Rapiscan 400 microgrammes, solution injectable, boîte de 1 flacon de 5 ml

Rapiscan est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable à base de Regadénoson (400 µg).
Mis en vente le 06/09/2010 par RAPIDSCAN PHARMA LTD. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Regadénoson

Excipients

• Phosphate disodique
• Phosphate monobasique de sodium
• Propylèneglycol (E1520)
• Edétate disodique (E385)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments en cardiologie

    • autres médicaments en cardiologie

      • autres médicaments en cardiologie

        • régadénoson

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 06/09/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Scintigraphie de perfusion myocardique

Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

 

Rapiscan est un vasodilatateur coronarien sélectif destiné à être utilisé comme agent de stress pharmacologique lors de la scintigraphie de perfusion myocardique (SPM) chez les patients adultes ne pouvant réaliser une épreuve d'effort adéquate.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition).

• Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré ou dysfonctionnement du noeud sino-auriculaire, sauf si ces patients sont porteurs d'un stimulateur cardiaque opérationnel.

• Angor instable qui n'a pas été stabilisé par le traitement médical.

• Hypotension sévère.

• Insuffisance cardiaque décompensée.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Rapiscan doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d'un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques.

Posologie

La dose recommandée de Rapiscan est de 400 microgrammes de régadénoson (5 ml) en une injection unique administrée dans une veine périphérique ; aucun ajustement posologique en fonction du poids corporel n'est nécessaire.

Les patients doivent éviter d'absorber tout produit contenant des méthylxanthines (caféine, p. ex.), ainsi que tout médicament contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l'administration de Rapiscan (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dans la mesure du possible, l'utilisation de dipyridamole devra être suspendue pendant au moins deux jours avant l'administration de Rapiscan (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants du régadénoson, mais ne doit pas être utilisé si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le régadénoson provoque une augmentation rapide de la fréquence cardiaque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Les patients doivent rester assis ou allongés et faire l'objet de contrôles fréquents après l'injection jusqu'à ce que les paramètres de l'ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux.

Utilisation répétée

Ce produit ne doit être administré qu'une seule fois par intervalle de 24 heures. La sécurité et la tolérance de l'utilisation répétée de ce produit sur une période de 24 heures n'ont pas été évaluées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du régadénoson chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

• Rapiscan doit être administré en injection rapide sur 10 secondes dans une veine périphérique à l'aide d'un cathéter ou d'une aiguille de calibre 22 ou de diamètre plus gros.

• 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doivent être administrés immédiatement après l'injection de Rapiscan.

• Le produit radiopharmaceutique utilisé pour la scintigraphie de perfusion myocardique doit être administré 10 à 20 secondes après la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Le produit radiopharmaceutique peut être injecté directement dans le même cathéter que Rapiscan.

Solution limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Rapiscan peut potentiellement provoquer des réactions graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment celles décrites ci-dessous (voir également rubrique Effets indésirables). Une surveillance continue de l'ECG doit être assurée et les signes vitaux doivent être fréquemment contrôlés jusqu'à ce que les paramètres de l'ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux. Rapiscan doit être utilisé avec précaution et doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d'un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques. De l'aminophylline peut être administrée à des doses de 50 mg à 250 mg en injection intraveineuse lente (50 mg à 100 mg sur 30-60 secondes) pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants dus à Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.

 

Ischémie myocardique

Des arrêts cardiaques fatals, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et des infarctus du myocarde peuvent survenir suite à l'ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique tels que Rapiscan.

 

Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde récent. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde récent (au cours des 3 mois précédents) étaient exclus des études cliniques menées avec le régadénoson.

 

Bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris le régadénoson, peuvent déprimer les noeuds sino-auriculaire (SA) et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale.

 

Hypotension

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris le régadénoson, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Le risque d'hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun de la coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou un épanchement péricardique, ou une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire.

 

Élévation de la pression artérielle

Rapiscan peut provoquer des augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle pouvant entraîner une crise hypertensive chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables). Le risque d'augmentations significatives de la pression artérielle peut être plus élevé chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Il est recommandé de ne pas administrer Rapiscan jusqu'à ce que la pression artérielle soit bien contrôlée.

