Sylvant 400 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, mg flacon de 400

Sylvant est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Siltuximab (400 mg).
Mis en vente le 22/05/2014 par JANSSEN CILAG. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Siltuximab

Excipients

• L-histidine
• L-histidine monochlorhydrate
• Polysorbate 80 (E433)
• Saccharose
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • inhibiteurs de l'interleukine

        • siltuximab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 22/05/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Maladie de Castleman multicentrique

Indications thérapeutiques

SYLVANT est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Castleman (MC) multicentrique, non infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et l'herpès-virus humain 8 (HHV-8).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré par des professionnels de santé qualifiés et sous une surveillance médicale appropriée.

 

Posologie

La dose recommandée de siltuximab est de 11 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse d' 1 heure, toutes les 3 semaines jusqu'à échec du traitement.

 

Critères de traitement

Au cours des 12 premiers mois, des analyses biologiques hématologiques doivent être effectuées avant chaque dose de traitement par SYLVANT, puis tous les trois cycles par la suite. Si les critères indiqués dans le Tableau 1 ne sont pas satisfaits avant la réalisation de la perfusion, le prescripteur doit envisager de retarder le traitement. La réduction posologique n'est pas recommandée.

 

Tableau 1 : Critères de traitement

Paramètre biologique	Exigences avant la première administration de SYLVANT	Critères de retraitement
Nombre absolu de neutrophiles	≥ 1,0 x 109/l	≥ 1,0 x 109/l
Numération plaquettaire	≥ 75 x 109/l	≥ 50 x 109/l
Hémoglobine	< 170 g/l (10,6 mmol/L)	< 170 g/l (10,6 mmol/L)

^a SYLVANT peut augmenter le taux d'hémoglobine chez les patients atteints de MC multicentrique

 

Le traitement par SYLVANT doit être suspendu si le patient présente une infection sévère ou toute toxicité non hématologique sévère et peut être recommencé à la même dose après récupération.

 

Si le patient développe une réaction sévère à la perfusion, une réaction anaphylactique, une réaction allergique sévère ou un syndrome de libération des cytokines en relation avec la perfusion, SYLVANT doit être arrêté. L'arrêt du traitement doit être envisagé si plus de 2 doses ont été différées en raison de toxicités liées au traitement au cours des 48 premières semaines.

 

Populations particulières

 

Sujets âgés

Aucune différence majeure liée à l'âge dans les propriétés pharmacocinétiques (PK) ou dans le profil de sécurité d'emploi n'a été observée au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée pour explorer les propriétés PK de siltuximab chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de siltuximab chez les enfants âgés de 17 ans et moins n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Le siltuximab doit être administré par perfusion intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Le produit se présente sous forme de poudre blanche lyophilisée.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Infections actives graves concomitantes

Les infections, y compris les infections localisées, doivent être traitées avant l'administration de SYLVANT. Des infections graves, notamment pneumonie et septicémie, ont été observées au cours des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

 

Une hypoglobulinémie a été observée chez 4 à 11,3% des patients dans l'étude clinique.

Des diminutions des concentrations totales d'IgG, IgA ou IgM en dessous de la normale ont été observées dans l'intervalle de 4 à 11% des patients dans l'essai clinique MC multicentrique (Etude 1).

 

Toutes les études cliniques avec SYLVANT excluaient les patients ayant des infections cliniquements significatives, y compris ceux positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B. Deux cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés lors de l'administration concomitante de SYLVANT avec de la dexaméthasone à forte dose et du bortézomib, du melphalan et de la prednisone chez des patients atteints de myélome multiple.

 

SYLVANT peut masquer les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë, avec notamment une suppression de la fièvre et des marqueurs de la phase aiguë, tels que la protéine C réactive (CRP). Par conséquent, les prescripteurs doivent surveiller attentivement les patients recevant le traitement afin de détecter d'éventuelles infections graves.

 

Vaccinations

Des vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément ou dans les 4 semaines précédant le traitement par SYLVANT, dans la mesure où la sécurité d'emploi clinique n'a pas été établie.

 

Paramètres lipidiques

Des élévations des triglycérides et du cholestérol (paramètres lipidiques) ont été observées chez des patients traités par SYLVANT (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être contrôlés conformément aux directives cliniques actuelles pour la prise en charge de l'hyperlipidémie.

