Benlysta 400 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 400 mg

Benlysta est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Bélimumab (400 mg).
Mis en vente le 13/07/2011 par GLAXOSMITHKLINE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Bélimumab

Excipients

• Citrique acide (E330)
• Sodium citrate (E331)
• Saccharose
• Polysorbate 80 (E433)
• Substrats d'origine :
• Protéines de souris

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • immunosuppresseurs sélectifs

        • bélimumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 13/07/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Lupus systémique actif avec présence d'auto-anticorps

Indications thérapeutiques

Benlysta, en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients adultes atteints de lupus systémique actif avec présence d'auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d'anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (listés en rubrique Composition).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du lupus systémique. Les perfusions de Benlysta doivent être administrées par un professionnel de santé qualifié et formé à l'administration d'un traitement par perfusion.

L'administration de Benlysta peut provoquer des réactions d'hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes d'hypersensibilité aiguë a été notifiée chez des patients plusieurs heures après l'administration de la perfusion. Une réapparition de réactions cliniquement significatives après un traitement initial approprié des symptômes a également été observée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Par conséquent, Benlysta doit être administré dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Les patients doivent rester sous surveillance médicale pendant une période prolongée (plusieurs heures), après les 2 premières perfusions au minimum compte tenu de la possibilité d'une réaction retardée.

Les patients traités par Benlysta doivent être informés du risque potentiel d'hypersensibilité sévère ou mettant en jeu le pronostic vital et de la possibilité d'une apparition retardée ou d'une récurrence des symptômes. La notice devra être fournie au patient à chaque administration de Benlysta (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  

Posologie

Une prémédication avec un anti-histaminique, avec ou sans antipyrétique, peut être administrée avant la perfusion de Benlysta (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La posologie recommandée de Benlysta est de 10 mg/kg aux jours 0, 14 et 28 du traitement, puis toutes les 4 semaines.

L'état du patient doit être régulièrement évalué. L'arrêt du traitement par Benlysta doit être envisagé en l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après 6 mois de traitement par Benlysta.

Populations spéciales

 

Sujets âgés (> 65 ans)

L'efficacité et la tolérance de Benlysta n'ont pas été établies chez les sujets âgés. Les données chez les sujets de plus de 65 ans concernent moins de 1,6 % de la population étudiée. L'utilisation de Benlysta chez les sujets âgés n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques. Si l'administration de Benlysta à des sujets âgés est jugée nécessaire, aucun ajustement posologique n'est requis (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Le belimumab a été évalué chez un nombre limité de patients ayant un lupus systémique avec une insuffisance rénale.

Sur la base des informations disponibles, aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Cependant, la prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère en raison de l'absence de données dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée avec Benlysta chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Il est peu probable qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Benlysta chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été évaluées. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Benlysta est administré par perfusion intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant son administration. Pour les instructions de reconstitution, de dilution et de conservation du médicament avant son administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Benlysta doit être administré par perfusion pendant 1 heure.

Benlysta ne doit pas être administré par injection intraveineuse en bolus.

Le débit de la perfusion peut être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction à la perfusion. La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient présente un effet indésirable susceptible d'engager le pronostic vital (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Poudre blanche à blanc cassé.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Benlysta n'a pas été étudié chez les groupes de patients suivants, et n'est donc pas recommandé en cas de :

●  lupus systémique avec atteinte neurologique centrale sévère et active

●  lupus systémique avec néphropathie lupique sévère et active (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

●  infection par le VIH

●  antécédents ou hépatite B ou C active

●  hypogammaglobulinémie (IgG < 400 mg/dl) ou déficit en IgA (IgA < 10 mg/dl)

●  antécédents de greffe d'un organe majeur, de greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse ou de greffe rénale.

Utilisation concomitante avec un traitement ciblant les lymphocytes B ou avec le cyclophosphamide

Benlysta n'a pas été étudié en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide administré par voie intraveineuse. La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de Benlysta avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou avec le cyclophosphamide.

Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité

L'administration de Benlysta peut provoquer des réactions d'hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion qui peuvent être sévères voire fatales. En cas de réaction sévère, l'administration de Benlysta doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être administré (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le risque de réactions d'hypersensibilité a été plus important avec les deux premières perfusions ; néanmoins, ce risque doit être envisagé à chaque perfusion. Les patients présentant des antécédents d'allergies médicamenteuses multiples ou d'hypersensibilité significative peuvent être exposés à un risque accru de réactions.

