Gazyvaro 1000 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 40 ml

Gazyvaro est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Obinutuzumab (1 000 mg).
Mis en vente le 23/07/2014 par ROCHE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Obinutuzumab

Excipients

• L-histidine
• L-histidine chlorhydrate
• Tréhalose
• Poloxamère
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • anticorps monoclonaux

        • obinutuzumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 23/07/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie lymphoïde chronique
• Lymphome folliculaire

Indications thérapeutiques

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

 

Gazyvaro est indiqué en association au chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Lymphome folliculaire (LF)

 

Gazyvaro associé à la bendamustine en induction, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, est indiqué chez des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Gazyvaro doit être administré sous étroit contrôle d'un médecin expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.

Posologie

Prophylaxie et prémédication du syndrome de lyse tumorale

Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 25 x 10⁹/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 ml/min) sont considérés à risque de syndrome de lyse tumorale et doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l'administration d'uricostatiques (par exemple, allopurinol), ou d'une alternative thérapeutique appropriée telle qu'une urate oxydase (par exemple, rasburicase), démarrant 12 à 24 heures avant le début de la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients doivent continuer à recevoir un traitement prophylactique de façon répétée avant chaque perfusion ultérieure, si cela est jugé approprié.

Prophylaxie et prémédication pour les réactions liées à la perfusion

La prémédication à administrer afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion est mentionnée dans les tableaux 1 et 2 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une prémédication par corticoïdes est recommandée pour les patients atteints de LF et elle est obligatoire pour les patients atteints de LLC au cours du premier cycle (voir tableau 1). La prémédication pour les perfusions suivantes et les autres prémédications doivent être administrées comme décrit ci-dessous.

Une hypotension, l'un des symptômes de réactions liées à la perfusion, peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, ainsi que pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 1 Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion chez les patients atteints de LLC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Jour du cycle de traitement	Patients nécessitant une prémédication	Prémédication	Administration
Cycle 1 : J1	Tous les patients	Corticoïde intraveineux1 (obligatoire)	Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro
		Analgésique/antipyrétique oral2	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro
		Antihistaminique3
Cycle 1 : J2	Tous les patients	Corticoïde intraveineux1 (obligatoire)	Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro
		Analgésique/antipyrétique oral2	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro
		Antihistaminique3
Toutes les perfusions suivantes	Patients sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente	Analgésique/antipyrétique oral2	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro
	Patients ayant eu une réaction liée à la perfusion (grade 1 ou 2) lors de la perfusion précédente	Analgésique/antipyrétique oral2 Antihistaminique3
	Patients ayant eu une réaction liée à la perfusion de grade 3 lors de la perfusion précédente OU	Corticoïde intraveineux1	Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro
	Patients avec un nombre de lymphocytes > 25 x 109/l avant la prochaine administration	Analgésique/antipyrétique oral2 Antihistaminique3	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro

¹         100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone. L'hydrocortisone ne doit pas être utilisée car elle n'est pas efficace pour réduire les taux de réactions liées à la perfusion.

²    par exemple, 1 000 mg de paracétamol

³    par exemple, 50 mg de diphénhydramine

Tableau 2 Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion chez les patients atteints de LF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Jour du cycle de traitement	Patients nécessitant une prémédication	Prémédication	Administration
Cycle 1 : J1	Tous les patients	Corticoïde intraveineux1 (recommandée)	Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro
		Analgésique/antipyrétique oral2	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro
		Antihistaminique3
Toutes les perfusions suivantes	Patients sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente	Analgésique/antipyrétique oral2	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro
	Patients ayant eu une réaction liée à la perfusion (grade 1 ou 2) lors de la perfusion précédente	Analgésique/antipyrétique oral2 Antihistaminique3
	Patients ayant eu une réaction liée à la perfusion de grade 3 lors de la perfusion précédente OU Patients avec un nombre de lymphocytes > 25 x 109/l avant la prochaine administration	Corticoïde intraveineux1	Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro
	Analgésique/antipyrétique oral2 Antihistaminique3	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro

¹    100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone. L'hydrocortisone ne doit pas être utilisée car elle n'est pas efficace pour réduire les taux de réactions liées à la perfusion.

²    par exemple, 1 000 mg de paracétamol

³    par exemple, 50 mg de diphénhydramine

Dose

Leucémie lymphoïde chronique (LLC, en association au chlorambucil¹)

Pour les patients atteints de LLC, la dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est présentée dans le tableau 3.

Cycle1

La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés sur J1 et J2 (ou J1 suite), et à J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours.

Deux poches de perfusion doivent être préparées pour la perfusion à J1 et J2 (100 mg à J1 et 900 mg à J2). Si la première poche a été entièrement perfusée sans modification de la vitesse de perfusion ni interruption de la perfusion, la seconde poche peut être administrée le même jour (report de dose inutile, et pas de nécessité de répéter la prémédication) à condition de disposer de suffisamment de temps, de réunir les conditions nécessaires et de pouvoir assurer une surveillance médicale pendant toute la durée de la perfusion. En cas de modification de la vitesse de perfusion ou d'interruption de la perfusion au cours de l'administration des 100 premiers mg, la seconde poche doit être administrée le lendemain.

Cycles 2 à 6

La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés à J1 de chaque cycle de traitement.

Tableau 3 Dose de Gazyvaro à administrer pendant 6 cycles de traitement de 28 jours chacun pour les patients atteints de LLC

Cycle	Jour du traitement	Dose de Gazyvaro
Cycle 1	J1	100 mg
	J2 (ou J1 suite)	900 mg
	J8	1 000 mg
	J15	1 000 mg
Cycles 2 - 6	J1	1 000 mg

¹Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur la dose de chlorambucil

Durée du traitement

Six cycles de traitement de 28 jours chacun.

Report ou omission d'une dose

Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. L'intervalle prévu entre les administrations de Gazyvaro doit être maintenu.

Lymphome folliculaire (LF)

Pour les patients atteints de LF, la dose recommandée de Gazyvaro est présentée dans le tableau 4.

Induction (en association à la bendamustine²)

Cycle1

La dose recommandée de Gazyvaro en association à la bendamustine est de 1 000 mg administrés à J1, J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours.

Cycles 2 à 6

La dose recommandée de Gazyvaro en association à la bendamustine est de 1 000 mg administrés à J1 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Entretien

Les patients qui répondent au traitement d'induction (c'est-à-dire 6 cycles de traitement initiaux) par Gazyvaro en association à la bendamustine ou qui présentent une stabilisation de la maladie doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d'entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.

Tableau 4 Dose de Gazyvaro à administrer pendant 6 cycles de traitement de 28 jours chacun, suivis de Gazyvaro en traitement d'entretien pour les patients atteints de LF

Cycle	Jour du traitement	Dose de Gazyvaro
Cycle 1	J1	1 000 mg
	J8	1 000 mg
	J15	1 000 mg
Cycles 2 - 6	J1	1 000 mg
Entretien	Tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans	1 000 mg

² Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur la dose de bendamustine

Durée du traitement

Six cycles de traitement d'induction de 28 jours chacun, suivis d'un traitement d'entretien une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.

Report ou omission d'une dose

Si une injection prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre l'injection suivante prévue. Pendant le traitement d'induction, il est recommandé de maintenir l'intervalle prévu entre 2 administrations de Gazyvaro. Pendant le traitement d'entretien, il est recommandé de maintenir le calendrier initial des injections.

