi pendant toute la durée du traitement et jusqu'à la première menstruation qui suit l'arrêt du traitement.

Sont considérés comme efficaces les moyens de contraception suivants :

-  pilule estroprogestative sans oubli (indice de Pearl* : 0 à 0,8%),

-  ou dispositif intra-utérin (indice de Pearl* : 0 à 2%),

-  ou ligature des trompes (indice de Pearl* : 0,5%),

-  ou pilule microprogestative prise toujours à la même heure et sans oubli (indice de Pearl* : 0,5 à 3%),

-  ou implant progestatif sous-cutané (efficacité contraceptive comparable à celle des pilules estroprogestatives),

-  ou dispositif transdermique (indice de Pearl* : 0 ,09%),

-  ou anneau vaginal (indice de Pearl* : 0,6%** et 1,7%***).

En raison de la possibilité d'échec de toute méthode contraceptive, et compte tenu du risque tératogène de ce médicament, une méthode additionnelle (préservatif) est fortement recommandée. Cette méthode supplémentaire est indispensable en cas de prise de pilule microprogestative.

*L'efficacité de la contraception est exprimée par l'indice de Pearl ; plus l'indice de Pearl est proche de zéro, plus la méthode de contraception est efficace.

** selon une étude menée en Europe

*** selon une étude menée aux USA

Les seules exceptions à la mise en place d'une contraception efficace sont les cas de stérilité définitive et documentée de la patiente.

Il est rappelé que la ménopause est définie par :

-     une aménorrhée d'au moins 12 mois,

-     un test aux progestatifs négatif (absence d'hémorragie de privation après un traitement de 10 jours par progestatifs),

-     un taux de FSH plasmatique > 50 mUI/ml.

3)- Il est impératif, chez les femmes susceptibles de procréer, même en cas de contraception efficace, de

prescrire une recherche d'hCG plasmatiques.

Cette recherche sera réalisée au mieux le 2ème ou 3ème jour du cycle menstruel juste avant le début du traitement.

En cas de spanioménorrhée ou d'aménorrhée, ce test sera réalisé dans les trois jours qui précèdent la prescription de THALIDOMIDE PHARMION.

Première prescription de THALIDOMIDE PHARMION

1)- La première prescription ne peut se faire qu'après :

• s'être assuré de la bonne compréhension par la patiente des informations qui lui ont été délivrées oralement et par écrit sur le risque tératogène et les conséquences en terme de contraception et de grossesse, ainsi que sur la nécessité du suivi,

• le recueil de l'accord de soins et de contraception signé par la patiente ou par son représentant légal,

• un mois de contraception efficace bien suivie,

• un contrôle de la négativité du test sérologique qualitatif de grossesse datant de moins de 3 jours. Ce test sera réalisé le 2ème ou 3ème jour du cycle menstruel ou en cas de spanioménorrhée ou d'aménorrhée, dans les 3 jours qui précèdent la consultation.

2)- La durée de prescription ne peut excéder 1 mois chez les femmes en âge de procréer,

3)- La patiente susceptible de procréer doit être informée de la nécessité de débuter son traitement au plus tard 7 jours après la réalisation de la recherche d'hCG plasmatiques, si celui-ci est négatif.

4)- La délivrance par le pharmacien est limitée à 1 mois de traitement et ne sera effectuée par le pharmacien qu'après vérification que l'ordonnance précise la réalisation du test sérologique qualitatif de grossesse et que celui-ci date de moins de 7 jours.

Surveillance au cours du traitement

1)- Tous les mois, il est impératif :

-     de s'assurer du maintien d'une contraception efficace.

-     de réaliser une recherche d'hCG plasmatiques afin de dépister au plus tôt une grossesse débutante malgré la contraception. Ce test de grossesse sera réalisé dans les trois jours qui précédent la consultation.

-     de s'assurer de la négativité de ce test.

2)- La durée de prescription ne peut excéder 1 mois.

3)- L'ordonnance mensuelle de renouvellement devra mentionner la date de la réalisation du test sérologique qualitatif de grossesse.

4)- La délivrance par le pharmacien ne sera effectuée qu'après vérification que l'ordonnance précise la réalisation du test sérologique qualitatif de grossesse et que celui-ci date de moins de 7 jours.

Fin de traitement

Il est nécessaire :

1)- de vérifier la négativité du test sérologique de grossesse une semaine après l'arrêt du traitement, 2)- de poursuivre la contraception jusqu'à la première menstruation qui suit l'arrêt du traitement. Une grossesse peut être envisagée dès le nouveau cycle qui suit l'arrêt du traitement (soit après la première menstruation qui suit l'arrêt du traitement.), 3)-de récupérer les gélules de traitement non utilisées.