 

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Au cours de la perfusion intraveineuse de SYLVANT, des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent s'améliorer en ralentissant ou en interrompant la perfusion. Après disparition de la réaction, la reprise de la perfusion à une vitesse inférieure et l'administration d'antihistaminiques, de paracétamol et de corticoïdes peuvent être envisagées. SYLVANT doit être interrompu chez les patients qui ne tolèrent pas la perfusion après ces interventions. Pendant ou après la perfusion, le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sévère liée à la perfusion (par exemple, anaphylaxie). Les modalités de prise en charge des réactions sévères à la perfusion doivent être dictées par les signes et les symptômes de la réaction. Un personnel approprié et les médicaments adaptés doivent être disponibles pour traiter une anaphylaxie le cas échéant (voir rubrique Effets indésirables).

 

Tumeurs malignes

Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Compte tenu de l'expérience limitée avec le siltuximab, les données disponibles ne suggèrent aucune augmentation du risque de tumeur maligne.

 

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec le siltuximab, mais en dehors de ceux réalisés dans la MC multicentrique. Le siltuximab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale. Les patients présentant des symptômes pouvant être associés ou évocateurs de perforation gastrointestinale doivent être évalués immédiatement.

 

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de donnée concluante sur l'association possible entre le traitement par SYLVANT et la fréquence des effets indésirables (EI) et des effets indésirables graves (EIG). Toutefois, il ne peut être exclu que les patients souffant d'une atteinte de la fonction hépatique peuvent présenter des EI et des EIG de plus grande intensité par rapport à la population générale. Les patients traités par SYLVANT présentant une atteinte de la fonction hépatique connue ainsi que les patients avec un taux de bilirubine ou de transaminases élevé doivent être surveillés.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de siltuximab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec siltuximab n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la grossesse ou sur le développement embryofoetal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Siltuximab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

 

Siltuximab doit être administré chez la femme enceinte uniquement si le bénéfice est clairement supérieur au risque encouru.

 

Comme avec les autres anticorps de type immunoglobuline G, le siltuximab traverse la barrière placentaire, comme cela a été mis en évidence au cours des études chez le singe. Par conséquent, les enfants nés de femmes traitées par siltuximab peuvent présenter des risques majorés d'infection et des précautions doivent être prises en cas d'administration de vaccins vivants chez ces enfants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.

 

Allaitement

On ne sait pas si le siltuximab est excrété dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec siltuximab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

 

Fertilité

Les effets du siltuximab sur la fertilité n'ont pas été évalués chez l'Homme. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité lors d'un traitement par le siltuximab (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

 

Dans les études non cliniques, l'interleukine 6 (IL-6) est connue pour diminuer l'activité du cytochrome P450 (CYP450). La liaison de l'IL-6 bioactive au siltuximab peut entraîner une augmentation du métabolisme des substrats du CYP450, dans la mesure où l'activité des isoenzymes du CYP450 se normalisera. Par conséquent, l'administration de siltuximab avec des substrats du CYP450 présentant une marge thérapeutique étroite peut potentiellement changer les effets thérapeutiques et la toxicité de ces médicaments, du fait d'une altération des voies du CYP450. Lors du début ou de l'arrêt du traitement par siltuximab chez des patients traités de façon concomittante par des médicaments substrats du CYP450 et présentant une marge thérapeutique étroite, la surveillance de l'effet (par exemple, warfarine) ou de la concentration du médicament (par exemple, ciclosporine ou théophylline) est recommandée. La dose du médicament concomitant doit être ajustée le cas échéant. L'effet de siltuximab sur l'activité des isoenzymes du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'interruption du traitement. Les prescripteurs doivent également prendre des précautions lors de l'administration concomitante de siltuximab et de médicaments substrats de l'isoenzyme CYP3A4, pour lesquels une diminution de l'efficacité peut s'avérer préjudiciable (par exemple, contraceptifs oraux).

 

Population pédiatrique

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée dans cette population.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des études cliniques menées dans la maladie de Castleman (MC) et survenus chez > 20 % des patients traités par le siltuximab ont été les suivants : infections (notamment infections des voies respiratoires supérieures), prurit et éruption cutanée maculo-papuleuse. L'effet indésirable le plus grave associé à l'utilisation du siltuximab a été constitué par les réactions anaphylactiques.

 

Les données de tous les patients traités par le siltuximab en monothérapie (n = 365) constituent la base globale de l'évaluation de la sécurité d'emploi.