 

Association avec l'effort physique

L'utilisation de Rapiscan avec une épreuve d'effort a été associée à des effets indésirables graves incluant hypotension, hypertension, syncope et arrêt cardiaque. Le risque d'effets indésirables graves peut être particulièrement élevé chez les patients ayant présenté des signes ou symptômesévocateurs d'une ischémie myocardique aiguë pendant l'épreuve d'effort ou la phase de récupération.

 

Accidents ischémiques transitoires et accidents vasculaires cérébraux

Rapiscan peut provoquer un accident ischémique transitoire (voir rubrique Effets indésirables). Des cas d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) ont également été rapportés dans le cadre du suivi post-autorisation.

 

Risque de crises convulsives

La prudence s'impose en cas d'administration de Rapiscan chez des patients ayant des antécédents de crises convulsives ou d'autres facteurs de risque de convulsions, notamment l'administration concomitante de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (par exemple antipsychotiques, antidépresseurs, théophylline, tramadol, corticoïdes systémiques et quinolones).

 

L'aminophylline peut prolonger une crise convulsive ou entraîner des crises multiples en raison de son effet proconvulsivant. Par conséquent, l'administration d'aminophylline si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan n'est pas recommandée.

 

Fibrillation ou flutter auriculaire

Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de fibrillation ou flutter auriculaire. Des cas d'aggravation ou de récidive d'une fibrillation auriculaire après l'administration de Rapiscan ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance.

 

Bronchoconstriction

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine peuvent engendrer une bronchoconstriction et une détresse respiratoire. En cas d'affection bronchoconstrictrice connue ou suspectée, de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou d'asthme, un traitement bronchodilatateur et un matériel de réanimation appropriés doivent être à disposition avant l'administration de Rapiscan.

 

Syndrome du QT long

Le régadénoson stimule l'activité du système sympathique et peut accroître le risque de tachyarythmies ventriculaires chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital.

 

Mise en garde concernant les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Cependant, la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) administrée après Rapiscan contient 45 mg de sodium. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de Rapiscan chez la femme enceinte. Aucune étude du développement prénatal et post-natal n'a été menée chez l'animal. Dans les études du développement embryonnaire et foetal, une foetotoxicité a été notée, mais aucune tératogénicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Rapiscan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si le régadénoson est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du régadénoson dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir d'administrer Rapiscan, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. En cas d'administration de Rapiscan, la patiente devra s'abstenir d'allaiter pendant au moins 10 heures (c.-à-d. au moins 5 fois la demi-vie d'élimination plasmatique) après l'administration de Rapiscan.

Fertilité

Aucune étude sur la fécondité n'a été réalisée avec Rapiscan (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.

Méthylxanthines

Les méthylxanthines (caféine et théophylline, p. ex.) sont des antagonistes non spécifiques des récepteurs de l'adénosine et peuvent interférer avec l'action vasodilatatrice du régadénoson (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients doivent éviter d'absorber tout médicament contenant des méthylxanthines, ainsi que tout médicament contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l'administration de Rapiscan (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il a été montré que l'aminophylline (100 mg, administrés en injection intraveineuse lente sur 60 secondes) injectée 1 minute après les 400 microgrammes de régadénoson chez les sujets devant passer un examen de cathétérisme cardiaque réduit la durée de la réponse au régadénoson en terme de débit sanguin coronaire tel que mesuré par écho-Doppler pulsé. L'aminophylline a été utilisée pour atténuer les effets indésirables à Rapiscan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dipyridamole

Le dipyridamole augmente les concentrations sanguines en adénosine, ce qui peut altérer la réponse au régadénoson. Dans la mesure du possible, l'utilisation de dipyridamole doit être suspendue pendant au moins deux jours avant l'administration de Rapiscan (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Médicaments cardio-actifs

Dans des études cliniques, Rapiscan a été administré chez des patients prenant d'autres médicaments cardio-actifs (à savoir des β-bloquants, des inhibiteurs calciques, des IEC, des dérivés nitrés, des glucosides cardiotoniques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine) sans qu'aucun effet visible ait été observé sur le profil de sécurité ou d'efficacité de Rapiscan.

