Arzerra 100 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 3 flacons de 5 ml

Arzerra est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv (3) à base de Ofatumumab (100 mg).
Mis en vente en pharmacie le 19/04/2010 par GLAXOSMITHKLINE au prix de 15,63€. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Ofatumumab

Excipients

• Arginine
• Sodium acétate
• Sodium chlorure
• Polysorbate 80 (E433)
• Edétate disodique (E385)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium
• Substrats d'origine :
• Protéines de souris

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • anticorps monoclonaux

        • ofatumumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 19/04/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie lymphoïde chronique

Indications thérapeutiques

Leucémielymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée :

Arzerra est indiqué en association avec le chlorambucil ou la bendamustine, dans le traitement des patients atteints d'une LLC, qui n'ont pas reçu de traitement préalable et qui ne sont pas éligibles à un traitement à base de fludarabine.

 

Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations.

 

LLC réfractaire :

Arzerra est indiqué dans le traitement de la LLC chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à l'ofatumumab ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Arzerra doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anti-cancéreux et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.

Surveillance

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant l'administration d'ofatumumab afin de déceler des réactions liées à la perfusion, incluant un syndrome de relargage des cytokines, en particulier lors de la première perfusion.

Prémédication

Les patients doivent systématiquement recevoir une prémédication entre 30 minutes et 2 heures avant une perfusion d'Arzerra, conformément aux schémas posologiques suivants :

LLC non précédemment traitée :

• paracétamol (acétaminophène) par voie orale à la dose de 1 000 mg (ou équivalent), ainsi que,

• anti-histaminique par voie orale ou intraveineuse (50 mg de diphénhydramine ou 10 mg de cétirizine ou équivalent), ainsi que,

• corticoïde par voie intraveineuse (50 mg de prednisolone ou équivalent).

Si aucun effet indésirable (EI) grave n'est observé après la première et la seconde perfusion, le médecin pourra décider de diminuer ou d'arrêter la prémédication par corticoïde pour les perfusions suivantes.

LLC réfractaire :

• paracétamol (acétaminophène) par voie orale à la dose de 1 000 mg (ou équivalent), ainsi que,

• anti-histaminique par voie orale ou intraveineuse (50 mg de diphénhydramine ou 10 mg de cétirizine ou équivalent), ainsi que,

• corticoïde par voie intraveineuse (100 mg de prednisolone ou équivalent).

Si aucun EI grave n'est observé à l'issue de la seconde perfusion hebdomadaire, le médecin pourra décider de diminuer la dose de corticoïde à partir de la troisième jusqu'à la huitième perfusion. Avant la neuvième perfusion (première perfusion mensuelle), les patients devront recevoir la dose complète des traitements de prémédication, selon le schéma posologique décrit ci-dessus. Si aucun EI grave n'est observé après la neuvième perfusion, le médecin pourra décider de diminuer la dose de corticoïdes, à 50 mg de prednisolone, ou équivalent, pour les perfusions suivantes.

Posologie

LLC non précédemment traitée :

Le schéma posologique recommandé est de 300 mg le premier jour, suivi de 1000 mg une semaine plus tard, le huitième jour (cycle 1), puis de 1 000 mg le premier jour de chaque cycle suivant, pendant un minimum de 3 cycles, jusqu'à obtention de la meilleure réponse au traitement, ou un maximum de 12 cycles (tous les 28 jours).

La meilleure réponse est la réponse clinique qui ne s'est pas améliorée à l'issue de 3 cycles supplémentaires de traitement.

Première perfusion

La première perfusion d'Arzerra doit être initiée à un débit de 12 ml/h. Pendant la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 ml/h (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Perfusions suivantes

Si la première perfusion ne s'est accompagnée d'aucun EI grave lié à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 ml/h. Le débit doit être ensuite augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 ml/h (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

LLC réfractaire :

La dose recommandée est de 300 mg pour la première perfusion et de 2 000 mg pour toutes les perfusions suivantes. Les perfusions sont administrées à raison d'une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, suivies 4 à 5 semaines plus tard, d'une perfusion par mois pendant 4 mois consécutifs (c'est-à-dire toutes les 4 semaines).

Première et seconde perfusions

La première et de la seconde perfusion d'Arzerra doivent être initiées à un débit de 12 ml/h. Au cours de la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 200 ml/h (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Perfusions suivantes

Si la seconde perfusion ne s'est accompagnée d'aucun EI grave lié à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 ml/h. Le débit doit être ensuite augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 ml/h (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Modification de la dose et réinitialisation du traitement en cas d'EI lié à la perfusion - chez les patients atteints d'une LLC non précédemment traitée et d'une LLC réfractaire

Interrompre la perfusion en cas d'EI lié à la perfusion, quelle que soit sa sévérité. Le médecin traitant pourra décider de la reprise du traitement. Les modifications de débit de la perfusion décrits ci-dessous pourront être utilisés comme guide :

• En cas d'EI léger à modéré, la perfusion doit être interrompue et reprise à un débit réduit de moitié par rapport au moment de l'interruption, quand l'état du patient est stable. Si le débit initial de la perfusion de 12 ml/h n'a pas été augmenté avant un arrêt dû à un EI, il faut redémarrer la perfusion au débit de 12 ml/h, taux standard de débit de perfusion initial. Le débit de la perfusion peut continuer à être augmenté selon les procédures standard, à l'appréciation du médecin et en fonction de la tolérance du patient (sans augmenter ce débit plus fréquemment que toutes les 30 minutes).

• En cas d'EI sévère, la perfusion doit être interrompue et redémarrée au débit de 12 ml/h, quand l'état du patient est stable. Le débit de la perfusion peut continuer à être augmenté selon les procédures standard, à l'appréciation du médecin et en fonction de la tolérance du patient (sans augmenter ce débit plus fréquemment que toutes les 30 minutes).

Population pédiatrique

En raison de l'insuffisance de données de sécurité et/ou d'efficacité, l'utilisation d'Arzerra n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans.