2. SURVEILLANCE PARTICULIERE CHEZ L'HOMME

Avant la prescription

1)- En l'absence de données sur le passage du thalidomide dans le sperme, tout rapport sexuel avec une femme susceptible de procréer doit être protégé par le port d'un préservatif pendant la durée du traitement et pendant 8 jours après l'arrêt de celui-ci.

2)- Il est impératif d'informer tous les patients du risque tératogène si les gélules de THALIDOMIDE

sont prises par des femmes enceintes, et de la surveillance et des contraintes particulières liées au traitement.

Une note d'information ainsi que l'accord de soin et de contraception seront remis à tous les patients.

Première prescription de THALIDOMIDE PHARMION

La première prescription ne peut se faire qu'après :

·           s'être assuré de la bonne compréhension par le patient des informations qui lui ont été délivrées oralement et par écrit sur le risque tératogène si les gélules sont prises par une femme enceinte et de la nécessité de rapports protégés avec une femme susceptible de procréer.

·           le recueil de l'accord de soins et de contraception signé par le patient ou par son représentant légal.

Surveillance au cours du traitement

A chaque consultation, il est impératif de rappeler au patient que les rapports sexuels avec des femmes susceptibles de procréer doivent être protégés par le port d'un préservatif pendant la durée du traitement et pendant 8 jours après l'arrêt de celui-ci.

Fin de traitement

Il est indispensable de récupérer les gélules de traitement non utilisées.

En l'absence de données sur le passage de thalidomide dans le sperme, aucun patient ne doit effectuer de don de sperme pendant toute la durée du traitement et pendant 8 jours après l'arrêt de celui-ci.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT CHEZ L'HOMME ET LA FEMME
Surveillance neurologique : Avant traitement

Le thalidomide peut entraîner des neuropathies périphériques sévères. Il est impératif de réaliser un examen neurologique autant que possible avant la mise en route du traitement et au plus tard un mois après le début du traitement. Cet examen neurologique comprendra :

1.  un examen neurologique clinique,

2.  un examen électroneurophysiologique standardisé :

Les caractéristiques des neuropathies au thalidomide sont une atteinte sensitive bilatérale et symétrique à début distal. Pour cela, l'examen électroneurophysiologique privilégiera une mesure de l'amplitude des potentiels d'action sensitifs (en µV) et des potentiels évoqués moteurs (en mV) plus que les vitesses de conduction nerveuse.

Les nerfs à explorer impérativement sont :

- aux membres supérieurs : d'un côté (toujours le même), nerf médian sensitif et moteur. S'il y a un doute sur une pathologie associée, faire le côté controlatéral et le nerf cubital.

- aux membres inférieurs :

* les deux nerfs sciatiques poplités externes moteurs,

* les deux nerfs saphènes externes sensitifs.

La stimulation nerveuse doit être faite par des électrodes de surface bipolaires et le recueil par des électrodes de surface monopolaires, cet examen n'étant pas invasif.

En cours de traitement

1.  Chez tous les patients, il est recommandé d'effectuer un examen neurologique clinique tous les trois mois au minimum à la recherche de signes d'appels d'une neuropathie. Ces troubles neurologiques seront recherchés avec d'autant plus de soins que le patient est porteur d'une neuropathie préexistante ou en cas d'association à d'autres médicaments ayant un potentiel neurotoxique.

2.  Un nouvel examen électroneurophysiologique, réalisé selon les mêmes modalités, sera pratiqué :

- à 6 mois puis tous les ans,

- en cas de survenue d'anomalie clinique, paresthésies ou troubles sensitifs objectifs.

L'association de signes cliniques et électriques est une indication à l'arrêt du traitement. Cependant, lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru, la poursuite du traitement peut être envisagée en diminuant éventuellement la posologie et en renforçant la surveillance clinique et électroneurophysiologique par un examen mensuel.

Surveillance du risque thromboembolique :

En raison du risque thromboembolique, une surveillance attentive clinique et biologique est recommandée lors des traitements au long cours et plus particulièrement en cas d'association avec la déxaméthasone ou avec une chimiothérapie comprenant notamment la doxorubicine ou en association avec prednisone-melphalan (voir paragraphe Effets indésirables).

Un traitement antithrombotiques peut être envisagé. La décision d'instituer un tel traitement prophylactique doit être prise après une évaluation soigneuse des facteurs de risque individuels.

Les patients doivent être avertis de la nécessité de consulter immédiatement un service médical d'urgence en cas de difficulté respiratoire, de douleurs thoraciques ou d'un oedème des membres

Surveillance générale :

Des modifications de la numération formule leucocytaire pouvant survenir, le traitement est déconseillé et devrait être interrompu en cas de neutropénie sévère.