Autres interactions

Le régadénoson n'inhibe pas la métabolisation des substrats du CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 dans les microsomes hépatiques humains, ce qui indique qu'il est improbable qu'il altère les propriétés pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par ces enzymes de la famille du cytochrome P450.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Chez la plupart des patients ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques, les effets indésirables ont été légers, transitoires (disparaissant généralement dans les 30 minutes suivant l'administration de Rapiscan) et n'ont nécessité aucune prise en charge médicale. Des effets indésirables se sont produits chez environ 80% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors du développement clinique sur un total de 1 651 patients/volontaires sains ont été les suivants : dyspnée (29%), céphalées (27%), rougeur cutanée (23%), douleur thoracique (19%), altérations du segment ST sur l'électrocardiogramme (18%), gêne gastro-intestinale (15%) et sensations vertigineuses (11%).

 

Rapiscan peut provoquer une ischémie myocardique (pouvant être associée à des arrêts cardiaques fatals, à des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et à des infarctus du myocarde), une hypotension entraînant une syncope et des accidents ischémiques transitoires, une élévation de la pression artérielle entraînant une hypertension et des crises hypertensives et une dépression des noeuds SA et AV entraînant un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'apparition des signes d'hypersensibilité (rash, urticaire, angio-oedème, anaphylaxie et/ou constriction de la gorge) peut être immédiate ou retardée. L'aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants de Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Liste tabulée des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables au régadénoson est basée sur les données de sécurité issues des études cliniques et de la pharmacovigilance. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous, groupés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire :
Peu fréquent	Réactions d'hypersensibilité incluant : rash, urticaire, angio-oedème, anaphylaxie et/ou constriction de la gorge
Affections psychiatriques :
Peu fréquent	Anxiété, insomnie
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Céphalées, sensations vertigineuses
Fréquent	Paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie
Peu fréquent	Convulsions, syncope, accident ischémique transitoire, absence de réponse aux stimuli, abaissement du niveau de conscience, tremblement, somnolence
Rare	Accident vasculaire cérébral
Affections oculaires :
Peu fréquent	Vision trouble, douleur oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent	Acouphènes
Affections cardiaques :
Très fréquent	Altérations du segment ST sur l'électrocardiogramme
Fréquent	Angor, bloc auriculo-ventriculaire, tachycardie, palpitations, autres anomalies sur l'ECG notamment allongement de l'intervalle QT corrigé sur l'électrocardiogramme
Peu fréquent	Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, bloc AV complet, bradycardie, apparition, aggravation ou récidive d'une fibrillation auriculaire
Affections vasculaires :
Très fréquent	Rougeur cutanée
Fréquent	Hypotension
Peu fréquent	Hypertension, pâleur, refroidissement périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Très fréquent	Dyspnée
Fréquent	Constriction de la gorge, irritation de la gorge, toux
Peu fréquent	Tachypnée
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Gêne gastro-intestinale
Fréquent	Vomissements, nausées, gêne buccale
Peu fréquent	Distension abdominale, diarrhée, incontinence fécale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Hyperhidrose
Peu fréquent	Érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent	Douleur dans le dos, le cou ou la mâchoire, douleur dans les extrémités, gêne musculo-squelettique
Peu fréquent	Arthralgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent	Douleur thoracique
Fréquent	Malaise, asthénie
Peu fréquent	Douleur au site d'injection, douleur corporelle généralisée

 

Description de certains effets indésirables

Des arrêts cardiaques fatals, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et des infarctus du myocarde peuvent résulter de l'ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique. Du matériel de réanimation cardiaque et du personnel formé doivent être disponibles avant l'administration de Rapiscan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris Rapiscan, peuvent déprimer les noeuds SA et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. Lors des études cliniques, un bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR > 220 ms) est apparu chez 3% des patients dans les 2 heures suivant l'administration de Rapiscan ; un bloc AV transitoire du deuxième degré avec un battement manquant a été observé chez un patient ayant reçu Rapiscan. Dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation, des cas de bloc cardiaque du troisième degré et d'asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l'administration de Rapiscan.