Une prémédication avec un anti-histaminique, avec ou sans antipyrétique, peut être administrée avant la perfusion de Benlysta. Cependant, les données sont insuffisantes pour déterminer si la prémédication diminue la fréquence et la sévérité des réactions à la perfusion.

Au cours des essais cliniques, environ 0,9 % des patients ont présenté des réactions graves liées à la perfusion et des réactions graves d'hypersensibilité incluant : réaction anaphylactique, bradycardie, hypotension, angio-oedème et dyspnée. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquemment survenues au cours des deux premières perfusions et ont eu tendance à être moins fréquentes lors des perfusions suivantes (voir rubrique Effets indésirables). La survenue de symptômes d'hypersensibilité aiguë a été notifiée chez des patients plusieurs heures après l'administration de la perfusion. Une réapparition de réactions cliniquement significatives après un traitement initial approprié des symptômes a également été observée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Par conséquent, Benlysta doit être administré dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Les patients doivent rester sous surveillance médicale pendant une période prolongée (plusieurs heures), après les 2 premières perfusions au minimum, compte tenu de la possibilité d'une réaction retardée. Les patients doivent être informés que des réactions d'hypersensibilité sont possibles le jour de la perfusion ou le jour suivant, et doivent être informés des signes et symptômes potentiels, et de leur possible récurrence. Les patients doivent être avertis de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent l'un de ces symptômes. La notice devra être fournie au patient à chaque administration de Benlysta (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des réactions d'hypersensibilité retardée non aiguës ont également été observées, incluant des symptômes tels que : éruption cutanée, nausées, fatigue, myalgies, céphalées et oedème facial.

Infections

Le mécanisme d'action de Benlysta peut accroître le risque potentiel de développer des infections, notamment des infections opportunistes. Les médecins doivent être prudents lors de l'utilisation de Benlysta en cas d'infections chroniques ou d'antécédents d'infection récurrente. Un traitement par Benlysta ne doit pas être initié chez des patients traités pour une infection chronique. Les patients qui développent une infection au cours d'un traitement par Benlysta doivent être étroitement surveillés. On ne connaît pas le risque lié à l'utilisation de Benlysta chez des patients ayant une tuberculose active ou latente.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La survenue de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée chez des patients lupiques traités par Benlysta. Les médecins doivent être particulièrement attentifs à l’apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, signes ou symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition ou l’aggravation de ces symptômes ou signes. Si de tels symptômes/signes surviennent, l’avis d’un neurologue et les examens nécessaires au diagnostic de LEMP doivent être envisagés.

Si une leucoencéphalopathie multifocale progressive est suspectée, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’a pas été exclu.

Immunisation

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés dans les 30 jours précédant l'administration de Benlysta, ou en même temps que Benlysta, car la tolérance clinique n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible concernant la transmission secondaire d'infection de personnes ayant reçu un vaccin vivant à des patients traités par Benlysta. En raison de son mécanisme d'action, le belimumab peut interférer avec la réponse immunitaire consécutive à la vaccination. L'efficacité d'un vaccin administré en même temps que Benlysta est inconnue. Des données limitées suggèrent que Benlysta n'affecte pas significativement la réponse immunitaire obtenue par des vaccinations antérieures à l'administration de Benlysta. Une sous-étude menée sur un petit groupe de patients auparavant vaccinés contre le tétanos, le pneumocoque ou la grippe a montré un maintien des titres protecteurs d'anticorps après un traitement par Benlysta. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions concernant l'aptitude des patients traités par Benlysta à conserver une réponse immunitaire protectrice suite à une vaccination.

Cancers et syndromes lymphoprolifératifs

Les médicaments immunomodulateurs (y compris le belimumab) peuvent augmenter le risque de cancer. La prudence s'impose lorsqu'un traitement par belimumab est envisagé chez les patients ayant des antécédents de cancer ou lorsque l'on envisage la poursuite du traitement chez les patients qui développent une tumeur maligne. Les patients ayant présenté une tumeur maligne au cours des 5 dernières années n'ont pas été étudiés, à l'exception de ceux ayant eu un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde ou un cancer du col de l'utérus correctement pris en charge.