Adaptations posologiques au cours du traitement (toutes indications)

Aucune réduction de dose de Gazyvaro n'est recommandée.

Pour la prise en charge des événements indésirables symptomatiques (y compris les réactions liées à la perfusion), voir paragraphe ci-dessous (Prise en charge des réactions liées à la perfusion, ou la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] 30 à 89 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Gazyvaro est à utiliser par voie intraveineuse. Après dilution (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination), la solution de Gazyvaro doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.

Pour les instructions relatives à la dilution de Gazyvaro avant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Les instructions sur la vitesse de perfusion sont présentées dans les tableaux 5 et 6.

Tableau 5 Vitesse de perfusion standard en l'absence de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité chez les patients atteints de LLC (en cas de réactions liées à la perfusion, voir « Prise en charge des réactions liées à la perfusion »)

Cycle	Jour du traitement	Vitesse de perfusion
Cycle 1	J1 (100 mg)	Administrer à une vitesse de 25 mg/h sur 4 heures. Ne pas augmenter la vitesse de perfusion.
	J2 (ou J1 suite) (900 mg)	Sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
	J8 (1 000 mg)	Sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
	J15 (1 000 mg)
Cycles 2 - 6	J1 (1 000 mg)

 

Tableau 6 Vitesse de perfusion standard en l'absence de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité chez les patients atteints de LF (en cas de réactions liées à la perfusion, voir « Prise en charge des réactions liées à la perfusion »)

Cycle	Jour du traitement	Vitesse de perfusion
Cycle 1	J1 (1 000 mg)	Administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
	J8 (1 000 mg)	Sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
	J15 (1 000 mg)
Cycles 2 - 6	J1 (1 000 mg)
Entretien	Tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans

 

Prise en charge des réactions liées à la perfusion (toutes indications)

La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter l'interruption temporaire, la

réduction de la vitesse de perfusion ou l'arrêt du traitement par Gazyvaro, comme mentionné ci-

dessous (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

•     Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.

•     Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 et 6). Pour les patients atteints de LLC, recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h. La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3.

•     Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 et 6). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h.

Liquide limpide, incolore à légèrement brunâtre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

 

Réactions liées à la perfusion

 

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Gazyvaro ont été des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues principalement au cours de la perfusion des 1 000 premiers mg. Les réactions liées à la perfusion peuvent être liées à un syndrome de relargage cytokinique qui a également été rapporté chez les patients traités par Gazyvaro. Chez les patients atteints de LLC ayant bénéficié des mesures combinées pour la prévention des réactions liées à la perfusion (corticoïde approprié, analgésique/antihistaminique oral, suspension du traitement antihypertenseur le matin de la première perfusion et administration sur 2 jours de la dose de J1 du cycle 1) décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3-4 (basés sur un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en oeuvre des mesures de minimisation du risque. Les mesures de minimisation du risque visant à réduire les réactions liées à la perfusion doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'incidence et la sévérité des symptômes liés à la perfusion diminuent considérablement après la perfusion des 1 000 premiers mg, la plupart des patients ne présentant aucune réaction liée à la perfusion lors des administrations suivantes de Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables).

 

Chez la plupart des patients, quelle que soit l'indication, les réactions liées à la perfusion ont été d'intensité légère à modérée et elles ont pu être prises en charge par le ralentissement ou l'interruption temporaire de la première perfusion, mais des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont également été rapportées. Les réactions liées à la perfusion peuvent se présenter cliniquement comme des réactions allergiques médiées par les immunoglobulines E (IgE) (par exemple, anaphylaxie). Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou présentant un nombre élevé de lymphocytes circulants dans la LLC [> 25 x 10⁹/l], peuvent être davantage exposés au risque de réactions sévères liées à la perfusion. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) et les patients présentant à la fois un indice cumulatif de comorbidités (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 et ClCr < 70 ml/min sont plus à risque de présenter des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables).

 

Si le patient présente une réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être gérée en fonction du grade de la réaction. Pour les réactions liées à la perfusion de grade 4, la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté. Pour les réactions liées à la perfusion de grade 3, la perfusion doit être arrêtée temporairement et un traitement symptomatique approprié doit être débuté. Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1-2, la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités de manière appropriée. Après résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale, sauf après des réactions liées à la perfusion de grade 4. Si le patient ne développe pas le même événement indésirable avec la même sévérité, la vitesse de perfusion pourra être augmentée selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement. Chez les patients atteints de LLC, si la vitesse de perfusion initiale n'est pas bien tolérée, les instructions relatives à la vitesse de perfusion à J1 et J2 du cycle 1 doivent être suivies pour les cycles suivants (voir le tableau 5 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Les patients ne doivent pas recevoir d'autres perfusions de Gazyvaro s'ils présentent :

•     des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital,

•     une réaction liée à la perfusion de grade 4 (c'est-à-dire, menaçant le pronostic vital) ou,

•     une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 (réaction prolongée/récidivante) (après la reprise de la première perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure).

 

Les patients atteints de pathologie cardiaque ou pulmonaire préexistante doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion et après celle-ci. Une hypotension peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration. Les patients à risque aigu de crise hypertensive doivent être évalués afin de déterminer les bénéfices et les risques associés à la suspension de leur traitement antihypertenseur.

 

Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie

 

Des cas d'anaphylaxie ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro. L'hypersensibilité peut être difficile à distinguer d'une réaction liée à la perfusion. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité au cours de la perfusion (par exemple, symptômes se produisant généralement après une nouvelle exposition au produit mais très rarement pendant la première perfusion), la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté. Les patients avec une hypersensibilité connue à l'obinutuzumab médiée par les IgE ne doivent plus recevoir ce traitement (voir rubrique Contre-indications).

 

Syndrome de lyse tumorale

 

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec Gazyvaro. Les patients considérés à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple, les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants [> 25 x 10⁹/l] et/ou une insuffisance rénale [ClCr < 70 ml/min]) doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l'administration d'uricostatiques (par exemple, allopurinol) ou d'un traitement alternatif approprié tel qu'une urate oxydase (par exemple, rasburicase) 12 à 24 heures avant de débuter la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les patients considérés à risque doivent être attentivement surveillés pendant les premiers jours du traitement avec une attention particulière sur la fonction rénale, les taux de potassium et d'acide urique. Toute recommandation supplémentaire doit être suivie conformément à la pratique courante. Le traitement du syndrome de lyse tumorale repose sur la correction des anomalies électrolytiques, la surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique et l'administration de soins de support, y compris une dialyse si nécessaire.

 

Neutropénie

 

Des cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients qui développent une neutropénie doivent être étroitement surveillés par des examens biologiques réguliers jusqu'à la résolution de la neutropénie. Si un traitement est nécessaire, il doit être administré conformément aux recommandations locales et l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) doit être envisagée. Les signes éventuels d'infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. Des reports de doses doivent être envisagés dans le cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital. Il est vivement recommandé que les patients présentant une neutropénie sévère durant plus d'une semaine reçoivent une prophylaxie antibiotique pendant toute la période de traitement jusqu'à une diminution de la sévérité de la neutropénie à un grade 1 ou 2. Une prophylaxie antivirale et antifongique doit également être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des cas de neutropénie tardive (survenant plus de 28 jours après la fin du traitement) ou de neutropénie prolongée (durant plus de 28 jours après la fin/l'arrêt du traitement) ont également été rapportés. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) sont plus à risque de présenter une neutropénie (voir rubrique Effets indésirables).

