Cabometyx 20mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Cabometyx est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (30) (20 mg).
Mis en vente le 06/09/2016 par IPSEN PHARMA et retiré du marché le 03/01/2017. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Cabozantinib

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Lactose
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Silice colloïdale
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage du comprimé :
• Opadry Jaune 03K92254 :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Triacétine
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • carbozantinib

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 06/09/2016 et le 03/01/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Carcinome rénal avancé

Indications thérapeutiques

CABOMETYX est indiqué en monothérapie :

- pour le traitement des patients adultes,

- atteints d'un carcinome à cellules rénales (CCR) de stade avancé en progression,

- traités antérieurement par au moins un Inhibiteur de la Tyrosine Kinase ciblé VEGF,

- et une autre ligne de traitement sauf pour les patients chez lesquels aucune alternative thérapeutique n'est adaptée aux besoins cliniques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des traitements anticancéreux.

 

Posologie

 

Les comprimés de CABOMETYX (cabozantinib) et les gélules de COMETRIQ (cabozantinib) ne sont pas bioéquivalents et ne peuvent pas être utilisés indifféremment (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Si un patient doit passer d'un traitement par cabozantinib sous forme de gélules à cabozantinib sous forme de comprimé, le patient doit prendre CABOMETYX à la plus faible des deux doses suivantes : à une dose n'excédant pas 60 mg ou rester à la dose actuelle de COMETRIQ (si la dose journalière est inférieure à 60 mg).

 

La dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

 

En cas d'effets indésirables suspectés d'être liés au traitement, une interruption temporaire et/ou une réduction de dose du traitement par CABOMETYX peut être nécessaire (voir tableau 1). Dans ce cas, il est recommandé de réduire à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.

 

Une interruption est recommandée en cas de toxicité de grade 3 et plus ou de grade 2 si intolérable (selon la classification clinique internationale CTCAE).

 

Une réduction de dose est recommandée en cas d'effets indésirables qui, s'ils persistent, peuvent devenir graves ou intolérables.

 

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.

 

Tableau 1 - Recommandations pour l'adaptation des doses en cas d'effets indésirables

Effets indésirables et sévérité	Adaptation du traitement
Effets indésirables de grade 1 et grade 2 qui sont tolérables et facilement contrôlables.	Un ajustement de la dose n'est habituellement pas requis. Ajouter un traitement de support adapté
Effets indésirables de grade 2 qui sont intolérables et qui ne peuvent pas être contrôlés avec une diminution de la dose ou un traitement de support.	Interrompre le traitement jusqu'à ce que la sévérité de l'effet indésirable évolue jusqu'à un grade ≤1. Ajouter un traitement de support adapté Considérer de ré-initier le traitement à une dose réduite.
Effets indésirables de grade 3 (sauf anomalies biologiques non pertinentes cliniquement)	Interrompre le traitement jusqu'à ce que l'effet indésirable évolue jusqu'à un grade ≤1. Ajouter un traitement de support adapté Considérer la réinitiation du traitement à une dose plus faible
Effets indésirables de grade 4 (sauf anomalies biologiques non pertinentes cliniquement)	Interrompre le traitement. Ajouter un traitement de support adapté Si l'effet indésirable s'améliore jusqu'à un grade ≤1, ré- initier le traitement à une dose plus faible. Si l'effet indésirable ne s'améliore pas, interrompre de façon définitive le traitement par CABOMETYX.

Note : les grades de sévérité sont conformes avec la nomenclature du National Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

 

Médicaments concomitants

Les médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence ; les traitements chroniques par de puissants inducteurs de CYP3A4 doivent être évités (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Le choix d'un traitement médicamenteux alternatif concomitant n'ayant pas ou peu de potentiel d'induction ou d'inhibition du CYP3A4 devra être envisagé.

 

Population spéciale

 

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose initiale de cabozantinib n'est requise chez les patients âgés (> 65 ans).

 

Origine ethnique

Il y a peu de données sur l'utilisation du cabozantinib chez les patients non caucasiens (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisants rénaux

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la tolérance et l'efficacité du cabozantinib n'ayant pas été établies dans cette population.

 

Insuffisants hépatiques

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour.

 

Les patients doivent être suivis pour surveillance des effets indésirables et ajustement de la dose. Une interruption du traitement doit être envisagée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la tolérance et l'efficacité du cabozantinib n'ayant pas été établies dans cette population.