Sujets âgés

Aucune différence significative de sécurité et d'efficacité n'a été rapportée en fonction de l'âge du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Selon les données de sécurité et d'efficacité disponibles chez les personnes âgées, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été menée avec Arzerra chez des patients ayant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée avec Arzerra chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Toutefois, il est peu probable qu'une modification de dose soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Arzerra s'administre par perfusion intraveineuse et doit être dilué avant administration. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Liquide limpide à opalescent, incolore à jaune pâle (solution stérile).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Réactions liées à la perfusion

L’administration d’ofatumumab par voie intraveineuse a été associée à des réactions liées à la perfusion. Ces réactions peuvent conduire à l’arrêt temporaire ou définitif du traitement. Les prémédications atténuent les réactions liées à la perfusion, cependant ces réactions peuvent néanmoins survenir, principalement lors de la première perfusion. Les réactions liées à la perfusion peuvent inclure, sans pour autant s'y limiter, des événements anaphylactoïdes, un brochospasme, des événements cardiaques (par exemple : ischémie myocardique/infarctus du myocarde, bradycardie), des frissons, une toux, un syndrome de relargage des cytokines, des diarrhées, une dyspnée, une fatigue, des rougeurs, une hypertension, une hypotension, des nausées, des douleurs, un oedème pulmonaire, un prurit, une fièvre, des éruptions cutanées, et une urticaire. Dans de rares cas, ces réactions peuvent être d'évolution fatale. Malgré une prémédication, des réactions graves, incluant un syndrome de relargage de cytokines, ont été rapportées après utilisation d'ofatumumab. En cas de réactions sévères liées à la perfusion, la perfusion d'Arzerra doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les réactions liées à la perfusion surviennent plus fréquemment le premier jour de perfusion et tendent à diminuer au cours des perfusions suivantes. Les patients ayant une fonction pulmonaire diminuée peuvent présenter un risque de complications pulmonaires plus important lors de réactions sévères liées à la perfusion et doivent être étroitement surveillés lors d'une perfusion d'ofatumumab.

Syndrome de lyse tumorale

Chez les patients présentant une LLC, un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir lors de l'utilisation d'ofatumumab. Les facteurs de risque du SLT incluent une importante charge tumorale, des concentrations élevées de cellules circulantes (≥ 25000/mm³), une hypovolémie, une insuffisance rénale, des taux élevés d'acide urique avant traitement et des taux élevés de lactates déhydrogénases. La prise en charge du SLT inclue la correction des anomalies électrolytiques, la surveillance de la fonction rénale, le maintien du bilan hydrique et des soins appropriés.

Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive

Des Leucoencéphalopathies Multifocales Progressives (LEMP) et décès ont été rapportés chez des patients atteints de LLC ayant reçu un traitement cytotoxique, incluant l'ofatumumab. Un diagnostic de LEMP doit être envisagé chez les patients traités par Arzerra présentant des signes et symptômes neurologiques ou des modifications de signes et symptômes neurologiques pré-existants. Si un diagnostic de LEMP est suspecté, le traitement par Arzerra doit être interrompu et un avis neurologique doit être envisagé.

Immunisations

La sécurité et la possibilité de générer une réponse à une primovaccination ou à un rappel par des vaccins vivants atténués ou inactivés au cours du traitement par ofatumumab n'ont pas été étudiées. La réponse à la vaccination peut être alterée lorsque la quantité de cellules B est diminuée. En raison du risque d'infection, l'administration de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant et après le traitement par ofatumumab, jusqu'à normalisation du nombre de cellules B. Les risques et les bénéfices d'une vaccination des patients au cours d'un traitement par ofatumumab doivent être pris en compte.

Hépatite B

Des cas d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et de réactivation du VHB, évoluant pour certains vers une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments de la classe des anticorps cytolytiques anti-CD20, dont Arzerra. Ces cas ont été rapportés chez des patients présentant une sérologie positive pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs positif), ainsi que chez des patients présentant une sérologie positive pour l'anticorps dirigé contre l'antigène de la nucléocapside du VHB mais une sérologie négative pour l'antigène de surface du VHB (Ac anti-HBc positif / AgHBs négatif). Une réactivation du VHB est également survenue chez des patients dont l'infection par le virus de l'hépatite B semblait résolue (c'est-à-dire sérologie AgHBs négatif, Ac anti-HBc positif et Ac anti-HBs positif).

Une réactivation du VHB est définie par une brutale augmentation de la réplication du VHB se manifestant, soit par une augmentation rapide des taux sériques d'ADN du VHB, soit par la détection de l'AgHBs chez un sujet dont la sérologie était jusqu'alors AgHBs négatif et Ac anti-HBc positif. Une réactivation de la réplication du VHB est souvent suivie d'une hépatite, c'est-à-dire d'une augmentation des taux des transaminases et, pour les cas sévères, d'une augmentation des taux de bilirubine, d'une insuffisance hépatique pouvant conduire au décès.

Tous les patients doivent faire l'objet, préalablement à l'instauration du traitement par Arzerra, d'un dépistage d'une infection par le VHB reposant sur la mesure des AgHBs et des Ac anti-HBc. Les patients ayant des antécédents avérés d'infection par le VHB (AgHBs négatif / Ac anti-HBc positif), doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie dans le cadre du suivi médical et pour l'initiation d'un traitement antiviral contre le VHB. Le traitement par Arzerra ne doit pas être initié chez les patients présentant une hépatite B active (AgHBs positif) tant que l'infection n'a pas été traitée de manière appropriée.

Les patients ayant un antécédent avéré d'infection par le VHB doivent faire l'objet d'un suivi particulier pendant le traitement par Arzerra, ainsi que pendant 6 à 12 mois suivant la dernière perfusion d'Azerra, afin de détecter les signes cliniques et biologiques révélateurs d'une hépatite ou d'une réactivation du VHB. Une réactivation du VHB a été rapportée jusqu'à 12 mois après la fin du traitement par Arzerra. L'arrêt du traitement antiviral contre le VHB doit être discuté avec un médecin spécialisé en hépatologie.