Teneur en sodium

Chaque dose de Benlysta contient moins de 23 mg de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Benlysta et cela jusqu'à au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

 

Grossesse

Les données relatives à l'utilisation de Benlysta chez les femmes enceintes sont limitées. Aucune étude spécifique n'a été menée. Outre les effets pharmacologiques prévisibles, comme par exemple la diminution des lymphocytes B, les études chez l'animal (singes) n'ont pas montré de toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Benlysta ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité.

 

Allaitement

On ne sait pas si Benlysta est excrété dans le lait maternel ou s'il est absorbé de façon systémique après ingestion. Le belimumab a toutefois été détecté dans le lait de singes femelles après administration de 150 mg/kg toutes les 2 semaines.

Les anticorps maternels (IgG) étant excrétés dans le lait maternel, il est recommandé de prendre en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère par Benlysta si un choix doit être fait entre l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption du traitement par Benlysta.

 

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de Benlysta sur la fécondité chez l'Homme. Les effets sur la fécondité de l'homme et de la femme n'ont pas été formellement évalués au cours des études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interactions n'a été menée.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance de Benlysta chez les patients présentant un lupus systémique a été évaluée au cours de 3 études contrôlées versus placebo.

Les données ci-dessous décrivent une exposition à Benlysta à raison de 10 mg/kg chez 674 patients présentant un lupus systémique, dont 472 ont été exposés pendant au moins 52 semaines. Les données de tolérance présentées couvrent des périodes pouvant dépasser 52 semaines chez certains patients. Benlysta a été administré à ces patients par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, à raison de 10 mg/kg, aux jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours pendant 52 semaines.

La majorité des patients recevait également un ou plusieurs traitements concomitants pour le lupus systémique comme : corticoïdes, immunosuppresseurs, antipaludéens, anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Des effets indésirables ont été rapportés chez 93 % des patients traités par Benlysta et 92 % des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence d'au moins 10 % chez les patients présentant un lupus systémique traités par Benlysta conjointement aux traitements standards et supérieure d'au moins 1 % par rapport au bras placebo) étaient les nausées, les diarrhées et la fièvre. La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables était de 7 % pour les patients traités par Benlysta ainsi que pour ceux sous placebo.

 

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la classification par système d'organe MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes :

Très fréquent     > 1/10

Fréquent           ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent     ≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare                ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système classe organe	Fréquence	Effet(s) indésirable(s)
Infections et infestations	Très fréquent	Infections bactériennes, par exemple, bronchite, cystite.
Fréquent	Gastroentérite virale, pharyngite, rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Leucopénie
Affections du système immunitaire	Fréquent	Réactions d'hypersensibilité*
Peu fréquent Rare	Réaction anaphylactique, angio-oedème Réactions d'hypersensibilité retardée non aiguës
Affections psychiatriques	Fréquent	Dépression, insomnie
Affections du système nerveux	Fréquent	Migraine
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Diarrhée, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Urticaire, rash
Affections musculo-squelettiques et maladies du tissu conjonctif	Fréquent	Douleurs aux extrémités
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Réactions liées à la perfusion*, fièvre

* ‘Réactions d'hypersensibilité' regroupent un ensemble de termes incluant notamment l'anaphylaxie, et pouvant se manifester par différents symptômes tels que : hypotension, angio-oedème, urticaire ou autre rash, prurit et dyspnée.

‘Réactions liées à la perfusion' regroupent un ensemble de termes pouvant se manifester par différents symptômes tels que : bradycardie, myalgie, maux de tête, rash, urticaire, pyrexie, hypotension, hypertension, vertiges et arthralgies.

Du fait d'une similitude des signes et symptômes, il n'est pas toujours possible de différencier les réactions d'hypersensibilité des réactions liées à la perfusion.

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité : l'incidence des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité survenant le jour de la perfusion ou pendant la perfusion a été de 17 % dans le groupe recevant Benlysta et 15 % dans le groupe placebo, et respectivement 1 % et 0,3 % ont nécessité un arrêt définitif du traitement. Ces réactions ont été généralement observées le jour de la perfusion, mais des réactions d'hypersensibilité aiguë peuvent également survenir le jour suivant. Les patients présentant des antécédents d'allergies médicamenteuses multiples ou d'hypersensibilité significative peuvent être sujets à un risque accru de réactions.