 

Thrombopénie

 

Des cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion), ont été observés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) sont plus à risque de présenter une thrombopénie (voir rubrique Effets indésirables). Des événements hémorragiques fatals ont également été rapportés au cours du cycle 1 chez des patients traités par Gazyvaro. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.

 

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de rechercher une éventuelle thrombopénie, notamment au cours du premier cycle ; des examens biologiques réguliers doivent être effectués jusqu'à la disparition de la thrombopénie et des reports de dose doivent être envisagés en cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital. La transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) selon les pratiques des établissements de soins est laissée à la discrétion du médecin. L'utilisation de traitements concomitants susceptibles d'aggraver les événements liés à une thrombopénie, tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, doit également être prise en compte, notamment au cours du premier cycle.

 

Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes

 

Chez les patients présentant une pathologie cardiaque sous-jacente, des arythmies (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals. Les patients avec un antécédent de pathologie cardiaque doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être hydratés avec prudence afin d'éviter une surcharge volémique potentielle.

 

Infections

 

Gazyvaro ne doit pas être administré en cas d'infection active et la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Gazyvaro chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récurrentes. Des infections graves bactériennes, fongiques et virales, nouvelles ou réactivées, peuvent se produire pendant et après la fin du traitement par Gazyvaro. Des infections fatales ont été rapportées. Les patients présentant à la fois un indice CIRS > 6 et ClCr < 70 ml/min sont plus à risque de développer des infections, y compris des infections sévères (voir rubrique Effets indésirables).

 

Réactivation d'hépatite B

 

Des cas de réactivation d'hépatite B, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et un décès, peuvent se produire chez les patients traités par anticorps anti- CD20 dont Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Un dépistage du virus de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Gazyvaro. Ce dépistage devra au moins porter sur la recherche de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (Ag HBs) et de l'anticorps dirigé contre la capside du virus de l'hépatite B (Ac anti-HBc). Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés conformément aux recommandations locales. Les patients avec une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients avec une sérologie positive de l'hépatite B doivent consulter un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux pratiques médicales habituelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.

 

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

 

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée parmi les patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Le diagnostic de LEMP doit être envisagé chez tout patient présentant pour la première fois des manifestations neurologiques ou une modification de manifestations neurologiques préexistantes. Les symptômes de la LEMP ne sont pas spécifiques et peuvent varier selon la région du cerveau atteinte. Les symptômes moteurs (par exemple, faiblesse musculaire, paralysie) et sensitifs avec une atteinte des faisceaux cortico-spinaux, les anomalies sensorielles, les symptômes cérébelleux et les anomalies du champ visuel sont fréquents. Certains signes/symptômes considérés comme “corticaux” (par exemple, aphasie ou désorientation visio-spatiale) peuvent se produire. L'évaluation de la LEMP inclut entre autres, une consultation chez un neurologue, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et une ponction lombaire (recherche de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien). Le traitement par Gazyvaro doit être suspendu pendant la recherche d'une éventuelle LEMP et définitivement arrêté en cas de LEMP confirmée. L'arrêt ou la réduction d'une chimiothérapie ou d'un traitement immunosuppresseur concomitant éventuel doit également être envisagé. Le patient doit être adressé à un neurologue pour l'évaluation et le traitement de la LEMP.

 

Immunisation

 

La sécurité d'emploi d'une immunisation par des vaccins vivants atténués, après un traitement par Gazyvaro, n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste.

 

Exposition in utero à l'obinutuzumab et vaccination des nourrissons par des vaccins vivants atténués

 

En raison d'une éventuelle déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons de mères ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nourrissons doit être surveillé et leur vaccination par vaccins vivants atténués doit être reportée jusqu'à ce que leur taux de lymphocytes B soit normalisé. La sécurité d'emploi et le calendrier vaccinal doivent être discutés avec le médecin du nourrisson (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

 

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après son arrêt.

 

Grossesse

Une étude sur la reproduction conduite chez le singe Cynomolgus n'a pas révélé d'effet embryofoetotoxique ni tératogène, mais a entraîné une déplétion complète en lymphocytes B dans la descendance ; chez celle-ci, les numérations des lymphocytes B se sont normalisées et la fonction immunitaire a été rétablie dans les 6 mois suivant la naissance. Les concentrations sériques de l'obinutuzumab dans la descendance étaient similaires à celles observées chez les femelles au 28^ème jour post partum. Les concentrations dans le lait ce même jour étaient très faibles, suggérant que l'obinutuzumab traverse le placenta (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'obinutuzumab chez la femme enceinte. Gazyvaro ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel d'une telle utilisation.

 

En cas d'exposition pendant la grossesse, une déplétion en lymphocytes B peut être attendue chez les nourrissons en raison des propriétés pharmacologiques du produit. Le report de la vaccination par vaccins vivants atténués doit être envisagé chez les nourrissons de mères, ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, jusqu'à normalisation du taux de lymphocytes B (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Allaitement

Les études chez l'animal ont montré que l'obinutuzumab passe dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Dans la mesure où les immunoglobulines G (IgG) humaines passent dans le lait maternel et où le potentiel d'absorption et d'effets délétères pour le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après l'administration de la dernière dose.

 

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez l'animal pour évaluer l'effet de l'obinutuzumab sur la fertilité. Aucun effet indésirable n'a été observé sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles dans les études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée, même si des sous-études limitées portant sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées pour Gazyvaro avec bendamustine, CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone), FC (fludarabine, cyclophosphamide) et chlorambucil. Un risque d'interactions avec d'autres médicaments utilisés simultanément ne peut être exclu.

 

Interactions pharmacocinétiques

 

L'obinutuzumab n'est pas un substrat, ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450), de l'uridine diphosphate glucuronyltransférase (UGT), des transporteurs tels que la glycoprotéine-P. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec des médicaments connus pour être métabolisés par ces systèmes enzymatiques.

 

L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine, du FC, du chlorambucil ou des composantes individuelles de CHOP. De plus, il n'y a pas eu d'effets apparents de la bendamustine, du FC, du chlorambucil ou du CHOP sur la pharmacocinétique de Gazyvaro.

 

Interactions pharmacodynamiques

 

La vaccination par des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste, en raison de l'effet immunosuppresseur de l'obinutuzumab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

L'association de l'obinutuzumab au chlorambucil ou à la bendamustine peut augmenter la neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés au cours du traitement et du suivi des patients dans les deux études cliniques pivots, BO21004/CLL11, N = 781, et GAO4753g, N = 396 patients, chez des patients atteints de LLC non préalablement traités et chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi, 81,1% des patients avaient un LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab. Ces études ont évalué Gazyvaro administré en association à différentes chimiothérapies (chlorambucil pour la LLC, bendamustine pour le LNHi) et en monothérapie pour le traitement d'entretien (dans le LNHi uniquement). Le protocole de l'étude GAO4753g a défini la population de patients inclus comme étant des patients atteints d'un LNHi, étudiant notamment les patients atteints de LF. Par conséquent, afin de fournir des informations exhaustives sur la sécurité du médicament, l'analyse des effets indésirables présentée ci-après, a été réalisée sur la population totale de l'étude (c'est-à-dire LNHi).

Le tableau 7 résume les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) chez les patients atteints de LLC recevant Gazyvaro plus chlorambucil versus chlorambucil seul ou rituximab plus chlorambucil (étude BO21004/CLL11) et chez les patients atteints d'un LNHi recevant Gazyvaro plus bendamustine, suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien chez certains patients versus bendamustine seule (étude GAO4753g).