Chez les patients présentant une réactivation du VHB sous Arzerra, le traitement par Arzerra doit être immédiatement interrompu, de même que toute autre chimiothérapie concomitante, et un traitement approprié doit être instauré. Les données de sécurité concernant une reprise éventuelle du traitement par Arzerra chez les patients présentant une réactivation du VHB sont à ce jour insuffisantes. La reprise du traitement par Arzerra chez ces patients doit être discutée avec des médecins spécialisés en hépatologie.

Système cardiovasculaire

Les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque doivent être étroitement suivis. Le traitement par Arzerra doit être arrêté chez les patients présentant des arythmies cardiaques graves ou mettant en jeu le pronostic vital.

L'effet de l'administration de doses multiples d'Arzerra sur l'intervalle QTc a été évalué dans une analyse poolée de trois études cliniques, en ouvert, chez des patients atteints d'une LLC (N = 85). Dans cette analyse poolée, des allongements de l'intervalle QT/QTc médian/moyen de plus de 5 msec ont été observés. Aucune modification importante de l'intervalle QTc moyen (à savoir > 20 millisecondes) n'a été constatée. Aucun patient n'a présenté un allongement du QTc > 500 msec. Aucun allongement du QTc concentration dépendant n'a été détecté. La mesure des taux d'électrolytes, tels que le potassium et le magnésium, est recommandée avant et pendant l'administration d'ofatumumab. Toute anomalie électrolytique devra être corrigée. L'effet de l'ofatumumab chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT (par exemple, acquis ou congénital) n'est pas connu.

Occlusion intestinale

Des occlusions intestinales ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par un anticorps monoclonal anti-CD20, incluant l'ofatumumab. Les patients souffrant de douleurs abdominales, plus particulièrement en début de traitement par ofatumumab, doivent être examinés et un traitement approprié doit être instauré.

Surveillance des résultats de laboratoire

Des cytopénies, y compris des neutropénies prolongées ou d'apparition tardive, ont été rapportées pendant le traitement par ofatumumab. Des hémogrammes complets, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doivent être effectués à intervalles réguliers au cours du traitement par ofatumumab et plus fréquemment chez les patients qui développent des cytopénies.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 34,8 mg de sodium pour une dose de 300 mg, 116 mg de sodium pour une dose de 1 000 mg et 232 mg de sodium pour une dose de 2 000 mg. La teneur en sodium doit être prise en compte en cas de régime désodé ou hyposodé.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de l'ofatumumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects en terme de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'ofatumumab ne doit pas être administré chez la femme enceinte à moins que les bénéfices attendus pour la mère ne l'emportent sur les risques éventuels pour le foetus.

 

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 12 mois après l'arrêt du traitement par ofatumumab.

 

Allaitement

Le passage de l'ofatumumab dans le lait maternel n'est pas connu, cependant les IgG humaines passent dans le lait maternel. L'innocuité de l'ofatumumab chez la femme durant l'allaitement n'a pas été établie. Le passage de l'ofatumumab dans le lait n'a pas été étudié chez les animaux. Des données publiées suggèrent que la consommation de lait maternel par le nouveau-né et le nourrisson n'entraîne pas d'absorption substantielle des anticorps maternels dans la circulation. Un risque chez les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ofatumumab et au cours des 12 mois suivant le traitement.

 

Fécondité

 

Il n'existe pas de données sur les effets de l'ofatumumab sur la fécondité chez l'Homme. Les effets sur la fécondité mâle ou femelle n'ont pas été évalués au cours des études chez les animaux.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Bien que les données d'interaction médicamenteuse avec l'ofatumumab soient limitées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments n'a été rapportée. L'ofatumumab n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du chlorambucil ou de son métabolite actif, la moutarde d'acide phénylacétique.

 

L'efficacité des vaccins vivants atténués ou inactivés peut être altérée par l'ofatumumab. En conséquence, il conviendra d'éviter l'utilisation concomittante de ces vaccins avec l'ofatumumab. Si la vaccination est inévitable, il conviendra d'évaluer les bénéfices et les risques d'une vaccination lors du traitement par ofatumumab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de l'ofatumumab dans la LLC (non précédemment traitée, en rechute ou réfractaire) est basé sur les données recueillies chez 511 patients au cours des essais cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Parmi ces patients, 250 ont été traités par ofatumumab seul (patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire) et 261 par ofatumumab en association avec un agent alkylant (patients ayant une LLC non précédemment traitée et non éligibles à un traitement à base de fludarabine).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec ofatumumab, seul ou en association avec un agent alkylant, sont listés par classe organe (classification MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Convention MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Infections et infestations	Infection des voies respiratoires basses, incluant pneumonie, infection des voies respiratoires hautes	Sepsis, incluant sepsis neutropénique et choc septique, infection à herpès virus, infection urinaire		Infection par le VHB et réactivation du VHB
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie, anémie	Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie	Agranulocytose, troubles de la coagulation, érythroblastopénie, lymphopénie
Affections du système immunitaire		Réactions anaphylactoïdes*, hypersensibilité*	Choc anaphylactique*
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Syndrome de lyse tumorale
Affections cardiaques		Tachycardie*	Bradycardie*
Affections vasculaires		Hypotension*, hypertension*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Bronchospasme*, hypoxie*, dyspnée*, gêne thoracique*, douleur pharyngo-laryngée*, toux*, congestion nasale*	Oedème pulmoniare*
Affections gastro­intestinales	Nausée*	Diarrhée*	Occlusion de l'intestin grêle
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash*	Urticaire*, prurit*, rougeurs*
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleur dorsale*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre *	Syndrome de relargage des cytokines*, tremblements*, frissons*, hyperhidrose*, fatigue*

*Ces évènements peuvent être imputables à l'ofatumumab dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion, apparaissant typiquement après le début de la perfusion et dans les 24 heures suivant la fin de la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par ofatumumab au cours des essais cliniques ont été des réactions liées à la perfusion survenues chez 68 % (348/511) des patients, à tout moment au cours du traitement. La majorité des réactions liées à la perfusion était de grade 1 ou de grade 2. Huit pour cent des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade ≥ 3, à tout moment au cours du traitement. Deux pour cent des réactions liées à la perfusion ont nécessité l'interruption du traitement. Aucune réaction liée à la perfusion d'issue fatale n'a été rapportée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Infections

Sur les 511 patients traités par ofatumumab au cours des essais cliniques, 300 (59 %) ont présenté une infection, dont des infections bactériennes, virales ou fongiques. Cent-quatre (20 %) des 511 patients ont présenté des infections de grade ≥ 3. Vingt-huit (5 %) des 511 patients ont présenté une infection d'évolution fatale.