 

Insuffisants cardiaques

Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être fournie.

 

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du cabozantinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient d'informer les patients qu'ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise de CABOMETYX™.

Comprimés pelliculés jaunes, ronds, non sécables et portant la mention « XL » sur une face et « 20 » sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Comme la plupart des effets indésirables se manifestent dans la phase précoce du traitement, le médecin doit évaluer le patient de façon rapprochée pendant les 8 premières semaines pour évaluer si une adaptation de la dose est requise. Les effets indésirables se manifestant précocement sont habituellement : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, protéinurie, et effets gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).

 

Une diminution de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable est survenue respectivement chez 59,8% et 70% des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l'étude clinique pivot. Deux diminutions de doses ont été requises chez 19,3% des patients. Le délai moyen était de 55 jours jusqu'à la première diminution de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

 

Perforations et fistules

Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, quelques fois fatales, ont été observés avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies intestinales inflammatoires (par ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui ont des complications résultant d'une chirurgie GI antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète) ou qui ont récemment eu une radiothérapie, doivent être attentivement évalués avant l'instauration d'un traitement par cabozantinib ; par la suite, ces patients doivent être surveillés de façon rapprochée afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris les abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation Gl ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

 

Événements thromboemboliques

Des thromboses veineuses (embolies pulmonaires incluses) et des thromboses artérielles ont été observées avec le cabozantinib.

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d'accidents thromboemboliques. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative.

 

Hémorragies

Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères avant l'instauration du traitement doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant d'initier un traitement par cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients souffrant ou présentant un risque d'hémorragies graves.

 

Complications de la cicatrisation des plaies

Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire. La décision de réinstaurer le traitement par cabozantinib après l'intervention chirurgicale doit être basée sur une évaluation clinique de la cicatrisation adéquate des plaies. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

 

Hypertension

Des cas d'hypertension ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par cabozantinib. Pendant le traitement par cabozantinib, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite si l'hypertension persiste malgré le traitement anti-hypertenseur. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère et persistante, malgré le traitement anti-hypertenseur et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

 

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP)

Des cas de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l'arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être réinstauré à une dose plus faible après stabilisation du SEPP au grade 1.

 

Prolongation de l'intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précautions chez les patients ayant un antécédent de l'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des anti-arythmiques, ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l'ECG et des électrolytes (calcium, potassium et magnésium) doit être envisagée.

 

Protéinurie

Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Les urines doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement par cabozantinib pour détecter la présence de protéines. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

 

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant plusieurs symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération de la fonction mentale. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients atteints de LEPR.

 

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l'administration chronique d'agents qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Substrats de la P-glycoprotéine

Dans un système de dosage bi-directionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur (IC50 = 7,0 µM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Inhibiteurs de la MRP2

L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (par ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Intolérance au lactose, glucose, galactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en capacité de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement sous cabozantinib. Les partenaires de sexe féminin de patients de sexe masculin traités par cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexes masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Sachant que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme des « méthodes efficaces de contraception », ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu'une méthode de contraception mécanique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée sur des femmes enceintes traitées par cabozantinib. Des études sur des animaux ont mis en évidence des effets embryo-foetaux et tératogènes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne connaît pas le risque potentiel pour l'homme. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente exige un traitement par cabozantinib.

 

Allaitement

On ne sait pas si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant le traitement par cabozantinib, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

 

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité humaine. Les résultats de tolérance pré-clinique indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par cabozantinib (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est recommandé aux hommes et aux femmes de demander conseil et d'envisager une préservation de la fertilité avant le traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet des autres médicaments sur le cabozantinib

 

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L'administration du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l'exposition après une dose unique de cabozantinib (ASC : Aire Sous la Courbe). Par conséquent, la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromomycine, jus de pamplemousse) et du cabozantinib doit être envisagée avec prudence.

 

L'administration de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 31 jours à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % la concentration plasmatique après une dose unique de cabozantinib (ASC). La co-administration régulière de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et du cabozantinib doit donc être évitée.

 

Agents modifiant le pH gastrique

La co-administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) comme l'ésoméprazole (40 mg par jour pendant 6 jours) et d'une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique au cabozantinib (ASC). Aucun ajustement de la dose n'est requise en cas de co-administration d'agents modifiant le pH gastrique (par ex., IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.