 

Hypotension

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris Rapiscan, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Lors des études cliniques, une diminution de la pression artérielle systolique (> 35 mm Hg) a été observée chez 7% des patients et une diminution de la pression artérielle diastolique (> 25 mm Hg) chez 4% des patients dans les 45 minutes suivant l'administration de Rapiscan. Le risque d'hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou des épanchements péricardiques, ou une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation, des cas de syncope et d'accident ischémique transitoire ont été rapportés.

 

Élévation de la pression artérielle

Lors des études cliniques, une augmentation de la pression artérielle systolique (≥ 50 mm Hg) a été observée chez 0,7 % des patients et une augmentation de la pression artérielle diastolique (≥ 30 mm Hg) chez 0,5 % des patients. Dans la plupart des cas, ces augmentations se sont résolues en 10 à 15 minutes, mais dans certains cas, elles ont persisté jusqu'à 45 minutes après l'administration.

 

Syndrome du QT long

Le régadénoson accroît le tonus sympathique, ce qui entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque et un raccourcissement de l'intervalle QT. Chez un patient présentant un syndrome du QT long, la stimulation du système sympathique peut engendrer un raccourcissement de l'intervalle QT moins important qu'en temps normal et peut même provoquer une augmentation paradoxale de l'intervalle QT. Chez ces patients, un phénomène R/T peut se produire, un battement supplémentaire venant alors interrompre l'onde T du battement précédent, ce qui augmente le risque de tachyarythmie ventriculaire.

 

Céphalées

Des céphalées ont été signalées chez 27% des sujets ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques. Les céphalées ont été jugées sévères chez 3% des sujets.

 

Sujet âgé

Chez les patients âgés (≥ 75 ans ; n = 321), le profil des effets indésirables a été similaire à celui observé chez les patients plus jeunes (< 65 ans ; n = 1 016) mais l'incidence de l'hypotension a été supérieure (2% versus < 1%).

 

Surdosage

Lors d'une étude menée chez des volontaires sains, les rougeurs cutanées, les sensations vertigineuses et l'augmentation de la fréquence cardiaque sont les symptômes qui ont été jugés intolérables à des doses de régadénoson supérieures à 0,02 mg/kg.

 

Traitement

L'aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants de Rapiscan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'administration de Rapiscan peut entraîner des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, céphalées et dyspnée (voir rubrique Effets indésirables) peu après l'administration. Cependant, les effets indésirables sont pour la plupart légers et transitoires, et se résolvent dans les 30 minutes suivant l'administration de Rapiscan. En conséquence, on peut s'attendre à ce que Rapiscan n'ait aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines une fois le traitement terminé et ces effets résolus.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : traitement à visée cardiaque, autres préparations cardiaques, code ATC : C01EB21

Mécanisme d'action

Le régadénoson est un agoniste présentant une faible affinité (K_i ≈ 1,3 µM) pour le récepteur A_2A de l'adénosine, une affinité au moins 10 fois inférieure pour le récepteur A1 de l'adénosine (K_i > 16,5 µM) et une affinité très faible, voire nulle, pour les récepteurs A_2B et A₃ de l'adénosine. L'activation du récepteur A2A de l'adénosine provoque une vasodilatation coronarienne et accroît le débit sanguin coronaire (DSC). En dépit de sa faible affinité pour le récepteur A_2A de l'adénosine, le régadénoson dispose d'un fort potentiel d'augmentation de la conductance coronarienne dans les coeurs de rat et de cobaye isolés, avec des valeurs de la CE50 de 6,4 nM et 6,7-18,6 nM, respectivement. Le régadénoson présente une tendance sélective (facteur ≥ 215) à l'augmentation de la conductance coronarienne (réponse via le récepteurA_2A) plutôt qu'au ralentissement de la conduction cardiaque du noeud AV (réponse via le récepteur A1), comme le montre la mesure du délai de conduction AV (coeur de rat) ou de l'intervalle S-H (coeur de cobaye). L'augmentation du débit sanguin provoquée par le régadénoson vise de façon préférentielle le lit vasculaire des artères coronaires plutôt que celui des artères périphériques (membres antérieurs, cerveau, poumons) chez le chien anesthésié.