Infections : l'incidence globale des infections a été de 70 % dans le groupe recevant Benlysta et de 67 % dans le groupe placebo. Les infections survenues chez au moins 3 % des patients recevant Benlysta et avec une incidence supérieure d'au moins 1 % par rapport à l'incidence dans le bras placebo ont été les suivantes : rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite et gastroentérite virale. Cinq pour cent des patients recevant Benlysta ou du placebo ont eu des infections graves. Des infections entraînant l'arrêt du traitement sont survenues chez 0,6 % des patients recevant Benlysta et 1 % de ceux recevant le placebo. Des infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités par Benlysta.  

Leucopénie : l'incidence de la leucopénie rapportée en tant qu'effet indésirable a été de 4 % dans le groupe recevant Benlysta et de 2 % dans celui sous placebo.

Troubles psychiatriques : une insomnie est survenue chez 7 % des patients traités par Benlysta et 5 % chez ceux recevant le placebo. Une dépression a été rapportée chez 5 % des patients traités par Benlysta et 4 % chez ceux recevant le placebo.

Troubles gastro-intestinaux : les patients en surpoids (IMC > 30 kg/m²) traités par Benlysta ont présenté plus fréquemment des nausées, vomissements et diarrhées que ceux sous placebo, comparativement aux patients de poids normal (IMC ≥ 18,5 à ≤ 30 kg/m²). Aucun des troubles gastro-intestinaux survenus chez les patients en surpoids n'a été grave.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

 

Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de Benlysta.

 

Deux doses atteignant jusqu'à 20 mg/kg ont été administrées à des patients à 21 jours d'intervalle par perfusion intraveineuse. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité des effets indésirables n'a été observée chez ces patients comparativement à ceux traités avec des doses de 1, 4 ou 10 mg/kg.

 

En cas de surdosage accidentel, les patients doivent être attentivement surveillés et un traitement adapté pourra être administré si nécessaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La pharmacologie de Benlysta n'indique aucun effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient ainsi que le profil des effets indésirables de Benlysta doivent être pris en compte lors de la détermination de l'aptitude du patient à effectuer certaines tâches requérant des compétences d'évaluation, motrices ou cognitives.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA26

 

Mécanisme d'action

Benlysta est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B, également appelée BAFF et TNFSF13B). Benlysta bloque la liaison de la proteine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Benlysta ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, Benlysta inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.

Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique. La contribution relative des taux de BLyS à la physiopathologie du lupus systémique n'est pas totalement élucidée.

Effets pharmacodynamiques

Des modifications des biomarqueurs ont été observées au cours des essais cliniques. Chez les patients présentant une hypergammaglobulinémie, une normalisation du taux d'IgG a été observée à la semaine 52 chez 49 % des patients sous Benlysta et chez 20 % de ceux sous placebo.

Parmi les patients présentant des anticorps anti-ADN natif, les taux en anticorps anti-ADN natif se sont négativés chez 16 % des patients sous Benlysta, contre seulement 7 % des patients sous placebo à la semaine 52.

Chez les patients présentant des taux de complément bas, une normalisation des taux de C3 et C4 a été observée à la semaine 52 chez respectivement 38 % et 44 % des patients sous Benlysta et chez 17 % et 19 % de ceux sous placebo.

Parmi les anticorps anti-phospholipides, seuls les anticorps anti-cardiolipine ont été mesurés. Pour les anticorps IgA anti-cardiolipine une réduction de 37% (p=0,0003) a été observée à la semaine 52, pour les anticorps IgG anti-cardiolipine une réduction de 26% (p=0,0324) a été observée à la semaine 52 et pour les anticorps IgM anti-cardiolipine une réduction de 25% (p=NS ; 0,46) a été observée.

Dans une étude d’extension à long terme, les taux de lymphocytes B (comprenant les lymphocytes B naïfs, activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs) et d'IgG ont été évalués jusqu'à 172 semaines de traitement par belimumab. Une diminution substantielle et prolongée des diverses sous-populations de lymphocytes B a été observée, conduisant à une réduction médiane de 70% à 90% des lymphocytes B naïfs, des lymphocytes B activés et des plasmocytes, et jusqu'à une réduction médiane de 60% des cellules plasmatiques après 3 ans de traitement. Sur 3 ans, une réduction médiane de 20% à 30% des taux d'IgG a été observée, avec 0,5% des sujets ayant une diminution des taux d'IgG au-dessous de 400 mg/dl. Les conséquences à long terme de la diminution des lymphocytes B sur l'efficacité et la tolérance n'ont pas encore été déterminées.