Le Tableau 2 indique les fréquences des effets indésirables identifiés chez 82 patients atteints de MC multicentrique (Étude 1 et Étude 2) traités à la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.

•     Dans l'Étude 1, une étude de phase 2 randomisée, contrôlée versus placebo dans la MC multicentrique, 53 patients ont été randomisés dans le bras de traitement par siltuximab et ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines et 26 patients ont été randomisés dans le bras placebo. Parmi les 26 patients traités par le placebo, 13 patients ont ensuite effectué un cross-over pour recevoir siltuximab.

•     Dans l'Étude 2, de phase 1, 16 patients sur 37 atteints de MC ont été traités par siltuximab à la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.

 

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 2 présente les effets indésirables observés chez les patients atteints de MC multicentrique traités par siltuximab à la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Dans les classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

 

Tableau 2 : Effets indésirables observés chez les patients atteints de MC multicentrique traités par siltuximab au cours des études cliniques ^a

Classes de systèmes d'organes Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations
Très fréquent	Infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents	Neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Hypertriglycéridémie
Affections vasculaires
Très fréquent	Hypertension artérielle
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Douleur abdominale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Éruption maculo-papuleuse, prurit
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent	Atteinte de la fonction rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Œdème localisé
Investigations
Très fréquent	Augmentation du poids

a Tous les patients atteints de MC traites par le siltuximab à la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines [(y compris les patients ayant effectué un cross-over, N = 82)].

 

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Au cours des études cliniques, siltuximab a été associé à des cas de réaction liée à la perfusion ou d'hypersensibilité chez 4,8% (réactions sévères chez 0,8%) des patients traités par siltuximab en monothérapie.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir AnnexeV.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des administrations répétées de 15 mg/kg toutes les 3 semaines ont été effectuées sans effet indésirable supplémentaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le siltuximab n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukine ; code ATC : L04AC11.

 

Mécanisme d'action

Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme-souris qui forme des complexes stables de haute affinité avec les formes bioactives solubles de l'IL-6 humaine. Le siltuximab empêche la liaison de l'IL-6 humaine aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6R), inhibant ainsi la formation du complexe de signalisation hexamérique avec la gp130 à la surface cellulaire. L'interleukine-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par différents types de cellules, notamment les lymphocytes T et les lymphocytes B, d'autres types de lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes, ainsi que les cellules malignes. Il a été déterminé que l'IL-6 participait à différents processus physiologiques normaux, tels que l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules précurseurs hématopoïétiques. L'hyperproduction d'IL-6, au cours des maladies inflammatoires chroniques et des affections malignes, a été liée à l'anémie et à la cachexie, et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la prolifération des plasmocytes et les manifestations systémiques observées chez les patients atteints de MC.

 

Effets pharmacodynamiques

In vitro, le siltuximab a inhibé de manière dose-dépendante la croissance d'une lignée cellulaire de plasmocytome murin dépendant de l'IL-6 en réponse à l'IL-6 humaine. Dans des cultures de cellules d'hépatome humain, la production stimulée par l'IL-6 de la protéine sérique de la phase aiguë, l'amyloïde A, a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab. De même, dans des cultures de cellules humaines de lymphome de Burkitt, la production d'immunoglobulines M en réponse à l'IL- 6 a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab.

 

Biomarqueurs

Il est bien établi que l'IL-6 stimule au cours de la phase aiguë l'expression de la protéine C réactive (CRP). Le mécanisme d'action du siltuximab est la neutralisation de la bioactivité de l'IL-6, qui peut être mesurée indirectement par la suppression de la CRP. Le traitement par siltuximab de la MC multicentrique entraîne une diminution rapide et prolongée des concentrations sériques de CRP. Le dosage des concentrations d'IL-6 dans le sérum ou le plasma au cours du traitement ne doit pas être utilisé comme un marqueur pharmacodynamique, dans la mesure où les complexes entre l'anticorps neutralisé par le siltuximab et l'IL-6 interfèrent avec les méthodes de quantification immunologiques actuelles de l'IL-6.