Effets pharmacodynamiques

Débit sanguin coronaire

Le régadénoson provoque une rapide augmentation du DSC, qui se maintient sur une courte durée. Chez des patients passant un examen de cathétérisme coronaire, l'écho-Doppler pulsé a été utilisé pour mesurer le pic de vélocité moyen (PVM) du DSC avant et jusqu'à 30 minutes après l'administration de Rapiscan (400 microgrammes, par voie intraveineuse). En moyenne, le PVM a atteint plus de deux fois son niveau initial au bout de 30 secondes puis est redescendu en dessous de la moitié de l'effet maximal au bout de 10 minutes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'absorption myocardique du produit radiopharmaceutique est proportionnelle au DSC. Etant donné que le régadénoson augmente le débit sanguin dans les artères coronaires normales, tandis que l'augmentation reste faible ou nulle dans les artères sténosées, le régadénoson entraîne une fixation relativement plus faible du produit radiopharmaceutique dans les régions vasculaires irriguées par les artères sténosées. La fixation myocardique du produit radiopharmaceutique après administration de Rapiscan est donc plus importante dans les régions perfusées par les artères normales que dans celles perfusées par les artères sténosées.

Effets hémodynamiques

Une rapide augmentation de la fréquence cardiaque se produit chez la majorité des patients. La plus forte augmentation moyenne par rapport au niveau initial (21 bpm) survient environ 1 minute après l'administration de Rapiscan. La fréquence cardiaque revient à son niveau initial en l'espace de 10 minutes. Les modifications de la pression artérielle systolique et diastolique ont été variables, avec une évolution moyenne maximale de -3 mm Hg pour la pression systolique et de -4 mm Hg pour la pression diastolique environ 1 minute après l'administration de Rapiscan. Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients (pression artérielle systolique maximale de 240 mm Hg et pression artérielle diastolique maximale de 138 mm Hg).

Effets respiratoires

Les récepteurs A2B et A3 de l'adénosine ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les personnes sensibles (asthmatiques, notamment). Les études in vitro ont mis en évidence la faible affinité du régadénoson pour les récepteurs A2B et A3 de l'adénosine. L'incidence d'une réduction du VEMS > 15% par rapport au niveau initial après administration de Rapiscan a été évaluée dans trois études cliniques randomisées et contrôlées. Dans la première étude, portant sur 49 patients atteints de BPCO modérée à sévère, une diminution du VEMS > 15 % par rapport niveau initial a été observée chez respectivement 12 % et 6 % des patients sous Rapiscan et placebo (p = 0,31). Dans la seconde étude, portant sur 48 patients atteints d'asthme léger à modéré chez lesquels des réactions bronchoconstrictrices à l'adénosine monophosphate avaient été préalablement identifiées, le taux de réduction du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial a été identique (4%) après administration de Rapiscan et de placebo. Dans la troisième étude portant sur 1009 patients atteints d'asthme léger ou modéré (n=537) ou de BPCO modérée ou sévère (n=472), l'incidence d'une diminution du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial était respectivement de 1,1 % et 2,9 % chez les patients asthmatiques (p=0,15) et de 4,2 % et 5,4 % chez les patients BPCO (p=0,58) après administration de Rapiscan ou de placebo. Lors de la première et de la deuxième étude, des cas de dyspnée ont été signalés comme effet indésirable suite à l'administration de Rapiscan (chez 61% des patients atteints de BPCO, 34% des patients atteints d'asthme) tandis qu'aucun cas de dyspnée n'a été observé après administration du placebo. Au cours de la troisième étude, la dyspnée a été signalée plus fréquemment chez les patients sous Rapiscan (18 % des patients BPCO ; 11 % des patients asthmatiques) que chez les patients sous placebo, mais à un taux inférieur à celui rapporté au cours du développement clinique (voir rubrique Effets indésirables). Une relation entre une augmentation de la sévérité de la maladie et une augmentation de l'incidence des cas de dyspnée a été mise en évidence chez les patients asthmatiques, mais pas chez les patients BPCO. Le traitement par bronchodilatateur à visée symptomatique utilisé n'était pas différent entre les patients sous Rapiscan et les patients sous placebo. Aucune corrélation entre la dyspnée et une réduction du VEMS n'a été mise en évidence.

Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité de Rapiscan chez les patients pour lesquels une scintigraphie de perfusion myocardique (SPM) avec agent de stress pharmacologique était indiquée.

L'efficacité et la sécurité de Rapiscan ont été déterminées par comparaison avec l'adénosine dans deux études randomisées, en double aveugle (ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2) chez 2 015 patients présentant une coronaropathie connue ou suspectée et soumis à une SPM avec agent de stress pharmacologique cliniquement indiquée. Au total, des images jugées valables pour l'évaluation de l'efficacité principale ont été obtenues chez 1 871 de ces patients, dont 1 294 (69%) hommes et 577 (31%) femmes, avec un âge médian de 66 ans (intervalle : 26-93 ans). Chaque patient a passé un examen initial de stress à l'adénosine (perfusion sur 6 minutes avec une dose de 0,14 mg/kg/min, sans effort) selon un protocole d'imagerie TEMP (tomographie d'émission monophotonique) synchronisée avec radio-isotopes. Après cet examen initial, les patients ont été randomisés de façon à recevoir soit Rapiscan soit de l'adénosine et ont alors passé un second examen de stress selon le même protocole d'imagerie radio-isotopique que celui utilisé lors de l'examen initial. Le délai médian entre les deux examens a été de 7 jours (intervalle : 1-104 jours).

Les éléments retrouvés le plus fréquemment dans l'historique cardiovasculaire des patients étaient l'hypertension (81%), le pontage aorto-coronarien (PAC), l'angioplastie coronaire transluminale percutanée (ACTP) ou l'implantation de stent (51%), l' angor (63%) et des antécédents d'infarctus du myocarde (41%) ou d'arythmie (33%) ; les autres antécédents médicaux relevés étaient notamment le diabète (32%) et la BPCO (5%). Les patients présentant des antécédents récents d'arythmie ventriculaire grave non contrôlée, d'infarctus du myocarde ou d'angor instable, des antécédents de bloc AV dépassant le premier degré, ou une bradycardie symptomatique, une maladie du sinus, ou ayant reçu une transplantation cardiaque ont été exclus. Un certain nombre de patients a pris des médicaments cardio-actifs le jour de l'examen, notamment des β-bloquants (18%), des inhibiteurs calciques (9%) et des dérivés nitrés (6%).

Correspondance des images

La comparaison entre les images obtenues avec Rapiscan et celles obtenues avec l'adénosine a été effectuée de la façon suivante. En utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments présentant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour l'étude initiale avec l'adénosine et pour l'étude randomisée avec Rapiscan ou l'adénosine. Au sein de la population regroupée de l'étude, 68% des patients avaient 0-1 segment, 24% avaient 2-4 segments et 9% avaient ≥ 5 segments présentant des défauts réversibles sur l'examen initial. Le taux de correspondance entre les images obtenues avec Rapiscan ou l'adénosine et les images initiales obtenues avec l'adénosine a été calculé en déterminant à quelle fréquence les patients entrant dans chacune des catégories lors de l'examen initial à l'adénosine (0-1, 2-4, 5-17 segments réversibles) ont été placés dans la même catégorie lors de l'examen de la phase randomisée. Les taux de correspondance pour Rapiscan et l'adénosine ont été calculés sur la base de la moyenne des taux de correspondance sur l'ensemble des trois catégories déterminées lors de l'examen initial. Les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, individuellement et collectivement, ont démontré que Rapiscan est similaire à l'adénosine pour évaluer l'étendue des anomalies de perfusion réversibles :