Neutropénie

Parmi les 511 patients traités par ofatumumab au cours des essais cliniques, 139 (27 %) ont présenté un évènement indésirable associé à une diminution du nombre de neutrophiles ; 118 (23 %) des 511 patients ont présenté des évènements indésirables de grade ≥ 3 associés à une diminution du nombre de neutrophiles. Quarante-deux (8 %) ont présenté un évènement indésirable grave associé à une diminution du nombre de neutrophiles.

Dans une étude pivot réalisée chez des patients ayant une LLC non précédemment traitée (OMB110911), une neutropénie prolongée (définie par une neutropénie de grade 3 ou 4 non résolue entre 24 et 42 jours après la dernière administration) a été rapportée chez 41 patients (23 patients traités par ofatumumab en association avec le chlorambucil, et 18 patients traités avec le chlorambucil seul). Une neutropénie tardive, définie par une neutropénie de grade 3 ou 4 survenue au moins 42 jours après la dernière administration, a été rapportée chez neuf patients traités par ofatumumab en association avec le chlorambucil, et trois patients traités avec le chlorambucil seul.

Effets cardiovasculaires

L'effet de l'administration de doses multiples d'Arzerra sur l'intervalle QTc a été évalué dans une analyse poolée de trois études cliniques, en ouvert ,chez des patients atteints d'une LLC (N = 85). Dans cette analyse poolée, des allongements de l'intervalle QT/QTc médian/moyen de plus de 5 msec ont été observés. Aucune modification importante de l'intervalle QTc moyen (à savoir > 20 millisecondes) n'a été constatée. Aucun patient n'a présenté un allongement du QTc > 500 msec. Aucun allongement du QTc concentration dépendant n'a été détecté.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets d'Arzerra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Aucun effet néfaste sur ces activités n'est prédictible de la pharmacologie de l'ofatumumab. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et de son profil de sécurité par rapport à l'ofatumumab lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer certaines tâches qui requièrent des aptitudes cognitives, motrices ou de jugement (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC10

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie que des preuves supplémentaires sont attendues pour ce produit. L'Agence européenne des médicaments (EMA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Mécanisme d'action

L'ofatumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1) qui se lie spécifiquement à un épitope distinct incluant à la fois la petite et la grande boucle extracellulaire de l'antigène CD20. L'antigène CD20 est une phosphoprotéine trans-membranaire exprimée sur les lymphocytes B depuis le stade des pré-lymphocytes B jusqu'aux lymphocytes B mâtures et sur les tumeurs à cellules B. Les tumeurs à cellules B incluent la LLC (associée généralement à des taux d'expression plus faibles de CD20) et les lymphomes non-Hodgkiniens (où plus de 90 % des tumeurs ont des taux d'expression élevés de CD20). L'antigène CD20 n'est pas libéré de la surface cellulaire et n'est pas internalisé après la liaison avec l'anticorps.

La liaison de l'ofatumumab à l'épitope membranaire proximal de la petite boucle de l'antigène CD20 induit le recrutement et l'activation du complément à la surface de la cellule, pouvant conduire à une cytotoxicité dépendante du complément résultant en la lyse des cellules cancéreuses. Il a été montré que l'ofatumumab induisait une lyse cellulaire substantielle des cellules ayant une expression élevée de molécules de défense du complément. L'ofatumumab a également démontré sa capacité à provoquer la lyse cellulaire aussi bien dans les cellules à expression élevée et basse de CD20 et dans les cellules résistantes au rituximab. De plus, la liaison de l'ofatumumab permet le recrutement des cellules « natural killer » permettant l'induction de la mort des cellules par l'intermédiaire de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l'anticorps.

Effets pharmacodynamiques

Le nombre de cellules B périphériques diminue après la première perfusion d'ofatumumab chez les patients atteints de pathologies hématologiques malignes. Chez les patients ayant une LLC réfractaire, la diminution du nombre de cellules B (médiane) a été de 22 % après la première perfusion et de 92 % à la huitième perfusion hebdomadaire. Le nombre de cellules B périphériques est resté peu élevé au cours du reste du traitement chez la plupart des patients, et est resté inférieur à l'état initial jusqu'à 15 mois après la dernière perfusion chez les patients répondant au traitement.

Chez les patients ayant une LLC non précédemment traitée, la diminution du nombre de cellules B (médiane) après le premier cycle et avant le sixième cycle mensuel a été respectivement de 94% et > 99% pour l'ofatumumab en association avec le chlorambucil et respectivement de 73% et 97% pour le chlorambucil seul. Six mois après la dernière perfusion, la diminution du nombre de cellules B (médiane) a été > 99% pour l'ofatumumab en association avec le chlorambucil et de 94% pour le chlorambucil seul.

Immunogénicité

Il existe un potentiel d'immunogénicité avec les protéines thérapeutiques comme l'ofatumumab. Des prélèvements de sérum provenant de plus de 440 patients inclus dans le programme clinique de la LLC ont été testés pour la détection d'anticorps anti-ofatumumab (méthode immuno-enzymatique ELISA ou par électrochimiluminescence) pendant et après les périodes de traitement s'étendant de 4 à 45 semaines. Aucune formation d'anticorps anti-ofatumumab n'a été mise en évidence après le traitement par ofatumumab chez les patients atteints de LLC.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité d'Arzerra a été évaluée dans deux études cliniques (OMB110911 et OMB115991) chez des patients atteints d'une LLC non précédemment traitée, pour lesquels un traitement à base de fludarabine était considéré comme inapproprié, et deux études cliniques (Hx-CD20-406 et Hx-CD20-402) chez des patients atteints d'une LLC en rechute ou réfractaire.