 

Inhibiteurs de la MRP2

Les données in vitro démontrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib.

 

Agents chélateurs des sels biliaires

Les agents chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l'absorption (ou la réabsorption), pouvant potentiellement réduire son exposition (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.

 

Effet du cabozantinib sur les autres médicaments :

 

Contraceptifs

L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n'a pas été étudié. Sachant qu'un effet sur les contraceptifs ne peut être exclu, une méthode de contraception supplémentaire, telle qu'une méthode de contraception mécanique, est recommandée.

 

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était inhibiteur (IC50 = 7,0 µM) de la P-gp, sans être un substrat de la P-gp. Il est donc possible que le cabozantinib augmente les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de déconseiller aux patients d'utiliser des substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont : douleurs abdominales (3%), épanchement pleural (3%), diarrhée (2%) et nausées (2%). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (présentés par 25 % des patients au moins), incluent diarrhée (74%), fatigue (56%), nausées (50%), perte d'appétit (46%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) (42%), hypertension (37%), vomissements (32%), perte de poids (31%) et constipation (25%).

 

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés dans le tableau 2 par système-organe MedDRA et par catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés : très fréquent (≥1/10), fréquent (de ≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec le cabozantinib

Classe de système- organe MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations		Abcès
Affections hématologiques et lymphatiques	Anémie
Affections endocriniennes	Hypothyroïdie
Affections du métabolisme et de la nutrition	Diminution de l'appétit, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperbilirubinémie	Déshydratation
Affections du système nerveux	Dysgueusie, céphalées, vertiges		Convulsions
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Acouphènes
Affections vasculaires	Hypertension	Embolie pulmonaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dysphonie, dyspnée, toux
Affections gastro- intestinales	Diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie	Douleurs abdominales hautes, reflux gastro- oesophagien, hémorroïdes	Fistule anale, pancréatite
Affectations hépatobiliaires			Hépatite cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption, sécheresse cutanée	Prurit, alopécie
Affections musculosquelettiques et systémiques	Douleurs des extrémités, spasmes musculaires, arthralgie		Ostéonécrose de la mâchoire
Affections rénales et urinaires	Protéinurie
Affections générales et anomalies au site d'administration	Fatigue, inflammation des muqueuses, asthénie	Œdème périphérique
Investigations	Perte de poids, élévation de ALT, AST et ALP sériques, élévation de la créatinine, élévation des triglycérides, hyperglycémie, hypoglycémie, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie, élévation des GGT, élévation de l'amylase, élévation du cholestérol sanguin, élévation de la lipase

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les données pour les effets indésirables suivants sont issues des données patients ayant reçu Cabometyx à la dose de 60 mg par jour dans l'étude pivot (section 5.1).

 

Perforations gastro-intestinales (GI)

Des perforations gastrointestinales ont été rapportées chez 0,9% des patients traités par cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grades 2 ou 3. Le temps médian d'apparition était de 10 semaines. Des cas de perforations fatales ont été rapportés dans le cadre du programme clinique du cabozantinib.

 

Fistules

Des cas de fistules ont été rapportés chez 1,2% des patients (4/331) traités par cabozantinib, incluant 0,6% de cas de fistules anales (2/331). 1 cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le temps médian d'apparition était de 30,3 semaines.

 

Hémorragies

L'incidence des cas d'hémorragies sévères (grade ≥ 3) était de 2,1% dans le groupe de patients traités par cabozantinib (7/331). Le temps médian d'apparition était de 20,9 semaines. Des cas fatals d'hémorragies ont été rapportés dans le cadre du programme clinique du cabozantinib.

 

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

Aucun cas de LEPR n'a été rapporté au cours de l'étude, mais des cas ont été rapportés dans d'autres études cliniques.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés doit être faite selon les recommandations de la section 3 du Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil d'informations de l'ATU de cohorte.

 

Surdosage

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage par cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage n'ont pas été établis.

 

En cas de surdosage suspecté, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et des soins instaurés. Les paramètres cliniques, métaboliques et biologiques doivent être surveillés au moins une fois par semaine. Les effets indésirables associés au surdosage seront traités de manière symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le cabozantinib a un impact mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des réactions indésirables comme la fatigue et la faiblesse ont été associées au cabozantinib. La prudence est donc requise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC : L01 XE26.