 

Efficacité et sécurité clinique

Étude1

Une étude de phase 2 internationale, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de siltuximab (11 mg/kg toutes les 3 semaines) par rapport au placebo en association avec le traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) chez des patients atteints de MC multicentrique. Le traitement a été poursuivi jusqu'à un échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie basée sur l'augmentation des symptômes, une progression radiologique ou une détérioration de l'indice de performance) ou une toxicité inacceptable. Au total, 79 patients atteints de MC multicentrique symptomatique ont été randomisés et traités. L'âge médian a été de 47 ans (entre 20 et 74 ans) dans le bras siltuximab et de 48 ans (entre 27 et 78 ans) dans le bras placebo. Un nombre plus important de patients masculins ont été inclus dans le bras placebo (85 % dans le groupe placebo vs 56 % dans le groupe SYLVANT). L'indice de performance ECOG (0/1/2) à l'inclusion a été respectivement de 42 %/45 %/13 % dans le bras siltuximab et de 39 %/62 %/0 % dans le bras placebo. À l'inclusion, 55 % des patients dans le bras siltuximab et 65 % des patients dans le bras placebo avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique et 30 % des patients dans le bras siltuximab et 31 % dans le bras placebo utilisaient des corticoïdes. Les sous-types histologiques ont été similaires dans les deux bras de traitement, avec 33 % de sous-type hyalino-vasculaire, 23 % de sous-type plasmocytaire et 44 % de sous-type mixte.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse tumorale et symptomatique durable, définie comme une réponse tumorale examinée de manière indépendante et une résolution complète ou une stabilisation des symptômes de MC multicentrique collectés de manière prospective, pendant au moins 18 semaines sans échec thérapeutique.

 

Dans l''étude 1, une différence statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique durable examiné de manière indépendante dans le bras siltuximab, par rapport au bras placebo (respectivement 34 % vs 0 % ; [IC95 % :11,1 - 54,8], p = 0,0012) a été observée. Le taux de réponse tumorale global a été évalué de manière indépendante et par l'investigateur, sur la base des critères de Cheson modifiés.

 

Les principaux résultats d'efficacité de l'Étude 1 sont présentés dans le Tableau 3.

 

Tableau 3 : Critères d'efficacité de l'étude 1

Critères d'efficacité	Siltuximab + BSC*	Placebo + BSC	Valeur de pa a
Critère d'efficacité principal
Réponse tumorale & symptomatique durable (examen indépendant)	18/53 (34,0%)	0/26 (0%)	0,0012
Critères d'efficacité secondaires
Réponse tumorale & symptomatique durable (examen de l'investigateur)	24/53 (45,3%)	0/26 (0%)	<0,0001
Meilleure réponse tumorale (examen indépendant)	20/53 (37,7%)	1/26 (3,8%)	0,0022
Meilleure réponse tumorale (évaluation de l'investigateur)	27/53 (50,9%)	0/26 (0%)	< 0,0001
Délai avant échec thérapeutique	Non atteint	134 jours	0,0084 ; RR 0,418
Augmentation de l'hémoglobine > 15 g/l (0,9 mmol/l) à la Semaine 13 / population évaluable pour la réponse sur l'hémoglobine	19/31 (61,3%)	0/11 (0%)	0,0002
Durée de la réponse tumorale & symptomatique (jours) - examen indépendant ; médiane (min, max)	340 (55 ; 676)b	N/Ac	N/A
Réponse symptomatique complète durable d	13/53 (24,5%)	0/26 (0%)	0,0037
Durée de la réponse symptomatique complète durable (jours), médiane (min, max)	472 (169 ; 762)e	N/A	N/A

* BSC = best supportive care ( traitement symptomatique optimal)

^a Ajustée pour l'utilisation des corticoïdes lors de la randomisation

^b Au moment de l'analyse principale, les données de 19 répondeurs tumoraux et symptomatiques sur 20 ont été censurées à cause d'une réponse en cours

^c N/A = « Non applicable », il n'y a eu aucun répondeur dans le bras placebo, par conséquent la durée n'est pas applicable

^d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100 % du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique

^e Les données de 11 répondeurs symptomatiques complets sur 13 ont été censurées à cause d'une réponse en cours

 

Les signes et les symptômes liés à la MC multicentrique ont été collectés de manière prospective. Un score global pour l'ensemble des symptômes (désigné par le terme de Score global des symptômes liés à la MC multicentrique) a été constitué par la somme des grades de sévérité (grade NCI-CTCAE) des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique[symptômes généraux liés à la MC multicentrique (fatigue, malaise, hyperhidrose, sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids, anorexie, douleur tumorale, dyspnée et prurit), phénomènes auto-immuns, rétention liquidienne, neuropathie et troubles cutanés]. Le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du score des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique et du score global des symptômes liés à la MC multicentrique à chaque cycle a été calculé. Une réponse symptomatique complète a été définie par une réduction de 100 % par rapport aux valeurs initiales du score global des symptômes liés à la MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique.