LLC non précédemment traitée :

L'étude OMB110911 (étude randomisée, en ouvert, bras parallèles, multicentrique) a évalué l'efficacité d'Arzerra en association avec le chlorambucil comparé au chlorambucil seul chez 447 patients ayant une LLC non précédemment traitée, pour lesquels un traitement à base de fludarabine était considéré comme inapproprié (par exemple du fait d'un âge avancé ou de la présence de co-morbidités), avec une maladie active et éligibles au traitement. Les patients ont reçu soit Arzerra en perfusion intraveineuse une fois par mois (Cycle 1 : 300 mg le jour 1 et 1 000 mg le jour 8. Cycles suivants : 1 000 mg le jour 1, tous les 28 jours) en association avec le chlorambucil (10 mg/m² par voie orale les jours 1 à 7, tous les 28 jours), soit le chlorambucil seul (10 mg/rrE par voie orale les jours 1 à 7, tous les 28 jours). Les patients ont reçu le traitement pendant un minimum de 3 mois jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse ou jusqu'à un maximum de 12 cycles. L'âge médian était de 69 ans (entre 35 et 92 ans), 27% des patients avaient 75 ans ou plus, 63% étaient des hommes et 89% étaient de race blanche. Le score médian du « Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics » (CIRS-G) a été de 9 et 31% des patients ont eu un score CIRS-G > 10. La médiane de la clairance de la créatinine (Clcr), évaluée à l'aide de la formule de Cockroft-Gault, était de 88 ml/min et 48% des patients avaient une Clcr < à 70 ml/min. Les patients ayant un score de performance « Eastern Cooperative Oncology Group » (ECOG) de 0 à 2 ont été inclus dans l'étude ; 91 % d'entre eux avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Environ 60 % des patients ont reçu 3 à 6 cycles d'Arzerra et 32% ont reçu 7 à 12 cycles. Le nombre médian de cycles effectué par les patients a été de 6 (dose totale d'Arzerra de 6 300 mg).

Le critère d'évaluation principal était la médiane de survie sans progression (PFS) évaluée, en aveugle, par un Comité de revue indépendant (IRC), en utilisant les recommandations de 2008 de « l'International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia » (IWCLL) mettant à jour les recommandations du « National Cancer Institute-sponsored Working Group » (NCI-WG). Le taux de réponse globale comprenant la réponse complète a également été évalué par un IRC en utilisant les recommandations IWCLL de 2008.

Arzerra en association avec le chlorambucil a montré une amélioration statistiquement significative, de 71 %, de la médiane de PFS comparé au chlorambucil seul (HR: 0,57; IC à 95%: 0,45 - 0,72) (voir Tableau 1). Le bénéfice sur la PFS de l'ajout d'Arzerra a été observé chez tous les patients, y compris ceux ayant des facteurs biologiques de mauvais pronostic (comme une délétion 17 p ou 11q, IGVH non muté, β2M >3500 µg/l et expression de ZAP-70).

Tableau 1. Résumé de la PFS d'Arzerra en association avec le chlorambucil comparé au chlorambucil dans le traitement de la LLC non précédemment traitée

Analyse primaire et en sous-groupe de la PFS (en mois) évaluée par un IRC	Chlorambucil (N=226)	Arzerra et chlorambucil (N=221)
Médiane, tous les patients IC à 95% Hazard Ratio Valeur de p	13,1 (10,6 ; 13,8)	22,4 (19,0 ; 25,2)
0,57 (0,45 ; 0,72) p < 0,001
Age ≥ 75 ans (n = 119)	12,2	23,8
Co-morbidité 0 ou 1 (n = 126)	10,9	23,0
Co-morbidités 2 ou plus (n=321)	13,3	21,9
ECOG 0, 1 (n=411)	13,3	23,0
ECOG 2 (n= 35)	7,9	20,9
CIRS-G ≤10 (n = 310)	13,1	21,7
CIRS-G >10 (n= 137)	12,2	23 2
Clcr <70 ml/min (n= 214)	10,9	23,1
Clcr ≥70 ml/min (n= 227)	14,5	22,1
délétion 17p ou 11q (n = 90)	7,9	13,6
IGVH muté (≤ 98%) (n= 177)	12,2	30,5
IGVH non muté (> 98%) (n= 227)	11,7	17,3
β2M ≤ 3500 µg/l (n= 109)	13,8	25,5
β2M >3500 µg/l (n= 322)	11,6	19,6
ZAP-70 positive (n= 161)	9,7	17,7
ZAP-70 intermédiaire (n= 160)	13,6	25,3
ZAP-70 négative (n= 100)	13,8	25,6
IGVH muté et ZAP-70 négative (n=60)	10,5	NA
IGHV muté et ZAP-70 positive (n=35)	7,9	27,2
IGVH non muté et ZAP-70 négative (n=27)	16,7	16,2
IGVH non muté et ZAP-70 positive (n=122)	11,2	16,2

Abréviations: β2M = Beta-2-microglobuline, IC= Intervalle de confiance; CIRS-G= « Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics », LLC   = Leucémie Lymphoïde Chronique, Clcr = Clairance de la créatinine, ECOG= « Eastern Cooperative Oncology Group », IGVH = Région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines, IRC= Comité de revue indépendant, N = nombre, NR = Non atteint, PFS = Survie sans progression, ZAP-70 = Protéine kinase 70 associée à la chaîne zêta.

Des données limitées sont disponibles dans la population hétérogène de race non-blanche et chez les patients ayant un score de performance ECOG = 2.