Immunogénicité

La sensibilité du test pour les anticorps neutralisants et les auto-anticorps anti-belimumab non spécifiques (Anti-Drug Antibody : ADA) est limitée par la présence du médicament dans les échantillons prélevés. L'apparition d'anticorps neutralisants et d'anticorps non spécifiques anti-belimumab dans la population étudiée n'est donc pas connue.

Au cours des deux études de phase III, des anticorps anti-belimumab ont été détectés de façon persistante chez 4 patients sur 563 (0,7 %) appartenant au groupe recevant 10 mg/kg de belimumab et 27 patients sur 559 (4,8 %) appartenant au groupe recevant 1 mg/kg de belimumab.

Parmi les patients de ces études de phase III ayant des taux persistants d'anticorps, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) et 1/4 (25 %) des patients appartenant respectivement au groupe placebo, 1 mg/kg et 10 mg/kg, ont présenté des effets indésirables le jour de l'administration du belimumab. Ces réactions liées à la perfusion n'ont pas été jugées graves et présentaient une gravité légère à modérée. Peu de patients ayant des ADA positifs ont développé des effets indésirables graves/sévères. La fréquence des réactions liées à la perfusion chez les patients ayant des ADA positifs persistants est comparable à celle des patients n'ayant pas d'ADA : 75/552 (14 %) des patients sous placebo, 78/523 (15 %) des patients recevant 1 mg/kg et 83/559 (15 %) des patients recevant 10 mg/kg.

 

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de Benlysta a été évaluée lors de 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez 1 684 patients ayant un diagnostic de lupus systémique, en accord avec les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment ; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 et des anticorps anti-nucléaires (AAN) positifs [titre AAN ≥ 1:80] et/ou des anticorps anti-ADN natif positifs [≥ 30 unités/ml]). Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique comportant (seuls ou en association): corticoïdes, antipaludéens, AINS ou immunosuppresseurs. Le protocole de ces deux études était similaire sauf pour la durée de traitement : l'étude BLISS-76 étant sur une période de 76 semaines et l'étude BLISS-52 sur 52 semaines. Pour ces deux études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été déterminé au bout de 52 semaines.

Les patients atteints de néphrite lupique sévère active et ceux qui présentaient des manifestations sévères et actives du CNS liées au lupus ont été exclus.

BLISS-76 a été menée principalement en Amérique du Nord et en Europe de l'Ouest. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (76 % ; > 7,5 mg/jour : 46 %), des immunosuppresseurs (56 %) et des antipaludéens (63 %).

BLISS-52 a été menée principalement en Amérique du Sud, en Europe de l'Est, en Asie et en Australie. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (96 % ; > 7,5 mg/jour : 69 %), des immunosuppresseurs (42 %) et des antipaludéens (67 %).

Le jour de l'inclusion, 52 % des patients avaient un lupus systémique très actif (score SELENA-SLEDAI > 10), 59 % d'entre eux présentaient des atteintes cutanéo-muqueuses, 60 % des atteintes musculo-articulaires, 16 % des troubles hématologiques, 11 % une atteinte rénale et 9 % des atteintes vasculaires (BILAG A ou B à l'inclusion).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était un critère composite (SRI = SLE Responder Index) défini par une réponse à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, pour chacun des critères suivants :

●          Réduction d'au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI et

●          pas de nouvelle atteinte de système ou organe définie par un BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group) ou 2 BILAG B et

●          pas d'aggravation de l'état de santé global du patient selon le jugement du médecin (défini par une augmentation > 0,30 point sur l'échelle visuelle analogique PGA [Physician's Global Assessment]).

Cet index (SRI) mesure la réduction de l'activité de la maladie lupique, sans atteinte d'un nouvel organe ou système ni aggravation de l'état de santé global du patient.