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau résumé des effets indésirables

Tableau 7 Résumé des effets indésirables rapportés avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) chez les patients# recevant Gazyvaro + chimiothérapie ou seul

Fréquence	Tout grade Gazyvaro+ chlorambucil ou Gazyvaro + bendamustine (induction) suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien	Grade 3 à 5† Gazyvaro+ chlorambucil ou Gazyvaro + bendamustine (induction) suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien
Infections and infestations
Très fréquent	Infection des voies respiratoires supérieures, sinusite
Fréquent	Infection urinaire, rhinopharyngite, herpès buccal, rhinite, pharyngite, infection pulmonaire, grippe	Infection urinaire
Peu fréquent		Rhinopharyngite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)
Fréquent	Carcinome épidermoïde cutané	Carcinome épidermoïde cutané
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Neutropénie, thrombopénie, anémie	Neutropénie, thrombopénie
Fréquent	Leucopénie, douleurs ganglionnaires	Anémie, leucopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie	Syndrome de lyse tumorale
Peu fréquent		Hyperuricémie
Affections psychiatriques
Fréquent	Dépression
Affections oculaires
Fréquent	Hyperhémie oculaire
Affections cardiaques
Fréquent	Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque
Peu fréquent		Fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquent	Hypertension	Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	Toux
Fréquent	Congestion nasale, rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Diarrhée, constipation
Fréquent	Dyspepsie, colite, hémorroïdes	Diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Alopécie, prurit, sueurs nocturnes, eczéma
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent	Arthralgie
Fréquent	Douleurs dorsales, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs dans les extrémités, douleurs osseuses
Peu fréquent		Arthralgie, douleurs dorsales, douleurs thoraciques musculo- squelettiques
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Dysurie, incontinence urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Fièvre, asthénie
Fréquent	Douleurs thoraciques
Peu fréquent		Fièvre
Investigations
Fréquent	Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles, prise de poids	Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent	Réactions liées à la perfusion	Réactions liées à la perfusion

^# avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 % entre les bras de traitement). Seule la fréquence la plus élevée observée dans les études est rapportée (sur la base des études BO21004 / patients atteints de LLC non préalablement traités et GAO4753g / patients atteints de LNHi réfractaires au rituximab)

^† Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec une différence ≥ 2 % entre les bras de traitement

Dans l'étude GAO4753g, les patients du groupe bendamustine (B) ont reçu pendant 6 mois un traitement d'induction uniquement, tandis que les patients du groupe Gazyvaro plus bendamustine (G+B) ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien.

Pendant la période d'entretien de l'étude GAO4753g, les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : toux (15 %), infections des voies respiratoires supérieures (12 %), neutropénie (11 %), sinusite (10 %), diarrhée (8 %), réactions liées à la perfusion (8 %), nausées (8 %), fatigue (8 %), bronchite (7 %), arthralgie (7 %), fièvre (6 %), rhinopharyngite (6 %) et infections urinaires (6 %). Les effets indésirables de grade 3 à 5 les plus fréquents ont été les suivants : neutropénie (10 %), anémie (1 %), neutropénie fébrile (1 %), thrombopénie (1 %), sepsis (1 %), infections des voies respiratoires supérieures (1 %) et infections urinaires (1 %).

Le profil d'effets indésirables dans le sous-groupe des patients atteints de LF a été cohérent avec celui de la population générale atteinte de LNHi.

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion

Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) associés aux réactions liées à la perfusion ont été les suivants : nausées, fatigue, frissons, hypotension, fièvre, vomissements, dyspnée, bouffées vasomotrices, hypertension, céphalées, tachycardie, étourdissements et diarrhée. Des symptômes respiratoires et cardiaques, tels que bronchospasme, irritation du larynx et de la gorge, sifflement respiratoire, oedème laryngé et fibrillation auriculaire, ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des réactions liées à la perfusion était plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil par rapport à celle observée dans le groupe rituximab plus chlorambucil. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 65 % lors de la perfusion des 1 000 premiers mg de Gazyvaro (20 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 à 5, aucun événement fatal n'a été rapporté). Dans l'ensemble, 7 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions ultérieures a été de 3 % lors de la deuxième dose de 1 000 mg et de 1 % par la suite. Aucune réaction liée à la perfusion de grade 3 à 5 n'a été rapportée après la perfusion des 1 000 premiers mg du cycle 1.

Chez les patients ayant bénéficié des mesures combinées pour la prévention des réactions liées à la perfusion (corticoïde approprié, analgésique/antihistaminique oral, suspension du traitement antihypertenseur le matin de la première perfusion et administration sur 2 jours de la dose de J1 du cycle 1) décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3-4 (survenant chez un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en oeuvre des mesures de minimisation du risque.

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

Au cours du cycle 1, l'incidence globale des réactions liées à la perfusion a été plus élevée chez les patients traités par Gazyvaro et bendamustine (G+B) (55 %) par rapport aux patients recevant bendamustine (B) seule (42 %) (des réactions liées à la perfusion de grade 3 à 5 étant rapportées chez respectivement 9 % et 2 % des patients et aucun événement fatal n'étant rapporté). Chez les patients recevant G+B, l'incidence des réactions liées à la perfusion a été la plus élevée à J1 (38 %) et elle a diminué progressivement à J2, J8 et J15 (respectivement 25 %, 7 % et 4 %). Au cours du cycle 2, l'incidence des réactions liées à la perfusion a été plus faible chez les patients recevant G+B (24 %) par rapport aux patients recevant bendamustine (B) seule (32 %). L'incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions suivantes a été comparable dans les deux groupes et elle a diminué lors de chaque cycle. Des réactions liées à la perfusion ont également été observées chez 8 % des patients au cours de la période du traitement d'entretien par Gazyvaro. Dans l'ensemble, 3 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion entraînant l'arrêt de Gazyvaro.

Neutropénie et infections

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil (41 %) par rapport au groupe rituximab plus chlorambucil, la neutropénie se résolvant spontanément ou avec l'utilisation de facteurs de croissance granulocytaire. L'incidence des infections a été de 38 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et de 37 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil (des événements de grade 3 à 5 étant rapportés chez respectivement 12 % et 14 % des patients et des événements fatals chez < 1 % des patients dans les deux groupes de traitement). Des cas de neutropénie prolongée (2 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 4 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) et de neutropénie tardive (16 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 12 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus bendamustine (G+B) par rapport au groupe bendamustine (B) seule (respectivement 38 % et 32 %). L'incidence des infections a été de 65 % dans le groupe G+B et de 56 % dans le groupe B (des événements de grade 3 à 5 étant rapportés chez respectivement 18 % et 17 % des patients et des événements fatals étant rapportés chez 5 patients (3 %) dans le groupe G+B et chez 7 patients (4 %) dans le groupe B).

Des cas de neutropénie prolongée (3 % dans le groupe G+B) et de neutropénie tardive (7 % dans le groupe G+B) ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Thrombopénie

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des thrombopénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil (15%) que dans le groupe rituximab plus chlorambucil, notamment au cours du premier cycle. Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion de Gazyvaro) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence globale des événements hémorragiques a été similaire dans le groupe traité par Gazyvaro et dans le groupe traité par le rituximab. Les nombres d'événements hémorragiques fatals ont été équilibrés entre les groupes de traitement ; en revanche, tous les événements chez les patients traités par Gazyvaro ont été rapportés au cours du cycle 1. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

L'incidence des thrombopénies a été plus faible dans le groupe Gazyvaro plus bendamustine (G+B) (15 %) par rapport au groupe bendamustine (B) seule (24 %). L'incidence des événements hémorragiques (11 % G+B, 10 % B) et des événements hémorragiques de grade 3 à 5 (5 % G+B, 3 % B) a été similaire dans les deux groupes de traitement et aucun événement fatal n'a été rapporté.