Tableau 2. Résumé des critères d'évaluation secondaires d'Arzerra en association avec le chlorambucil comparé au chlorambucil dans le traitement de la LLC non précédemment traitée

Critère d'évaluation secondaire évalué par un IRC	Chlorambucil (N=226)	Arzerra et chlorambucil (N=221)
ORR (%)	69	82
IC à 95%	(62,1 ; 74,6)	(76,7 ; 87,1)
Valeur de p	p < 0,001
RC (%)	1	12
RC avec MRD négative (% de RC)	0	37
Durée médiane de la réponse, tous patients (en mois)	13,2	22,1
IC à 95%	(10,8 ; 16,4)	(19,1 ; 24,6)
Valeur de p	p < 0,001

Abréviations: IC= Intervalle de confiance, LLC= Leucémie Lymphoïde Chronique, RC= Réponse complète, IRC= Comité de revue indépendant, MRD= Maladie résiduelle minimale, N= Nombre, ORR= Taux de réponse globale

L'étude OMB115991 a évalué l'efficacité d'Arzerra en association avec la bendamustine chez 44 patients atteints d'une LLC non précédemment traitée, considérés comme inappropriés à recevoir un traitement à base de fludarabine. Les patients ont reçu Arzerra en perfusion intraveineuse une fois par mois (Cycle 1 : 300 mg le jour 1 et 1 000 mg le jour 8. Cycles suivants : 1 000 mg le jour 1, tous les 28 jours) en association avec la bendamustine par voie intraveineuse (90 mg/m² les jours 1 et 2, tous les 28 jours). Les patients ont reçu le traitement pendant un minimum de 3 cycles et les patients présentant une maladie stable ou une réponse après 3 cycles ont poursuivi le traitement pendant 3 cycles supplémentaires pour un maximum de 6 cycles. Le nombre médian de cycles effectué par les patients a été de 6 (dose totale d'Arzerra de 6 300 mg).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale, évalué par l'investigateur conformément aux recommandations IWCLL de 2008.

Les résultats de l'étude ont démontré qu'Arzerra en association avec la bendamustine est un traitement efficace avec un taux de réponse globale de 95% (IC à 95%: 85 ; 99) et une réponse complète de 43%. Plus de la moitié des patients (56%) avec une réponse complète avaient une maladie résiduelle minimale (MRD) négative à la fin du traitement de l'étude.

Il n'existe pas de donnée comparant Arzerra en association avec la bendamustine ou avec le chlorambucil versus un traitement à base de rituximab, tel que le rituximab en association avec le chlorambucil. Par conséquent, le bénéfice de cette nouvelle association par rapport à un traitement à base de rituximab n'est pas connu.

LLC réfractaire :

Arzerra a été administré en monothérapie à 223 patients ayant une LLC réfractaire (étude Hx-CD20-406). L'âge des patients (médiane) était de 64 ans (intervalle d'âge entre 41 et 87 ans), et la majorité d'entre eux étaient de sexe masculin (73 %) et de race blanche (96 %). Le nombre de traitements antérieurs reçus (médiane) était de 5, incluant du rituximab (57 %). Sur ces 223 patients, 95 étaient réfractaires au traitement par fludarabine et alemtuzumab (défini comme l'échec d'obtenir au moins une réponse partielle au traitement par fludarabine ou alemtuzumab ou comme la progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière administration de fludarabine ou d'alemtuzumab). Des données cytogénétiques (FISH) ont été obtenues à l'inclusion pour 209 patients. 36 patients présentaient un caryotype normal et des aberrations chromosomiques ont été détectées chez 174 patients ; 47 patients présentaient une délétion 17p, 73 une délétion 11q, 23 une trisomie 12q et 31 une délétion 13q comme seule aberration.

Le taux de réponse globale était de 49 % chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab (voir Tableau 3 résumant les données d'efficacité de l'étude). Le taux de réponse au traitement par ofatumumab chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par rituximab, soit en monothérapie soit en association avec d'autres médicaments, était similaire à celui des patients qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement par rituximab.

Tableau 3. Résumé des réponses au traitement par Arzerra chez les patients ayant une LLC réfractaire

 

Critère de jugement (principal) 1	Patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab n = 95
Taux de réponse globale
Répondeurs, n (%)	47 (49)
IC à 95,3 % (%)	39 - 60
Taux de réponse chez les patients ayant préalablement reçu un traitement par rituximab
Répondeurs, n (%)	25/56 (45)
IC à 95 % (%)	31- 59
Taux de réponse chez les patients présentant une anomalie chromosomique
Délétion 17p
Répondeurs, n (%)	10/27 (37)
IC à 95 % (%)	19 - 58
Délétion 11q
Répondeurs, n (%)	15/32 (47)
IC à 95 % (%)	29 - 65
Survie globale médiane
Mois	13,9
IC à 95 %	9,9 - 18,6
Survie sans progression
Mois	4,6
IC à 95 %	3,9 - 6,3
Durée de réponse médiane
Mois	5 5
IC à 95 %	3,7 - 7,2
Temps médian jusqu'au prochain traitement pour LLC
Mois	8,5
IC à 95 %	7,2 - 9,9
1 Le taux de réponse globale a été évalué par un Comité de Réponse Indépendant se conformant aux recommandations du NC-IWG sur la LLC.

 

Des améliorations ont également été démontrées au niveau des composantes du critère de réponse du NCIWG. Celles-ci comprenaient des améliorations associées aux symptômes constitutionnels, lymphadénopathie, organomégalie ou cytopénie (voir Tableau 4).

Tableau 4. Résumé des améliorations cliniques d'une durée minimum de 2 mois chez les patients réfractaires présentant des anomalies à l'inclusion

Critère d'efficacité ou paramètres hématologiques a	Patients avec bénéfice / patients avec anomalies à l'inclusion (%)
	Patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab
Nombre de lymphocytes
Diminution ≥ 50 %	49/71 (69)
Normalisation (≤ 4 x 109/l)	36/71 (51)
Résolution complète des symptômes constitutionnels b	21/47 (45)
Lymphadénopathie c
Amélioration ≥ 50 %	51/88 (58)
Résolution complète	17/88 (19)
Splénomégalie
Amélioration ≥ 50 %	27/47 (57)
Résolution complète	23/47 (49)
Hépatomégalie
Amélioration ≥ 50 %	14/24 (58)
Résolution complète	11/24 (46)
Hémoglobine < 11 g/dl à l'inclusion jusqu'à > 11 g/dl après l'inclusion	12/49 (24)
Nombre de plaquettes ≤ 100 x 109/l à l'inclusion jusqu'à > 50 % d'augmentation ou > 100 x 109/l après l'inclusion	19/50 (38)
Neutrophiles < 1 x 109/l à l'inclusion jusqu'à > 1,5 x 109/l	1/17 (6)
a Sont exclus les visites de patients depuis la date de la première transfusion, un traitement par érythropoïétine, ou un traitement par des facteurs de croissance. Pour les patients dont les données à l'inclusion sont manquantes, ont été prises en compte pour l'inclusion les dernières données obtenues à la randomisation ou à un moment non prévu par le calendrier. b La résolution complète des symptômes constitutionnels (fièvre, sueurs nocturnes, fatigue, perte de poids) est définie comme la présence de tous symptômes à l'inclusion, suivie d'une absence de ces symptômes. c La lymphadénopathie est mesurée par la somme des produits de plus grands diamètres (SPD) tel qu'évaluée au cours de l'examen médical.