Tableau 1 : Taux de réponse à 52 semaines

Réponse	BLISS-76		BLISS-52		Analyse poolée des études BLISS-76 et BLISS-52
Placebo* (n = 275)	Benlysta 10 mg/kg* (n = 273)	Placebo* (n = 287)	Benlysta 10 mg/kg* (n = 290)	Placebo* (n = 562)	Benlysta 10 mg/kg* (n = 563)
Taux de réponse (SRI)	33,8 %	43,2 % (p = 0,021)	43,6 %	57,6 % (p = 0,0006)	38,8 %	50,6 % (p < 0,0001)
Différence observée versus placebo		9,4 %		14,0 %		11,8 %
Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo		1,52 (1,07 , 2,15)		1,83 (1,30 , 2,59)		1,68 (1,32 , 2,15)
Composantes du SRI
Pourcentage de patients avec une diminution ≥ 4 points du score SELENA-SLEDAI	35,6 %	46,9 % (p = 0,006)	46,0 %	58,3 % (p = 0,0024)	40,9 %	52,8 % (p < 0,0001)
Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG (1A ou 2B)	65,1 %	69,2 % (p = 0,32)	73,2 %	81,4 % (p = 0,018)	69,2 %	75,5 % (p = 0,019)
Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA)	62,9 %	69,2 % (p = 0,13)	69,3 %	79,7 % (p = 0,0048)	66,2 %	74,6 % (p = 0,0017)

* Avec traitement standard / prise en charge habituelle

L'analyse poolée des deux études a montré que le pourcentage de patients recevant > 7,5 mg/jour de prednisone (ou équivalent) le jour de l'inclusion, et dont la dose moyenne de corticoïde a été diminuée d'au moins 25 % pour atteindre une dose de prednisone (ou équivalent) ≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52, était de 17,9 % pour le groupe Benlysta et de 12,3 % pour le groupe placebo (p = 0,0451).

Les poussées lupiques ont été définies par l'index « modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index ». Dans l'analyse poolée, le délai moyen jusqu'à la première poussée a été retardé chez les patients recevant le belimumab, comparés à ceux recevant le placebo (110 contre 84 jours, Risque Relatif = 0,84, p = 0,012). Des poussées sévères ont été observées chez 15,6% des patients du groupe Benlysta et chez 23,7% des patients du groupe placebo après 52 semaines (différence de traitement observée = -8,1%; Risque Relatif = 0,64, p = 0,0011).

Dans l'analyse poolée, Benlysta a montré comparativement au placebo, une réduction de la fatigue mesurée sur l'échelle de fatigue (FACIT-F). La variation moyenne du score à la semaine 52 par rapport à l'inclusion est significativement plus importante dans le groupe Benlysta comparativement au groupe placebo (4,70 versus 2,46, p = 0,0006).

Les analyses univariées et multivariées du critère principal au sein de sous-groupes prédéfinis ont montré que le bénéfice le plus important avait été observé chez les patients présentant une maladie fortement active, notamment les patients avec un score SELENA-SLEDAI ≥ 10, les patients nécessitant des corticoïdes pour contrôler leur maladie et ceux présentant des taux de complément bas.

Une analyse post-hoc a identifié des sous-populations de patients fortement répondeurs, tels que les patients présentant à l'inclusion, un taux de complément bas et des anticorps anti-ADN natifs positifs, voir tableau 2. Parmi ces patients, 64,5 % avaient un score SELENA-SLEDAI ≥ 10 à l'inclusion.

Tableau 2 : Patients avec un taux de complément bas et présence d'anticorps anti-ADN natifs à l'inclusion

Sous-population	Anticorps anti-ADN natifs ET taux de complément bas
Données poolées des études BLISS-76 et BLISS-52	Placebo (n = 287)	Benlysta 10 mg/kg (n = 305)
Taux de réponse (SRI) à 52 semaines (%)	31,7	51,5 (p < 0,0001)
Différence observée versus placebo (%)		19,8
Taux de réponse SRI (excluant les variations du taux de complément et d'anticorps anti-ADN natifs) à 52 semaines (%)	28,9	46,2 (p < 0,0001)
Différence observée versus placebo (%)		17,3
Poussées sévères sur 52 semaines
Patients présentant une poussée sévère (%)	29,6	19,0
Différence observée versus placebo (%)		10,6
Délai écoulé jusqu'à la poussée sévère [Risque Relatif (IC 95 %)]		0,61 (0,44 , 0,85) (p = 0,0038)
Réduction de prednisone de ≥ 25 % par rapport à l'inclusion à ≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52* (%)	(n=173) 12,1	(n=195) 18,5 (p = 0,0964)
Différence observée versus placebo (%)		6,3
Réduction de la fatigue (score FACIT) entre le jour de l'inclusion et la semaine 52 (moyenne)	1,99	4,21 (p = 0,0048)
Différence observée versus placebo (différence moyenne)		2,21
Etude BLISS-76 uniquement	Placebo (n = 131)	Benlysta 10 mg/kg (n = 134)
Taux de réponse (SRI) à 76 semaines (%)	27,5	39,6 (p = 0,0160)
Différence observée versus placebo (%)		12,1

* Parmi les patients prenant une dose de prednisone > 7,5 mg/jour à l'inclusion

 

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Benlysta dans une ou plusieurs sous-populations pédiatriques atteintes du lupus systémique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

 

Age et race

Il y avait trop peu de patients âgés de plus de 65 ans ou noirs/afro-américains inclus dans les essais cliniques pour pouvoir tirer des conclusions pertinentes sur les effets de l'âge ou de la race sur les résultats cliniques.