La réponse sur l'hémoglobine a été définie comme un changement par rapport aux valeurs initiales ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) à la Semaine 13. Une différence statistiquement significative (61,3% vs 0% respectivement ; p = 0,0002) dans la réponse sur l'hémoglobine a été observée dans le bras siltuximab par rapport au bras placebo.

 

Analyses en sous-groupes

Les analyses des critères d'évaluation principaux et secondaires dans différents sous-groupes définis selon l'âge (< 65 ans et ≥ 65 ans) ; l'ethnie (origine caucasiene et non caucasiene) ; la région (Amérique du Nord, Europe, Moyen-Orient. Afrique et Asie-Pacifique) ; l'utilisation initiale de corticoïdes (oui et non); l'utilisation de traitements antérieurs (oui et non) ; et l'histologie de la MC multicentrique (plasmocytaire et mixte) ont montré de façon cohérente un effet thérapeutique en faveur du bras siltuximab, sauf pour le sous-groupe hyalino-vasculaire dans lequel aucun patient n'a atteint le critère d'évaluation principal. Un effet thérapeutique cohérent en faveur des patients traités par le siltuximab pour tous les critères secondaires majeurs a été mis en évidence dans le sous-groupe hyalino-vasculaire. Une sélection de résultats d'efficacité de l'Étude 1 dans le sous-groupe hyalino- vasculaire est présentée dans le Tableau 4.

 

Tableau 4 : Sélection de résultats d'efficacité dans le sous-grouge hyalino-vasculaire de l'Étude 1

Critères d'efficacité	Siltuximab+BSC*	Placebo+BSC	IC 95 %a
Critère d'efficacité principal
Réponse tumorale & symptomatique durable (examen indépendant)	0/18 (0%)	0/8 (0 %)	(N/A, N/A)b
Critères d'efficacité secondaires
Réponse tumorale & symptomatique durable (examen de l'investigateur)	3/18 (16,7%)	0/8 (0 %)	(-25,7 ; 55,9)
Meilleure réponse tumorale (examen indépendant)	1/18 (5,6%)	1/8 (12,5 %)	(-46,7 ; 35,3)
Meilleure réponse tumorale (évaluation de l'investigateur)	4/18 (22,2 %)	0/8 (0 %)	(-20,3 ; 60,6)
Délai avant échec thérapeutique	206 jours	70 jours	(0,17; 1,13)
Augmentation de l'hémoglobine > 15 g/l (0,9 mmol/l) à la Semaine 13 / population évaluable pour la réponse sur l'hémoglobine	3/7 (42,9 %)	0/4 (0 %)	(-22,7 ; 83,7)
Réponse symptomatique complète durabled	3/18 (16,7%)	0/8 (0 %)	(-25,7 ; 55,9)

* BSC = Best Supportive Care (traitement symptomatique optimal)

^a Intervalle de confiance à 95% pour la différence de proportions

^b N/A = « Non applicable », il n'y a eu aucun répondeur par conséquent IC 95% n'est pas applicable

^c Intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif

^d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100% du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant un échec thérapeutique

 

Étude2

Outre l'Étude 1, des données d'efficacité sont disponibles chez des patients atteints de MC ayant participé à une étude de phase 1 à bras unique (Étude 2). Dans cette étude, 37 patients atteints de MC (35 atteints d'une MC multicentrique) ont été traités par le siltuximab. Chez les 16 patients atteints de MC multicentrique traités à la dose de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, le taux de réponse tumorale global déterminé par un examen indépendant a été de 43,8 %, avec 6,3 % de réponse complète. Toutes les réponses tumorales ont été durables pendant > 18 semaines. Dans cette étude, 16 patients parmis les 35 atteints de MC multicentrique étaient de sous-type hyalino-vasculaire ; 31% de ces patients ont eu une réponse radiologique déterminée par un examen indépendant et 88% ont montré un bénéfice clinique comme défini dans le protocole.