 

Arzerra a aussi été administré à un groupe de patients (n = 112) avec une importante lymphadénopathie (« bulky ») défini par au moins un ganglion lymphatique > 5 cm qui était également réfractaire à la fludarabine. Le taux de réponse globale dans ce groupe était de 43 % (IC à 95,3 % : 33 - 53 ). La survie sans progession (médiane) était de 5,5 mois (IC à 95 % : 4,6 - 6,4) et la survie globale (médiane) était de 17,4 mois (IC à 95 % : 15,0 - 24,0). Le taux de réponse chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par rituximab était de 38 % (IC à 95 % : 23 - 61). Ces patients présentaient également une amélioration clinique comparable aux patients réfractaires à la fois à la fludarabine et à l'alemtuzumab, sur les critères d'efficacité et les paramètres hématologiques décrits ci-dessus.

De plus, un groupe de patients (n = 16) qui était inéligible/intolérant au traitement par fludarabine et/ou intolérant au traitement par alemtuzumab a été traité par Arzerra. Le taux de réponse globale dans ce groupe était de 63 % (IC à 95,3 % : 35 - 85).

Une étude de détermination de dose (Hx-CD20-402) a été menée sur 33 patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire. L'âge des patients (médiane) était de 61 ans (intervalle d'âge entre 27 et 82 ans), la majorité était de sexe masculin (58 %), et tous de race blanche.

Le traitement par ofatumumab (administré à raison d'une perfusion par semaine pendant 4 semaines) a conduit à un taux de réponse objective de 50 % dans le groupe ayant reçu la plus forte dose (1ère dose : 500 mg ; 2nde, 3ème et 4ème doses : 2 000 mg), avec 12 rémissions partielles et une rémission nodulaire partielle. Pour le groupe ayant reçu la plus forte dose, le temps jusqu'à progression (médiane) était de 15,6 semaines (IC à 95 % : 15 - 22,6) dans la population totale analysée, et de 23 semaines (IC : 20 - 31) chez les répondeurs. La durée de réponse était de 16 semaines (IC : 13,3 - 19) et le temps jusqu'au prochain traitement pour LLC était de 52,4 semaines (IC : 36,9 - non estimable).

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Arzerra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la Leucémie Lymphoïde Chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

L'ofatumumab étant administré en perfusion intraveineuse ; il n'y a pas d'absorption. Les concentrations sériques d'ofatumumab étaient généralement maximales au moment ou peu après la fin de la perfusion. Les données pharmacocinétiques ont été obtenues à partir de 215 patients ayant une LLC réfractaire. La C_max moyenne géométrique était de 61 µg/ml après la première perfusion (300 mg) ; après la huitième perfusion hebdomadaire (septième perfusion de 2 000 mg), la C_max moyenne géométrique était de 1391 µg/ml et l'ASC(_0-∞) moyenne géométrique était de 463,418 µg.h/ml ; après la douzième perfusion (quatrième perfusion mensuelle de 2 000 mg), la Cmax moyenne géométrique était de 827 µg /ml et l' ASC(_0-∞)) moyenne géométrique était de 203, 536 µg.h/ml. Chez les patients ayant une LLC non précédemment traitée recevant de l'ofatumumab et du chlorambucil, les valeurs de Cmax moyennes géométriques après la première perfusion (300 mg), après la perfusion de 1 000 mg au huitième jour et la perfusion de 1 000 mg lors du 4^e cycle mensuel, étaient respectivement de 52 µg /ml, de 241 µg/ml et de 285 µg/ml ; l'ASC(_0-τ) moyenne géométrique était de 65,100 µg.h/ml lors du 4^e cycle.

Distribution

L'ofatumumab a un faible volume de distribution, avec des valeurs moyennes de Vss allant de 1,7 à 8,1 l selon les études, les niveaux de doses, et le nombre de perfusions.

Biotransformation

L'ofatumumab est une protéine dont le métabolisme attendu est la dégradation en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires. Il n'a pas été mené d'étude de biotransformation classique.

Elimination

L'ofatumumab s'élimine de deux façons : soit par une voie indépendante de la cible comme les autres IgG, soit par une voie influencée par la cible qui correspond à une liaison aux cellules B. Une diminution rapide et soutenue du nombre de cellules B CD20+ a été constatée après la première perfusion d'ofatumumab, ne laissant qu'un nombre réduit d'antigènes CD20+ disponibles pour se combiner à l'anticorps pendant les perfusions suivantes. En conséquence, les valeurs de clairance (CL) de l'ofatumumab étaient plus basses et les valeurs de demi-vie (t_1/2) étaient beaucoup plus importantes après les perfusions suivantes qu'après la première perfusion ; au cours des perfusions répétées sur plusieurs semaines, les valeurs de C_max et d'ASC de l'ofatumumab ont davantage augmenté que les valeurs cumulées attendues au vu des données de la première perfusion.

Au cours des études chez les patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire, les valeurs moyennes géométriques de CL et de t_1/2 étaient de 64 ml/h (intervalle de 4,3 à 1122 ml/h) et de 1,3 jours (intervalle de 0,2 à 6,0 jours) après la première perfusion, de 8,5 ml/h (intervalle de 1,3 à 41,5 ml/h) et de 11,5 jours (intervalle de 2,3 à 30,6 jours) après la quatrième perfusion, de 11,7 ml/h (intervalle de 3,9 à 54,2 ml/h) et de 13,6 jours (intervalle de 2,4 à 36 ,0 jours) après la huitième perfusion, et de 12,1 ml/h (intervalle de 3,0 à 233 ml/h) et de 11, 5 jours (intervalle de 1,8 à 36,4 jours) après la douzième perfusion.