Populations particulières

Patients âgés

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude pivot dans la LLC, 46 % (156 sur 336) des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil étaient âgés de 75 ans ou plus (l'âge médian était de 74 ans). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients âgés < 75 ans.

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire Dans l'étude pivot dans le LNHi, 44 % (85 sur 194) des patients traités par Gazyvaro plus bendamustine étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente des données de sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude pivot dans la LLC, 27 % (90 sur 336) des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil présentaient une insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 ml/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients avec une ClCr ≥ 50 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients avec une ClCr < 30 ml/min ont été exclus de l'étude (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

Dans l'étude pivot dans le LNHi, un petit sous-groupe de 8 % (15 sur 194) de patients traités par Gazyvaro plus bendamustine présentait une insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 ml/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients avec une ClCr ≥ 50 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients avec une ClCr < 40 ml/min ont été exclus de l'étude (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Informations de sécurité supplémentaires issues des études cliniques

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactivation d'hépatite B

Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez les patients recevant Gazyvaro, principalement dans le LNH. Dans l'étude pivot GAO4753g, 1% des patients ont présenté une perforation gastro-intestinale.

Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes

Des cas d'arythmie (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals.

Anomalies biologiques

Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatases alcalines) a été observée peu de temps après la première perfusion de Gazyvaro.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir AnnexeV*

 

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience de surdosage dans les études cliniques chez l'Homme. Dans les études cliniques de Gazyvaro, des doses comprises entre 50 mg et 2 000 mg par perfusion ont été administrées. L'incidence et l'intensité des effets indésirables rapportés au cours de ces études n'ont pas été dose-dépendantes.

 

La perfusion doit être interrompue immédiatement ou la dose réduite chez les patients présentant un surdosage et ceux-ci doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Une surveillance régulière de la numération formule sanguine et du risque accru d'infections devra être envisagée pendant la période de déplétion en lymphocytes B.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Gazyvaro n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les réactions liées à la perfusion sont très fréquentes au cours de la première perfusion de Gazyvaro et les patients qui présentent des symptômes liés à la perfusion ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant que les symptômes persistent.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC15

Mécanisme d'action

L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 recombinant humanisé de type II, modifié par glyco-ingénierie, appartenant à la sous-classe des IgG1. Il cible spécifiquement la boucle extracellulaire de l'antigène transmembranaire CD20 présent à la surface des lymphocytes pré-B et B matures, malins et non malins, mais absent de la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pro-B, des plasmocytes normaux et des autres tissus normaux. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs Fc   RIII à la surface des cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes, par rapport aux anticorps non modifiés par glyco-ingénierie.

Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab induit une mort cellulaire directe et intervient dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et dans la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) par le recrutement de cellules immunitaires effectrices présentant les récepteurs Fc   RIII. De plus, in vivo l'obinutuzumab intervient dans une faible mesure dans la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Comparativement aux anticorps de type I à dose équivalente, l'obinutuzumab, anticorps de type II, entraîne une induction plus prononcée de la mort cellulaire directe et une induction concomitante moins prononcée de la CDC. L'obinutuzumab, anticorps modifié par glyco-ingénierie, est caractérisé par une phagocytose (ADCP) et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) renforcées comparativement aux anticorps non modifiés par glyco- ingénierie à dose équivalente. Dans des modèles animaux, l'obinutuzumab entraîne une déplétion en lymphocytes B et une efficacité antitumorale très marquées.

Dans l'étude clinique pivot BO21004/CLL11, 91 % (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro présentaient une déplétion en lymphocytes B (définie par un nombre de lymphocytes B CD19+ < 0,07 x 10⁹/l) à la fin de la période de traitement, déplétion qui s'est maintenue au cours des 6 premiers mois du suivi. La reconstitution lymphocytaire B a été observée au terme d'un suivi compris entre 12 et 18 mois chez 35 % (14 sur 40) des patients sans progression de la maladie et chez 13 % (5 sur 40) des patients avec une progression de la maladie.

Efficacité et sécurité clinique

Leucémie lymphoïde chronique

Une étude clinique de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert, en deux étapes et à trois bras (BO21004/CLL11), évaluant l'efficacité et la tolérance de Gazyvaro plus chlorambucil (G-Clb) vs rituximab plus chlorambucil (R-Clb) ou chlorambucil (Clb) seul, a été conduite chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique non préalablement traitée présentant des comorbidités.

Avant l'inclusion, les patients devaient avoir une LLC CD20+ documentée et l'un ou les deux critères suivants de comorbidité : score de comorbidité CIRS > 6 ou diminution de la fonction rénale évaluée par une ClCr < 70 ml/min. Les patients avec une fonction hépatique altérée (résultats du bilan hépatique selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute de grade 3 (ASAT, ALAT > 5 x LSN pendant > 2 semaines ; bilirubine > 3 x LSN) et une fonction rénale altérée (ClCr < 30 ml/min) ont été exclus. Les patients avec un score de 4 selon la définition de l'indice CIRS pour au moins un organe/système, à l'exception du Système classe-organe yeux, oreilles, nez, gorge et larynx, ont été exclus.

Au total, 781 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/2/1 pour recevoir Gazyvaro plus chlorambucil, rituximab plus chlorambucil ou chlorambucil seul. L'étape 1a a comparé Gazyvaro plus chlorambucil au chlorambucil seul chez 356 patients et l'étape 2 a comparé Gazyvaro plus chlorambucil au rituximab plus chlorambucil chez 663 patients. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 8.

Chez la plupart des patients, Gazyvaro a été administré par voie intraveineuse sous forme d'une dose initiale de 1 000 mg, administrée à J1, J8 et J15 du premier cycle de traitement. Afin de réduire le taux des réactions liées à la perfusion chez les patients, le protocole de l'étude clinique a été amendé et 140 patients ont reçu la première dose de Gazyvaro administrée sur 2 jours (J1 [100 mg] et J2 [900 mg]) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Lors de chaque cycle de traitement ultérieur (cycles 2 à 6), les patients ont reçu Gazyvaro 1 000 mg à J1 uniquement. Le chlorambucil a été administré par voie orale à raison de 0,5 mg/kg de poids corporel à J1 et J15 de tous les cycles de traitement (1 à 6).

Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. La majorité des patients étaient caucasiens (95 %) et de sexe masculin (61 %). L'âge médian était de 73 ans, 44 % étant âgés de 75 ans ou plus. A l'inclusion, 22 % des patients avaient un stade Binet A, 42 % un stade Binet B et 36 % un stade Binet C.

Le score de comorbidité médian était de 8 et 76 % des patients inclus avaient un score de comorbidité supérieur à 6. La ClCr estimée médiane était de 62 ml/min et 66 % des patients avaient une ClCr < 70 ml/min. Quarante-deux pour cent des patients inclus avaient à la fois une ClCr < 70 ml/min et un score de comorbidité > 6. Trente-quatre pour cent des patients ont été inclus sur le seul score de comorbidité et 23 % des patients sur la seule altération de la fonction rénale.