 

Parmi les 35 patients atteints de MC multicentrique de l'étude 2, 19 patients ont poursuivi le traitement par le siltuximab au cours d'une étude d'extension, soit à la dose de 11 mg/kg toutes les 3 semaines (n = 11) soit 11 mg/kg toutes les 6 semaines (n = 8), et tous ont continué à avoir une pathologie contrôlée après un suivi médian de 5 ans (entre 3,4 et 7,2 ans).

 

Dose totale la _plus élevée dans les essais cliniques

A ce jour, la quantité totale la plus élevée de siltuximab administrée dans un essai clinique était de 2 190 mg (11 mg/kg).

 

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le siltuximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la MC (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après la première administration de siltuximab (posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg), l'aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps (ASC) et la concentration sérique maximale (C_max) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose, tandis que la clairance (Cl) a été indépendante de la dose. Après l'administration d'une dose unique selon le schéma posologique recommandé (11 mg/kg toutes les 3 semaines), la clairance a été de 3,54 ± 0,44 ml/kg/jour et la demi- vie a été de 16,3 ± 4,2 jours. Après l'administration de doses répétées à la posologie recommandée, la clairance du siltuximab n'a pas varié par rapport au temps et l'accumulation systémique a été modérée (indice d'accumulation de 1,7). Conformément à la valeur de la demi-vie après la première dose, les concentrations sériques ont atteint l'état d'équilibre à la sixième perfusion administrée (intervalles toutes les 3 semaines) avec des concentrations maximale et minimale moyennes (± ET) respectives de 332 ± 139 et 84 ± 66 µg/ml.

 

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de développement d'anticorps antimédicament (immunogénicité). L'immunogénicité du siltuximab a été évaluée avec différentes méthodes : dosage immunoenzymatique (EIA) avec pontage de l'antigène et immunodosage à base d'électro-chimioluminescence (ECLIA).

 

Au cours des études cliniques, incluant des études en monothérapie et en association, des échantillons sur un total de 411 patients étaient disponibles pour un test de détection d'anticorps anti-siltuximab avec 168 patients testés par l'immunodosage ECLIA hautement sensible au médicament. Un patient sur 168 (0,6%) a été testé positif aux anticorps anti-siltuximab à un moment donné par l'immunodosage ECLIA. Aucun autre patient n'a été testé positif aux anticorps anti-siltuximab et le taux d'incidence obtenu est de 0,2% pour 411 patients évalués. Des analyses d'immunogénicité complémentaires de l'unique échantillon positif ont révélé un faible titre d'anticorps anti-siltuximab (1:20), sans propriétés neutralisantes. Aucune preuve de modification du profil de toxicité n'a été mise en évidence chez le patient ayant développé des anticorps dirigés contre le siltuximab.

 

Populations particulières

Des analyses croisées de PK de population ont été effectuées à travers les études sur les données de 378 patients présentant différents types de pathologies ayant reçu le siltuximab en monothérapie à des posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg. Les effets de différentes covariables sur les propriétés PK du siltuximab ont été évalués au cours des analyses.

 

La clairance du siltuximab a augmenté parallèlement au poids corporel ; cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire par rapport au poids corporel, dans la mesure où l'administration est effectuée sur la base d'une dose en mg/kg. Les facteurs suivants n'ont eu aucun effet clinique sur la clairance du siltuximab : sexe, âge et ethnicité. L'effet du statut des anticorps anti-siltuximab n'a pas été examiné, dans la mesure où le nombre de patients positifs aux anticorps anti-siltuximab était trop faible.

 

Sujets âgés

Les propriétés PK de population du siltuximab ont été analysées afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les résultats n'ont montré aucune différence significative au niveau des propriétés PK du siltuximab chez les patients âgés de plus de 65 ans comparé aux patients âgés de 65 ans ou moins.

 

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 12 ml/mn ou plus. Quatre patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 12 et 30 ml/min) ont été inclus dans l'ensemble des données.

 

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé. Chez les patients présentant une concentration d'alanine aminotransférase initiale jusqu'à 3,7 fois la limite supérieure de la normale, une concentration initiale d'albumine comprise entre 15 et 58 g/l et une concentration initiale de bilirubine comprise entre 1,7 et 42,8 mg/dl.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du siltuximab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacon non ouvert

2 ans

Après reconstitution et dilution

La stabilité chimique et physique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, à part si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution élimine le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si l'utilisation n'est pas immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

 

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

:

Ce médicament est à usage unique seulement. 