Mécanisme d'action

Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorales, le remaniement osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases ; le cabozantinib été identifié comme inhibiteur de MET (récepteur du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique) et des récepteurs VEGF (facteur de croissance vasculaire endothéliale). De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.

Effets pharmacodynamiques

Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou a inhibé la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.

Électrophysiologie cardiaque

Une augmentation de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms entre la baseline et le jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par cabozantinib (à une dose de 140 mg une fois par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes, ni du rythme cardiaques. Dans cette étude, aucun sujet traité par cabozantinib n'a présenté de QTcF >500 ms confirmé ; il en a été de même pour les sujets traités par cabozantinib dans l'étude sur le Carcinome à Cellules Rénales (CCR) (à une dose de 60 mg).

Données cliniques d'efficacité et de sécurité

Données cliniques dans le Carcinome à Cellules Rénales (CCR)

La tolérance et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique. Des patients (N=658) atteints d'un carcinome rénal avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase ciblé VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur 1 de mort cellulaire programmé (PD-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. La survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) a été évaluée, en aveugle, par un comité indépendant sur examen radiologique et une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers sujets randomisés. Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à la baseline étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. Soixante-et-onze pour cent (71 %) avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI ; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). Cinquante-quatre pour cent (54 %) des patients présentaient au moins 3 organes avec métastases, incluant les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (entre 0,3 et 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.

Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus (tableau 3). Une analyse intermédiaire sur la survie globale (OS) prévue initialement dans le protocole a été réalisée en parallèle de l'analyse de la PFS et n'était pas statistiquement significative (HR = 0,68 (0,51 ; 0,90), p=0,006). Lors d'une analyse ultérieure non prévue initialement au protocole, une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) a été démontrée dans le groupe CABOMETYX versus évérolimus (médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois ; HR = 0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003).

Une analyse exploratoire de la PFS et de l'OS sur la population en Intention de Traiter (ITT) a montré des résultats homogènes en faveur de CABOMETYX par rapport à évérolimus dans les différents sous- groupes définis en fonction de : l'âge (<65 ans vs. >65 ans), le sexe, le groupe de risque MSKCC (favorable, intermédiaire, pauvre), le statut ECOG (0 vs 1), le délai entre le diagnostic et la randomisation dans l'étude (<1 an vs. ≥ 1 an), le statut MET de la tumeur (haut versus bas versus inconnu), les métastases osseuses (absence vs présence), les métastases viscérales (absence vs présence), métastases viscérales et osseuses (absence versus présence), nombre de traitements antérieurs par VEGFR-TKI (1 vs ≥2), la durée du premier traitement par VEGFR-TKI (≤ 6 mois vs > 6 mois).

Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 3 : Résultats sur la PFS (Evaluation radiologique par un comité indépendant)

	Population principale d'analyse de la PFS		Population en intention de traiter
Critère d'évaluation	CABOMETYX	Évérolimus	CABOMETYX	Évérolimus
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
PFS médiane (IC 95 %), mois	7,4 (5,6 ; 9,1)	3,8 (3,7 ; 5,4)	7,4 (6,6 ; 9,1)	3,9 (3,7 ; 5,1)
HR (IC 95 %), valeur p1	0,58 (0,45 ; 0,74), p<0,0001		0,51 (0,41 ; 0,62), p<0,0001

¹ test logarithmique par rangs stratifiés

Tableau 4 : Résultats sur l'ORR (Evaluation radiologique par un comité indépendant et un investigateur)

	Population principale d'analyse de la PFS		Population en intention de traiter
Critère d'évaluation	CABOMETYX	Évérolimus	CABOMETYX	Évérolimus
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
ORR (réponses partielles uniquement)	17 % (13 %, 22 %)	3% (2%, 6%)	24 % (19%, 29%)	4% (2%, 7%)
valeur p1	p<0,0001		p<0,0001
Réponse partielles	17%	3%	24%	4%
Délai médian jusqu'à la première réponse, mois (IC 95 %)	1,91 (1,6 ; 11,0)	2,14 (1,9 ; 9,2)	1,91 (1,3 ; 9,8)	3,50 (1,8 ; 5,6)
Stabilité de la maladie comme	65 %	62 %	63 %	63 %
Progression de la maladie comme meilleure réponse	12 %	27 %	9 %	27 %

¹ test du chi carré (X²)

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le cabozantinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome rénal et du carcinome rénal pelvien (à l'exception du néphroblastome, du néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal et de la tumeur rhabdoïde du rein). (voir les informations sur la population pédiatrique en section Posologie et mode d'administration).