Les comorbidités les plus fréquemment rapportées (en utilisant une valeur seuil de 30 % ou plus) relevaient des classes de systèmes d'organes MedDRA suivantes : affections vasculaires (73 %), affections cardiaques (46 %), affections gastro-intestinales (38 %), troubles du métabolisme et de lanutrition (40 %), affections du rein et des voies urinaires (38 %), affections musculo-squelettiques et systémiques (33 %).

Tableau 8 Résumé des résultats d'efficacité de l'étude BO21004/CLL11

	Etape 1a		Etape 2
	Chlorambucil   N = 118	Gazyvaro + chlorambucil N = 238	Rituximab + chlorambucil   N = 330	Gazyvaro + chlorambucil   N = 333
	Durée de suivi médiane de 22,8 mois		Durée de suivi médiane de 18,7 mois
Critère d'évaluation principal
SSP évaluée par l'investigateur (SSP- INV)a Nombre de patients (%) avec un événement Durée médiane de la SSP (mois)	96 (81,4 %) 11,1	93 (39,1 %) 26,7	199 (60,3 %) 15,2	104 (31,2 %) 26,7
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,18 [0,13 ; 0,24]		0,39 [0,31 ; 0,49]
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	< 0,0001		< 0,0001
Principaux critères d'évaluation secondaires
SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC)a Nombre de patients (%) avec un événement Durée médiane de la SSP (mois)	90 (76,3 %) 11,2	89 (37,4 %) 27,2	183 (55,5 %) 14,9	103 (30,9 %) 26,7
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,19 [0,14 ; 0,27]		0,42 [0,33 ; 0,54]
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	< 0,0001		< 0,0001
Taux de réponse à la fin du traitement Nb. de patients inclus dans l'analyse Répondeurs (%) Non-répondeurs (%)	118 37 (31,4 %) 81 (68,6 %)	238 184 (77,3 %) 54 (22,7 %)	329 214 (65,0 %) 115 (35,0 %)	333 261 (78,4 %) 72 (21,6 %)
Différence du taux de réponse (IC à 95 %) Valeur de p (test du Chi2)	45,95 [35,6 ; 56,3]		13,33 [6,4 ; 20,3]
< 0,0001		0,0001
Nb. de répondeurs completsc (%)	0 (0,0 %)	53 (22,3 %)	23 (7,0 %)	69 (20,7 %)
Rémission moléculaire à la fin du traitementd Nb. de patients inclus dans l'analyse MRD négativee (%) MRD positivef (%)	90 0 (0 %) 90 (100 %)	168 45 (26,8 %) 123 (73,2 %)	244 6 (2,5 %) 238 (97,5 %)	239 61 (25,5 %) 178 (74,5 %)
Différence des taux de MRD (IC à 95 %)	26,79 [19,5 ; 34,1]		23,06 [17,0 ; 29,1]
Survie sans événement Nb. (%) de patients avec un événement Délai médian avant l'événement (mois)	103 (87,3 %) 10,8	104 (43,7 %) 26,1	208 (63,0 %) 14,3	118 (35,4 %) 26,1
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,19 [0,14 ; 0,25]		0,43 [0,34 ; 0,54]
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	< 0,0001		< 0,0001
Délai avant un nouveau traitement antileucémique Nb. (%) de patients avec un événement Durée médiane de l'événement (mois)	65 (55,1 %) 14,8	51 (21,4 %) -	86 (26,1 %) 30,8	55 (16,5%) -
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,24 [0,16 ; 0,35]		0,59 [0,42 ; 0,82]
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	< 0,0001		< 0,0018
Survie globale Nb. (%) de patients avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	24 (20,3 %) NA	22 (9,2 %) NA	41 (12,4 %) NA**	28 (8,4 %) NA**
0,41 [0,23 ; 0,74] 0,0022		0,66 [0,41 ; 1,06] ** 0,0849**

IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ; IC : intervalle de confiance ; MRD (Minimal Residual Disease) : maladie résiduelle minimale

^a Définie comme le temps entre la randomisation et la première survenue d'une progression, d'une rechute ou du décès toutes causes confondues, selon l'évaluation de l'investigateur

^b stratifié en fonction du stade Binet à l'inclusion

^c Inclut 11 patients du bras G-Clb avec une réponse complète mais une reconstitution médullaire incomplète

^d Sang et moelle osseuse combinés

^e Négativité de la MRD définie comme un résultat < 0,0001

^f Inclut des patients avec MRD positive et des patients ayant présenté une progression de la maladie ou décédés avant la fin du traitement

NA = non atteint

** Données pas encore matures

Les données de survie globale pour l'étape 2 ne sont pas encore matures et continuent à être suivies. Les résultats de l'analyse en sous-groupes de la SSP (sous-groupes selon le sexe, l'âge, le stade Binet, la ClCr, le score CIRS, le taux de bêta2- microglobuline, le statut IGVH, les anomalies chromosomiques, le nombre de lymphocytes à l'inclusion) ont été cohérents avec les résultats observés dans la population générale en intention de traiter. Le risque de progression de la maladie ou de mortalité a été plus faible dans le bras G-Clb vs le bras R-Clb et le bras Clb pour tous les sous-groupes, à l'exception du sous-groupe de patients présentant une délétion 17p. Dans ce petit sous-groupe de patients présentant une délétion 17p, seule une tendance positive a été observée en comparaison au bras Clb (HR = 0,42, p = 0,0892) ; aucun bénéfice n'a été observé en comparaison au bras R-Clb. Pour les sous-groupes, la réduction du risque de progression de la maladie ou du décès est comprise entre 92% et 58% pour G-Clb versus Clb et entre 72% et 29% pour G-Clb versus R-Clb.

Qualité de vie

Dans les questionnaires QLQC30 et QLQ-CLL-16 renseignés au cours de la période de traitement, aucune différence substantielle n'a été observée pour chacune des sous-échelles. Les données obtenues au cours du suivi, notamment pour le bras chlorambucil seul, sont limitées. Toutefois, aucune différence notable de qualité de vie au cours du suivi n'a été identifiée à ce jour.

Les évaluations de la qualité de vie, portant spécifiquement sur la fatigue tout au long de la période de traitement, ne montrent aucune différence statistiquement significative, suggérant que l'ajout de Gazyvaro au traitement par chlorambucil n'augmente pas la fatigue ressentie par les patients.

Lymphome folliculaire

Dans une étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert (GAO4753g (GADOLIN)), 396 patients atteints de LNHi en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant rituximab (en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'induction ou d'entretien) ont été évalués. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit bendamustine (B) seule (n = 202) soit Gazyvaro en association à la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du groupe G+B ne présentant pas de progression de la maladie (c'est-à-dire les patients avec une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une stabilisation de la maladie (SD)) à la fin de la période d'induction ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans. Les patients ont été stratifiés en fonction de la région, du sous-type de LNHi (folliculaire vs non folliculaire), du type de statut réfractaire au rituximab (réfractaire au traitement antérieur soit par rituximab en monothérapie soit par rituximab en association à une chimiothérapie) et du nombre de traitements antérieurs (≤ 2 vs > 2).

Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées (âge médian 63 ans, la majorité des patients étaient caucasiens [88 %] et de sexe masculin [58 %]). La majorité des patients avaient un lymphome folliculaire (81 %). Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (entre 1 et 10) ; 44 % des patients avaient reçu 1 traitement antérieur et 34 % des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs.