•     L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce (38 mm). Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), de polyoléfine (PO), de polypropylène (PP) ou de polyéthylène (PE). Des flacons en PE peuvent également être utilisés.

•     Chaque flacon doit être reconstitué avec 20 ml d'eau stérile pour préparations injectables à usage unique afin d'obtenir une solution à 20 mg/ml.

•     Remuer doucement les flacons reconstitués en effectuant un mouvement de rotation (NE PAS AGITER, NI PASSER AU VORTEX, NI SECOUER VIGOUREUSEMENT) afin de faciliter la dissolution de la poudre. Ne pas prélever le contenu avant que toute la poudre n'ait été complètement dissoute. La poudre doit se dissoudre en moins de 60 minutes. Inspecter les flacons afin de contrôler qu'ils ne présentent pas de particules ou de décoloration, avant la préparation de la dose. Ne pas utiliser en cas d'opacité visible, de particules étrangères et/ou de décoloration de la solution.

•     Diluer le volume total de la dose de solution reconstituée dans 250 ml de dextrose stérile à 5%, en ayant soin de retirer au préalable un volume équivalent au volume de la solution reconstituée de SYLVANT de la poche de dextrose à 5% de 250 ml. Ajouter lentement le volume total de la solution reconstituée de SYLVANT à la poche de perfusion de 250 ml. Mélanger doucement.

•     Aucune étude de compatibilité biochimique et physique n'a été menée pour évaluer la possibilité d'administrer SYLVANT avec d'autres médicaments. Ne pas perfuser SYLVANT simultanément dans la même tubulure de perfusion que celle utilisée pour d'autres agents.

Ce médicament est à usage unique seulement.

•     Utiliser une technique aseptique

•     Calculer la dose, le volume total de solution reconstituée de SYLVANT requis et le nombre de flacons nécessaires. L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce (38 mm). Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), de polyoléfine (PO), de polypropylène (PP) ou de polyéthylène (PE). Des flacons en PE peuvent également être utilisés.

•     Laisser le(s) flacon(s) de SYLVANT atteindre la température ambiante (de 15°C à 25°C) pendant environ 30 minutes. SYLVANT doit rester à température ambiante pendant toute la durée de la préparation. Chaque flacon doit être reconstitué avec 20,0 ml d'eau stérile pour préparations injectables à usage unique afin d'obtenir une solution à 20 mg/ml.

•     Remuer doucement les flacons reconstitués en effectuant un mouvement de rotation (NE PAS AGITER, NI PASSER AU VORTEX, NI SECOUER VIGOUREUSEMENT) afin de faciliter la dissolution de la poudre. Ne pas prélever le contenu avant que toute la poudre n'ait été complètement dissoute. La poudre doit se dissoudre en moins de 60 minutes. Inspecter les flacons afin de contrôler qu'ils ne présentent pas de particules ou de décoloration, avant la préparation de la dose. Ne pas utiliser en cas d'opacité visible, de particules étrangères et/ou de décoloration de la solution.

•     Diluer le volume total de la dose de solution reconstituée dans 250 ml de dextrose stérile à 5%, en ayant soin de retirer au préalable un volume équivalent au volume de la solution reconstituée de SYLVANT de la poche de dextrose à 5% de 250 ml. Ajouter lentement le volume total de la solution reconstituée de SYLVANT à la poche de perfusion de 250 ml. Mélanger doucement.

•     La solution reconstituée ne doit pas être conservée plus de 2 heures avant d'être ajoutée à la poche de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être effectuée dans un délai de 6 heures après l'ajout de la solution reconstituée dans la poche de perfusion. Administrer la solution diluée pendant une période d'une heure en utilisant des ensembles de perfusion avec tubulures de PVC, polyuréthane (PU), ou PE, contenant un filtre en ligne de polyéthersulfone (PES) de 0,2 micron. SYLVANT ne contient pas de conservateur ; par conséquent, ne pas conserver la fraction de solution de perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure.

•     Aucune étude de compatibilité biochimique et physique n'a été menée pour évaluer la possibilité d'administrer SYLVANT avec d'autres médicaments. Ne pas perfuser SYLVANT simultanément dans la même tubulure de perfusion que celle utilisée pour d'autres agents.

•     Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Un flacon de verre de type 1 de 30 ml muni d'une fermeture en élastomère et d'un opercule en aluminium constituant un bouchon amovible contient 400 mg de siltuximab.