	ADVANCE MPI 1 (n = 1 113)	ADVANCE MPI 2 (n = 758)	Etudes combinées (n = 1 871)
Taux de correspondance adénosine - adénosine (± ET)	61 ± 3%	64 ± 4%	62 ± 3%
Nombre de patients (n)	372	259	631
Taux de correspondance adénosine - Rapiscan (± ET)	62 ± 2%	63 ± 3%	63 ± 2%
Nombre de patients (n)	741	499	1 240
Différence entre les taux (Rapiscan - adénosine) (± ET)	1 ± 4%	-1 ± 5%	0 ± 3%
Intervalle de confiance à 95%	-7,5 ; 9,2%	-11,2 ; 8,7%	-6,2 ; 6,8%

 

Dans les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, les kappas pondérés (Cicchetti-Allison et Fleiss-Cohen) du score médian de la catégorie de taille d'ischémie, par trois lecteurs, en aveugle (en considérant les segments avec absorption normale au repos et réduction légère/équivoque de l'absorption sous stress comme non ischémiques) pour les études combinées du régadénoson avec l'examen à l'adénosine ont été modérés (0,53 et 0,61 respectivement), tout comme les kappas pondérés des deux examens consécutifs à l'adénosine (0,50 et 0,55 respectivement).

Effets de la caféine

Une étude portant sur des patients adultes ayant une scintigraphie de perfusion myocardique avec Rapiscan comme agent de stress pharmacologique et randomisés pour recevoir soit un placebo (n=66), soit de la caféine (200 mg, n=70 ou 400 mg, n=71) administrée 90 minutes avant l'examen, a montré que la caféine réduisait l'efficacité diagnostique pour la détection d'un déficit de perfusion réversible (p<0,001). Aucune différence statistique n'a été notée entre Rapiscan et caféine à 200 mg et Rapiscan et caféine à 400 mg. Aucun effet de la caféine 200 mg ou 400 mg n'a été mis en évidence sur les concentrations plasmatiques en régadénoson.

Evaluation de la sécurité et de la tolérance

Dans les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, les critères d'évaluation de sécurité et de tolérance prédéfinis suivants, comparant Rapiscan à l'adénosine, ont atteint un niveau statistiquement significatif : (1) le score cumulé de présence et de sévérité des symptômes des groupes réunissant les rougeurs cutanées, les douleurs thoraciques et les dyspnées a été inférieur avec Rapiscan (0,9 ± 0,03) à celui observé avec l'adénosine (1,3 ± 0,05) ; et (2) les symptômes des groupes réunissant les rougeurs cutanées (21% versus 32%), les douleurs thoraciques (28% versus 40%) et les douleurs dans la gorge, le cou ou la mâchoire (7% versus 13%) ont été moins fréquents avec Rapiscan ; l'incidence des céphalées (25% versus 16%) a été supérieure avec Rapiscan.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rapiscan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant des troubles de la perfusion myocardique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Rapiscan doit être administré par injection intraveineuse. Le profil de la concentration plasmatique du régadénoson en fonction du temps chez les volontaires sains est de nature multi-exponentielle et le modèle à 3 compartiments est le plus adapté pour le caractériser. La concentration plasmatique maximale du régadénoson est atteinte 1 à 4 minutes après l'injection de Rapiscan, ce qui coïncide avec l'apparition de la réponse pharmacodynamique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La demi-vie de cette phase initiale est d'environ 2 à 4 minutes. Il s'ensuit une phase intermédiaire, avec une demi-vie de 30 minutes en moyenne, coïncidant avec la perte de l'effet pharmacodynamique. La phase finale consiste en une chute de la concentration plasmatique, avec une demi-vie d'environ 2 heures. Dans l'intervalle posologique de 0,003-0,02 mg/kg (ou environ 0,18-1,2 mg) chez les sujets sains, la clairance, la demi-vie finale et le volume de distribution ne semblent pas être dépendants de la dose.