Gazyvaro a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 1 000 mg à J1, J8 et J15 du cycle 1, à J1 des cycles 2 à 6 et chez les patients sans progression de la maladie, une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à J1 et J2 lors de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m²/jour en cas d'association à Gazyvaro ou de 120 mg/m²/jour lorsque administrée seule. Chez les patients traités par G+B, 79,4 % ont reçu les six cycles de traitement vs 66,7 % des patients du groupe B.

L'analyse principale basée sur l'évaluation du comité de revue indépendant (Independent Review Committee (IRC)) a montré une réduction statistiquement significative de 45 % du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès chez les patients atteints de LNHi recevant G+B suivis de Gazyvaro en traitement d'entretien par rapport aux patients recevant la bendamustine seule. La réduction du risque de progression de la maladie ou de décès observée dans la population LNHi est amenée par le sous-groupe prépondérant de patients, ayant un LF.

La majorité des patients de l'étude GAO4753g avaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1 %). Les résultats d'efficacité dans la population atteinte de lymphome folliculaire sont présentés dans le tableau 9. 11,6 % des patients avaient un lymphome de la zone marginale (Marginal Zone Lymphoma (MZL)) et 7,1 % avaient un lymphome à petits lymphocytes (Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)).

Tableau 9 Résumé des résultats d'efficacité chez les patients atteints de LF de l'étude GAO4753g (GADOLIN)

	Bendamustine   N = 166	Gazyvaro + bendamustine suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien   N = 155
	Durée de suivi médiane de 20 mois	Durée de suivi médiane de 22 mois
Critère d'évaluation principal dans la population LF   SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC) Nombre de patients (%) avec un événement Durée médiane de la SSP (mois) (IC à 95 %)	90 (54,2 %) 13,8 (11,4, 16,2)	54 (34,8%) NA (22,5,-)
HR (IC à 95 %)	0,48 (0,34, 0,68)
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	< 0,0001
Critères d'évaluation secondaires   SSP évaluée par l'investigateur (SSP-INV) Nombre de patients (%) avec un événement Durée médiane de la SSP (mois) (IC à 95 %)	102 (61,4 %) 13,7 (11,0, 15,5)	62 (40,0 %) 29,2 (17,5,-)
HR (IC à 95 %)	0,48 (0,35, 0,67)
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	< 0,0001
Meilleur réponse globale   (évaluée par l'IRC)§ Nb. de patients inclus dans l'analyse Nb. de patients ayant une réponse (%) (RC/RP) Différence du taux de réponse (IC à 95 %) Valeur de p (test de Cochran-Mantel- Haenszel) Nb. de patients ayant une réponse complète (%) Nb. de patients ayant une réponse partielle (%) Nb. de patients ayant une maladie stable (%)	161 124 (77,0 %)	153 122 (79,7 %)
2,72 (-6,74, 12,18) 0,6142
31 (19,3 %) 93 (57,8 %) 18 (11,2 %)	24 (15,7 %) 98 (64,1 %) 13 (8,5 %)
Durée de la réponse (DR) (évaluée par l'IRC) Nb. de patients inclus dans l'analyse	127	122
Nb. (%) de patients avec un événement	74 (58,3 %)	36 (29,5 %)
Durée médiane (mois) de la DR (IC à 95 %)	11,9 (8,8, 13,6)	NA (25,4,-)
HR (IC à 95 %)	0,36 (0,24, 0,54)
Survie globale (données pas encore matures) Nb. (%) de patients avec un événement	36 (21,7 %)	25 (16,1 %)
Délai médian avant l'événement (mois)	NA	NA
HR (IC à 95 %)	0,71 (0,43, 1,19)
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	0,1976

IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ; HR : Hazard Ratio ; IC : intervalle de confiance NA = non atteint

*Les facteurs de stratification pour l'analyse était le type de statut réfractaire (réfractaire au rituximab en monothérapie vs rituximab + chimiothérapie) et les traitements antérieurs (≤ 2 vs ≥ 2). Le type de lymphome, folliculaire vs non folliculaire, était aussi un facteur de stratification pour l'étude mais il n'est pas applicable dans cette analyse car elle ne concerne que le sous-groupe des patients atteints de lymphome folliculaire.

§ Meilleure réponse au cours des 12 mois suivant le début du traitement

Dans la population de patients atteints de lymphome indolent autre que folliculaire, le Hazard Ratio de l'évaluation de la survie sans progression par l'IRC était de 0,94 [IC à 95% : 0,49, 1,90].

Aucune conclusion définitive n'a pu être tirée sur l'efficacité dans la population de patients atteinte de MZL et SLL.

Une analyse post-hoc a été réalisée 8 mois après l'analyse principale. Avec une durée de suivi médiane de 24,1 mois chez les patients atteints de lymphome folliculaire, 48 patients (28,1%) dans le bras bendamustine et 30 patients (18,3%) dans le bras G+B sont décédés. Le Hazard Ratio stratifié pour la survie globale de 0,62 (IC à 95%: 0,39, 0,98) est cohérent avec l'amélioration observée de la survie globale avec G+B dans l'analyse post-hoc. La médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des bras. Les résultats de la SSP dans l'analyse post-hoc confirment ceux de l'analyse principale et leur significativité est inchangée et le profil de sécurité est cohérent avec celui de l'analyse principale.

Résultats des analyses en sous-groupes

Les résultats des analyses en sous-groupes ont en général été cohérents avec les résultats obtenus dans la population atteinte de LF, ce qui confirme la robustesse du résultat global.

Qualité de vie

Sur la base du questionnaire FACT-Lym et de l'échelle EQ-5D recueillis au cours des périodes de traitement et de suivi, la qualité de vie est généralement maintenue dans l'étude pivot, sans différence significative entre les groupes. En revanche, chez les patients atteints de LF, l'ajout de Gazyvaro à la bendamustine a retardé l'aggravation de la qualité de vie, mesurée par le score FACT-Lym TOI, de 2,2 mois (médianes respectives de 5,6 mois vs 7,8 mois pour B et pour G+B, HR = 0,83 ; IC à 95 % : 0,60, 1,13).

Immunogénicité

Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, dont la sensibilité et la spécificité du dosage, la méthode de dosage, la robustesse du dosage vis-à-vis des quantités de Gazyvaro/anticorps dans la circulation, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence d'anticorps anti-Gazyvaro avec l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut être d'interprétation trompeuse.

Les anticorps dirigés contre le traitement par Gazyvaro ont été recherchés chez les patients de l'étude pivot BO21004/CLL11 à de multiples temps d'évaluation. A 12 mois de suivi, chez les patients traités par Gazyvaro, la recherche d'anticorps dirigés contre le traitement s'est avérée positive pour 8 patients randomisés sur 140 et 2 patients de la phase préliminaire sur 6. Parmi ces patients, aucun n'a présenté de réaction anaphylactique ou d'hypersensibilité considérée comme liée aux anticorps dirigés contre le traitement et dans aucun cas la réponse clinique n'a été affectée.

Dans l'étude pivot dans le LNHi, GAO4753g, la recherche d'anticorps dirigés contre le traitement réalisée à l'inclusion s'est avérée positive chez 2 patients du groupe G+B qui ont développé des réactions liées à la perfusion. Aucun patient n'a développé d'anticorps dirigés contre Gazyvaro pendant ou après le traitement par Gazyvaro.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Gazyvaro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant une leucémie lymphoïde chronique ou un lymphome folliculaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Un modèle d'analyse pharmacocinétique (PK) de population a été développé afin d'analyser les données PK chez les 469 patients atteints de LNHi, les 342 patients atteints de LLC et les 130 patients atteints de LDGCB (lymphome diffus à grandes cellules B) ayant reçu l'obinutuzumab seul ou en association à une chimiothérapie, dans des études de phase I, de phase II et de phase III.