Chez les patients ayant une LLC non précédemment traitée recevant de l'ofatumumab et du chlorambucil, les valeurs moyennes géométriques de CL et de t_1/2 étaient de 15,4 ml/h (intervalle de 4,1 à 146 ml/h) et de 18,5 jours (intervalle de 2,7 à 82,6 jours) après la quatrième perfusion.

Personnes âgées (de 65 ans ou plus)

L'analyse de pharmacocinétique de population dans une étude croisée de patients âgés de 21 à 87 ans a montré que l'âge n'est pas un facteur significatif sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab.

Enfants et Adolescents

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible en pédiatrie.

Sexe

L'analyse de population d'une étude croisée a montré que le sexe n'a qu'un effet modeste (12 %) sur le volume central de distribution de l'ofatumumab avec des valeurs de C_max et d'ASC plus élevées chez les patients de sexe féminin (48 % des patients de cette analyse étaient des patients de sexe masculin et 52 % de sexe féminin) ; ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs, et par conséquent aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

La clairance de la créatinine calculée à l'inclusion ne s'est pas révélée être un facteur significatif sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab dans une analyse de population d'une étude croisée chez des patients dont les valeurs de clairance de la créatinine s'échelonnaient de 26 à 287 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min). Il existe des données de pharmacocinétique limitées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Les IgG1 comme l'ofatumumab sont catabolisées par des enzymes protéolytiques ubiquitaires, qui ne se trouvent pas uniquement dans les tissus hépatiques ; en conséquence, il est peu probable que des modifications de la fonction hépatique aient un effet sur l'élimination de l'ofatumumab.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacon

3 ans.

Préparation diluée pour perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour une durée de 48 heures à température ambiante (inférieure à 25°C).

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas immédiatement utilisé, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

- Avant dilution, vérifier que la solution d'Arzerra ne contient pas de particule et qu'il n'y a pas eu de changement de couleur du produit. La solution d'ofatumumab doit être incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution d'Arzerra s'il y a un changement de couleur.

Ne pas agiter le flacon d'ofatumumab au cours de cette vérification.

La solution peut contenir quelques petites particules visibles. Les filtres fournis dans le set d'extension retiendront ces particules.

- La solution d'Arzerra doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avant administration, dans des conditions aseptiques.

- Arzerra ne doit pas être mélangé, ou administré en perfusion avec d'autres médicaments ou d'autres solutions par voie intraveineuse. Pour éviter un tel risque, bien rincer la voie avant et après administration d'ofatumumab avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Arzerra solution à diluer pour perfusion ne contient pas de conservateur ; par conséquent, la dilution doit être réalisée dans des conditions aseptiques. La solution diluée pour perfusion doit être administrée dans les 24 heures qui suivent la préparation. Toute solution non utilisée après ce délai doit être jetée.

• Avant dilution d'Arzerra

Avant dilution, vérifier que la solution d'Arzerra ne contient pas de particule et qu'il n'y a pas eu de changement de couleur du produit. La solution d'ofatumumab doit être incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution d'Arzerra s'il y a un changement de couleur.

Ne pas agiter le flacon d'ofatumumab au cours de cette vérification.

• Comment diluer la solution pour perfusion

La solution d'Arzerra doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avant administration, dans des conditions aseptiques.

Dose de 300 mg - Utiliser 3 flacons (15 ml au total, soit 5 ml par flacon) :

- prélever et jeter 15 ml d'une poche de 1 000 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;

- prélever 5 ml d'ofatumumab de chacun des 3 flacons et injecter dans la poche de 1 000 ml ;

- ne pas agiter, mélanger la solution diluée en effectuant de lents retournements.

• Comment administrer la solution diluée

Arzerra ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus. Administrer à l'aide d'une pompe pour perfusion i.v.  

La perfusion doit être administrée dans les 24 heures qui suivent la préparation. Toute solution non utilisée après ce délai doit être jetée.

Arzerra ne doit pas être mélangé, ou administré en perfusion avec d'autres médicaments ou d'autres solutions par voie intraveineuse. Pour éviter un tel risque, bien rincer la voie avant et après administration d'ofatumumab avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

LLC non précédemment traitée :

Pour la première perfusion, administrer sur 4 heures et 30 minutes (voir rubrique Posologie et mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma suivant :

Perfusion 1 : schéma

Temps (minutes)	ml/h
0 - 30	12
31 - 60	25
61 - 90	50
91 - 120	100
121- 150	200
151-180	300
180 +	400

 

Si la première perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, les perfusions suivantes (2 à 13) de 1 000 mg doivent être administrées sur 4 heures (voir rubrique Posologie et mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma suivant :

Perfusions 2 à 13: schéma

Temps (minutes)	ml/h
0 - 30	25
31 - 60	50
61 - 90	100
91 - 120	200
121 +	400

 

LLC réfractaire :

Pour la première et la seconde perfusion, administrer sur 6 heures et 30 minutes (voir rubrique Posologie et mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma suivant :

Perfusions 1 et 2 : schéma

Temps (minutes)	ml/h
0 - 30	12
31 - 60	25
61 - 90	50
91 - 120	100
121 +	200

 

Si la seconde perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, les perfusions suivantes (3 à 12) doivent être administrées sur 4 heures (voir rubrique Posologie et mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma suivant :

Perfusions 3 à 12 : schéma

Temps (minutes)	ml/h
0 - 30	25
31 - 60	50
61 - 90	100
91 - 120	200
121 +	400

 

Si des effets indésirables ont été observés, les débits de perfusion doivent être diminués (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en verre transparent de Type I muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyl sans latex scellé par une capsule en aluminium, contenant 5 ml de solution à diluer pour perfusion.

Arzerra est disponible en boîte de 3 flacons.