 

Distribution

Le régadénoson se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (25-30%).

 

Biotransformation

La métabolisation du régadénoson chez l'être humain n'est pas connue. L'incubation du régadénoson avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et humains, ainsi qu'avec des hépatocytes humains, n'a produit aucun métabolite détectable. Après administration intraveineuse de régadénoson radiomarqué au ¹⁴C chez des rats et des chiens, la radioactivité a été excrétée majoritairement (85-96%) sous forme de régadénoson inchangé. Ces observations indiquent que la métabolisation du régadénoson ne joue pas un rôle majeur dans l'élimination du régadénoson.

 

Elimination

Chez les volontaires sains, 57% de la dose de régadénoson sont excrétés sous forme inchangée dans les urines (intervalle : 19-77%), avec une clairance rénale plasmatique moyenne d'environ 450 ml/min, c.-à-d. excédant le taux de filtration glomérulaire. Ceci signifie que la sécrétion tubulaire rénale joue un rôle dans l'élimination du régadénoson.

 

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique au sein de la population incluant des données concernant des volontaires sains et des patients a montré que la clairance du régadénoson diminue parallèlement à la réduction de la clairance de la créatinine (CLcr) et augmente avec le poids corporel. L'âge, le sexe et l'origine ethnique ont des effets minimes sur les propriétés pharmacocinétiques du régadénoson.

 

Insuffisance rénale

L'élimination du régadénoson a été étudiée chez 18 sujets présentant divers niveaux d'insuffisance rénale et chez 6 sujets sains. Plus l'insuffisance rénale était importante, d'une intensité légère (CLcr de 50 à < 80 ml/min) à modérée (CLcr de 30 à < 50 ml/min) et à sévère (CLcr < 30 ml/min), plus la proportion de régadénoson excrétée sous forme inchangée dans les urines et la clairance rénale était réduite, entraînant un allongement des demi-vies d'élimination et une augmentation de l'ASC par comparaison avec les sujets sains (CLcr ≥ 80 ml/min). Cependant, les concentrations plasmatiques maximales observées et les volumes de distribution estimés ont été similaires dans les différents groupes. Le profil de la concentration plasmatique en fonction du temps n'a pas été significativement modifié pendant les phases initiales suivant l'administration, phases au cours desquelles les effets pharmacologiques sont principalement observés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.

 

Les propriétés pharmacocinétiques du régadénoson chez les patients dialysés n'ont pas étudiées.

 

Insuffisance hépatique

Plus de 55% de la dose de régadénoson sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et les facteurs réduisant la clairance n'ont pas d'effets sur la concentration plasmatique pendant les phases initiales suivant l'administration, phases au cours desquelles les effets pharmacologiques cliniquement significatifs sont observés. Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson n'ont pas été spécifiquement évalués chez les sujets présentant divers niveaux d'insuffisance hépatique. Cependant, l'analyse a posteriori des données issues des deux études cliniques de phase 3 a montré que les propriétés pharmacocinétiques du régadénoson n'étaient pas affectées chez le sous-groupe réduit de sujets dont les analyses biologiques suggéraient une insuffisance hépatique (élévation d'un facteur 2,5 des transaminases ou élévation d'un facteur 1,5 de la bilirubine sérique ou du temps de Quick). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique.

 

Sujet âgé

D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge a une influence mineure sur les propriétés pharmacocinétiques du régadénoson. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

 

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson dans la population pédiatrique (< 18 ans) n'ont pas encore été étudiés.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Ce médicament doit être inspecté visuellement avant administration afin de vérifier l'absence de particules ou de changement de couleur du produit.

Ce médicament doit être inspecté visuellement avant administration afin de vérifier l'absence de particules ou de changement de couleur du produit.

 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

5 ml de solution dans un flacon à usage unique, en verre de type 1, avec un bouchon en caoutchouc (butyle) et un opercule en aluminium.

Boîte de 1 flacon.