Absorption

L'obinutuzumab est administré par voie intraveineuse, l'absorption n'est donc pas pertinente. Aucune étude n'a été conduite sur d'autres voies d'administration. D'après le modèle PK de population, après la perfusion à J1 du cycle 6, chez les patients atteints de LLC, la valeur médiane estimée de la C_max a été de 465,7 µg/ml et la valeur de I'ASC(_Ƭ) de 8961 µg•j/ml, et chez les patients atteints de LNHi, la valeur médiane estimée de la C_max a été de 539,3 µg/ml et la valeur de I'ASC(t) de 10 956 µg•j/ml.

Distribution

Après l'administration intraveineuse, le volume de distribution du compartiment central (2,98 l chez les patients atteints de LLC et 2,97 l chez les patients atteints de LNHi) est proche du volume sérique, ce qui indique que la distribution se limite en grande partie au plasma et au liquide interstitiel.

Biotransformation

Le métabolisme de l'obinutuzumab n'a pas été directement étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.

Elimination

La clairance de l'obinutuzumab a été d'environ 0,11 l/jour chez les patients atteints de LLC et de 0,08 l/jour chez les patients atteints de LNHi, avec une t% d'élimination médiane de 26,4 jours chez les patients atteints de LLC et de 36,8 jours chez les patients atteints de LNHi. L'élimination de l'obinutuzumab comporte deux voies parallèles de clairance, une voie de clairance linéaire et une voie de clairance non linéaire qui évolue en fonction du temps. Au cours du traitement initial, la voie de clairance non linéaire dépendante du temps est prédominante, elle est donc la voie de clairance majeure. A mesure que le traitement est poursuivi, l'impact de cette voie diminue et la voie de clairance linéaire prédomine. Cela témoigne d'une élimination liée à la cible (target mediated drug disposition, TMDD), où l'abondance initiale des cellules CD20 entraîne une élimination rapide de l'obinutuzumab de la circulation. Toutefois, lorsque la majorité des cellules CD20 sont liées à l'obinutuzumab, l'impact de la TMDD sur la PK est minimisé.

Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe s'est révélé être une covariable expliquant une partie de la variabilité inter-patients, avec une clairance à l'état d'équilibre (CLss) plus élevée de 22 % et un volume de distribution (V) plus élevé de 19 % chez les hommes. Les résultats de l'analyse de population ont toutefois montré que les différences d'exposition ne sont pas significatives (avec des valeurs médianes estimées pour l'ASC et la Cmax chez les patients atteints de LLC de respectivement 11282 µg•j/ml et 578,9 µg/ml chez les femmes et de 8451 µg•j/ml et 432,5 µg/ml chez les hommes au cycle 6 et des valeurs de l'ASC et la C_max chez les patients atteints de LNHi de respectivement 13172 µg•j/ml et 635,7 µg/ml chez les femmes et de 9769 µg•j/ml et 481,3 µg/ml chez les hommes), indiquant qu'aucune adaptation posologique selon le sexe du patient n'est nécessaire.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population de l'obinutuzumab a montré que l'âge n'affecte pas la pharmacocinétique de l'obinutuzumab. Aucune différence significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'obinutuzumab entre les patients âgés < 65 ans (n = 375), les patients âgés de 65 à 75 ans (n = 265) et les patients âgés > 75 ans (n = 171).

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique de l'obinutuzumab dans la population pédiatrique.

Insuffisance rénale

L'analyse pharmacocinétique de population de l'obinutuzumab a montré que la clairance de la créatinine n'affecte pas la pharmacocinétique de l'obinutuzumab. La pharmacocinétique de l'obinutuzumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr 50 à 89 ml/min, n = 464) ou modérée (ClCr 30 à 49 ml/min, n = 106) a été similaire à celle chez les patients avec une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 ml/min, n = 383). Les données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr 15 à 29 ml/min) sont limitées (n = 8), aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Flacon avant ouverture

3 ans.

 

Après dilution

Après dilution, la stabilité physico-chimique a été démontrée dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) à des concentrations de 0,4 mg/ml à 20 mg/ml pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 48 heures supplémentaires (y compris le temps de perfusion) à une température ≤ 30 °C.

 

Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

 

Ne pas congeler.

 

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

 

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination  : Prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer dans les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

:

Pour les cycles 2 à 6 dans la LLC et pour tous les cycles dans le LF

Prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer dans les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) 

LLC uniquement - cycle 1

Pour préparer les 2 poches de perfusion, prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer 4 ml dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 100 ml et les 36 ml restants dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 250 ml contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Etiqueter clairement chaque poche de perfusion. Ne pas utiliser d'autres diluants tels qu'une solution glucosée (5 %) (voir rubrique Incompatibilités).

 Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation excessive de mousse. La solution diluée ne doit pas être agitée ni congelée. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Gazyvaro, à des concentrations comprises entre 0,4 mg/ml et 20,0 mg/ml après dilution de Gazyvaro avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et :

- les poches en PVC ou polyéthylène (PE) ou polypropylène ou polyoléfine

- les tubulures de perfusion en PVC ou polyuréthane (PUR) ou PE

- les filtres intégrés optionnels ayant des surfaces en contact avec le produit en polyéthersulfone (PES), des robinets de perfusion 3 voies en polycarbonate (PC) et des cathéters en polyétheruréthane (PEU).

Instructions pour la dilution

 

Gazyvaro doit être préparé par un professionnel de santé dans des conditions d'asepsie. Ne pas agiter le flacon.

 

Pour les cycles 2 à 6 dans la LLC et pour tous les cycles dans le LF

Prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer dans les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

 

LLC uniquement - cycle 1

Afin de bien distinguer les deux poches de perfusion pour l'administration de la dose initiale de 1 000 mg, il est recommandé d'utiliser des poches de taille différente de manière à distinguer la dose de 100 mg pour J1 du cycle 1 et la dose de 900 mg pour J1 (suite) ou J2 du cycle 1. Pour préparer les 2 poches de perfusion, prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer 4 ml dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 100 ml et les 36 ml restants dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 250 ml contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Etiqueter clairement chaque poche de perfusion. Pour les conditions de conservation des poches de perfusion voir rubrique Durée de conservation.

Dose de Gazyvaro à administrer	Quantité nécessaire de Gazyvaro solution à diluer	Taille de la poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC
100 mg	4 ml	100 ml
900 mg	36 ml	250 ml
1 000 mg	40 ml	250 ml

 

Ne pas utiliser d'autres diluants tels qu'une solution glucosée (5 %) (voir rubrique Incompatibilités).

 

Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation excessive de mousse. La solution diluée ne doit pas être agitée ni congelée.

 

Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.

 

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Gazyvaro, à des concentrations comprises entre 0,4 mg/ml et 20,0 mg/ml après dilution de Gazyvaro avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et :

- les poches en PVC ou polyéthylène (PE) ou polypropylène ou polyoléfine

- les tubulures de perfusion en PVC ou polyuréthane (PUR) ou PE

- les filtres intégrés optionnels ayant des surfaces en contact avec le produit en polyéthersulfone (PES), des robinets de perfusion 3 voies en polycarbonate (PC) et des cathéters en polyétheruréthane (PEU).

 

Elimination

 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

40 ml de solution à diluer dans un flacon de 50 ml (en verre incolore de type I) avec bouchon (en caoutchouc butyle). Boîte de 1 flacon.