Absorption

Suite à l'administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib ont été atteintes entre 2 et 3 heures post-dose. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après l'administration, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.

 

L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours a donné lieu à une accumulation approximative moyenne de cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'ASC) par rapport à l'administration d'une dose unique ; l'état stable est atteint vers le 15^ème jour.

 

Un repas riche en graisses a augmenté modérément les valeurs Cmax et ASC (respectivement 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires en bonne santé auxquels une seule dose de 140 mg de cabozantinib avait été administrée par voie orale. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis de la nourriture quand elle est prise 1 heure avant l'administration de cabozantinib.

 

La bioéquivalence entre les formulations gélules et comprimés de cabozantinib n'a pu être établie après administration d'une dose unique de 140 mg chez des sujets sains. Une augmentation de 19% du Cmax de la formulation comprimé (CABOMETYX) versus la formulation en gélule (COMETRIQ) a été observée. Une différence de moins de 10% dans l'ASC des deux formulations (comprimé (CABOMETYX) et gélule (COMETRIQ)) a été observée.

 

Distribution

Le cabozantinib se lie fortement aux protéines in vitro dans du plasma humain (99,7 %). L'analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution (Vz) d'environ 319 L (SE : ± 2,7 %). La liaison aux protéines n'a pas été modifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

 

Biotransformation

Le cabozantinib a été métabolisé in vivo. Quatre métabolites étaient présents dans le plasma à des expositions (ASC) supérieures à 10 % du produit-mère : oxyde XL184-N, produit de clivage d'amide XL184, sulfate monohydroxylé XL184 et sulfate 6-déméthyl, produit de clivage d'amide. Deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XLI84) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition totale liée au médicament.

 

Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4 in vitro, puisque des anticorps neutralisants du CYP3A4 inhibe la formation du métabolite oxyde XLI84 N de plus de 80 % dans une incubation de microsomes hépatiques humains (MHH), catalysée par NADPH ; en revanche, les anticorps neutralisants de CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2CI9, CYP2D6 et CYP2EI n'ont aucun effet sur la formation des métabolites du cabozantinib. Un anticorps neutralisant du CYP2C9 a eu un effet minimal sur la formation des métabolites du cabozantinib (à savoir une réduction inférieure à 20 %).

 

Élimination

Dans une analyse PK de population du cabozantinib utilisant des données collectées auprès de 318 patients atteints de CCR et de 63 volontaires sains après l'administration orale de dose de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 99 heures. La clairance apparente moyenne (CL/F) à l'état stable a été estimée à 2,2 L/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après une dose unique de ¹⁴C-cabozantinib administrée à des volontaires en bonne santé, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés dans les selles (54 %) et dans les urines (27 %).

 

Pharmacocinétique dans des populations particulières

 

Insuffisance rénale

Les résultats obtenus dans une étude sur des patients souffrant d'insuffisance rénale montrent que les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique, la C_max et l'ASC_0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (IC 90 % pour une C_max de 91,60 % à 155,51 % ; ASC_0-inf de 98,79 % à 171,26 %), ainsi que de 2 % et de 6-7 % plus élevés (IC 90 % pour une C_max de 78,64 % à 133,52 % ; ASC_0-inf de 79,61 % à 140,11 %), pour des patients atteints d'insuffisance rénale modérée comparés à des patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés.

 

Insuffisance hépatique

Les résultats obtenus dans une étude sur des patients souffrant d'insuffisance hépatique montrent que l'exposition (ASC_0-inf) a augmenté respectivement de 81 % et de 63 % chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (IC 90 % pour une ASC_0-inf de 121,44 % à 270,34 % pour l'insuffisance légère et de 107,37 % à 246,67 % pour l'insuffisance modérée). Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés.

 

Origine ethnique

Une analyse PK de population n'a identifié aucune différence cliniquement significative de la PK du cabozantinib en fonction de l'origine ethnique (voir section Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient trois capsules déshydratantes de gel de silice. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.