Chez les patients infectés par le VIH et en cas d'utilisation prolongée, une modification de la charge virale ne peut être écartée. Une surveillance régulière est donc conseillée.

En raison de la gravité possible des manifestations cutanées (voir paragraphe Effets indésirables), il convient de surveiller particulièrement l'apparition de ces dernières. En cas de signes évocateur d'un syndrome de Lyell, le traitement devra être immédiatement interrompu.

En raison de la présence de thalidomide dans le sang, aucun patient, homme ou femme, ne doit effectuer de don de sang pendant toute la durée du traitement et pendant 8 jours après l'arrêt de celui-ci.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse :

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par le thalidomide qui est le médicament le plus tératogène actuellement connu. Ce traitement impose un moyen efficace de contraception : voir Mises en garde.

La survenue, en dépit des mesures contraceptives, d'une grossesse au cours d'un traitement par thalidomide comporte un risque élevé de malformations graves, environ 30% des grossesses exposées, telles que : ectromélie (amélie, phocomélie, hémimélie) des membres supérieurs et /ou inférieurs, microtie avec anomalie du conduit auditif externe (borgne ou absent), atteinte de l'oreille moyenne et interne (en fréquence moindre), atteinte oculaire (anophtalmie, microphtalmie), cardiopathies congénitales, anomalies rénales. D'autres anomalies sont décrites, leur fréquence est moindre.

En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée : le traitement doit être arrêté, la grossesse déclarée au Centre Régional de Pharmacovigilance et la patiente adressée à un médecin compétent en toxicologie du développement pour évaluation et conseil.

Allaitement :

L'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du thalidomide.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

*Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Zalcitabine Didanosine Stavudine

Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d'effets indésirables. Surveillance clinique et biologique régulière notamment en début d'association.

*Associations à prendre en compte.

Autres dépresseurs du système nerveux central

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution) ; neuroleptiques ; barbituriques ; benzodiazépines ; anxiolytiques autres que benzodiazépines ; hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine) ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; autres : bacloféne, pizotifène.

Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

 

Effets indésirables

- Effet tératogène (voir Mises en garde -. Grossesse et Allaitement) ;

- Neuropathies périphériques bilatérales et symétriques, d'abord sensitives puis plus tardivement motrices. Les territoires plus précocement touchés sont le nerf saphène externe et le médian. Elles surviennent le plus souvent entre 2 et 18 mois après le début du traitement, la réversibilité à l'arrêt du traitement est variable.

- Bradycardie

- Effets sur le système nerveux central : somnolence et vertiges, céphalées, modification de l'humeur ;

- Accidents thromboemboliques essentiellement veineux (phlébites embolies pulmonaires). Ce risque reste faible (< 5%) quand  thalidomide est utilisé seul, mais augmente lors de l'association avec la dexaméthasone ou avec une chimiothérapie comprenant notamment la doxorubicine (28%) ou en association avec prednisone-melphalan.

- Troubles digestifs : nausées, constipation ;

- Troubles de la libido ;

- Troubles divers : sécheresse cutanée, xérostomie, oedèmes des extrémités ;

- Eruptions maculo-papuleuses rares ;

- Manifestations cutanées à type de syndromes de Lyell (voir Mises en garde et précautions d'emploi)

- Hypotension orthostatique très rarement rapportée ;

- Neutropénie (voir Mises en garde et précautions d'emploi) ;

Dans le traitement du myélome multiple en première ligne de traitement, Thalidomide Pharmion doit être administré en association à la prednisone et au melphalan en conséquence ; les Résumés des Caractéristiques du Produit de ces spécialités doivent donc être consultés avant l'instauration d'un traitement.

 

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique. La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales notamment cardiovasculaire et respiratoire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament. Les associations médicamenteuses peuvent potentialiser cet effet sédatif (voir Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : immunomodulateur. Code ATC : L04 AX02.

Après administration d'une dose unique de 100 mg, le T max se situe en moyenne 1 à 3 heures après l'administration, avec une C max d'environ 800 ng / ml. Il existe une grande variabilité inter-individuelle de l'absorption et de la C max. Le thalidomide est rapidement et pratiquement entièrement métabolisé impliquant probablement la famille des cytochromes P450. De nombreux métabolites hydroxylés sont ainsi obtenus. La demi-vie d'élimination est d'environ 8-9 heures.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver, dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

Pas d'exigences particulières.

28 gélules sous plaquettes thermoformées, (ACLAR/Aluminium)