Les paramètres pharmacocinétiques mentionnés ci-dessous ont été calculés à partir des paramètres de populations estimés chez 563 patients ayant reçu 10 mg/kg de Benlysta dans les deux études de phase III.

Absorption

Benlysta est administré par perfusion intraveineuse. Les concentrations sériques maximales de belimumab ont généralement été observées à la fin, ou juste après, la perfusion. La concentration sérique maximale était de 313 microgramme/ml (intervalle : 173-573 microgramme/ml), basée sur la simulation du profil des concentrations en fonction du temps, en utilisant les valeurs typique des paramètres du modèle de pharmacocinétique de population.

Distribution

Le volume de distribution global du belimumab dans les tissus est de 5,29 litres.

Biotransformation

Le belimumab est une protéine dont le métabolisme escompté se fait par dégradation en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques largement distribués. Aucune étude classique sur le métabolisme n'a été menée.

Elimination

Les concentrations sériques de belimumab diminuent de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique est de 215 ml/jour (intervalle : 69-622 ml/jour).

Populations particulières :

Population pédiatrique : aucune donnée pharmacocinétique relative aux patients pédiatriques n'est disponible.

Sujets âgés (âge supérieur ou égal à 65 ans) : Benlysta a été étudié chez un nombre restreint de patients âgés. Sur l'ensemble de la population étudiée atteinte de lupus systémique et traitée par voie intraveineuse, l'âge n'a pas eu d'incidence sur l'imprégnation en belimumab selon l'analyse de pharmacocinétique de population. Toutefois, étant donné le nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus, l'incidence de l'âge ne peut être exclue définitivement.

Insuffisance rénale : aucune étude spécifique n'a été menée afin d'observer les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de Benlysta. Au cours du développement clinique, Benlysta a été étudié chez les patients souffrant d'un lupus systémique et insuffisants rénaux (261 patients ayant une insuffisance rénale modérée, avec une clairance de la créatinine ≥ 30 et < 60 ml/min. ; 14 patients ayant une insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine ≥ 15 et < 30 ml/min.). La diminution de la clairance systémique estimée selon le modèle de pharmacocinétique de population pour les patients dans la partie moyenne des catégories d'insuffisance rénale comparée aux patients avec une clairance moyenne de la créatinine (79,9 ml/min.) était de 1,4 % en cas d'insuffisance rénale légère (75 ml/min.), 11,7 % en cas d'insuffisance rénale modérée (45 ml/min.) et 24,0 % en cas d'insuffisance rénale sévère (22,5 ml/min.). Bien que la protéinurie (> 2 g/jour) augmente la clairance du belimumab et que la diminution de la clairance de la créatinine diminue la clairance du belimumab, ces effets sont compris dans l'intervalle attendu de la variabilité. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n'a été menée afin d'observer les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du belimumab. Les enzymes protéiques largement distribués catabolisent les molécules IgG1 telles que le belimumab. Ces enzymes ne sont pas limitées aux tissus hépatiques et les variations de la fonction hépatique sont peu susceptibles d'affecter l'élimination du belimumab.

Poids / IMC :

Le dosage du belimumab adapté au poids permet de réduire l'imprégnation chez les patients présentant une insuffisance pondérale (IMC < 18,5) et d'accroître celle des patients en surpoids (IMC > 30). Les variations de l'imprégnation en fonction de l'IMC n'ont pas induit de changement dans l'efficacité. L'imprégnation accrue chez les patients en surpoids recevant 10 mg/kg de belimumab n'a pas entraîné d'augmentation globale des fréquences d'effets indésirables ou des effets indésirables graves, comparés aux patients en surpoids recevant un placebo. Cependant, une fréquence élevée de nausées, vomissements et diarrhées a été observée chez les patients en surpoids. Aucun des troubles digestifs dont ont souffert les patients en surpoids n'a été grave.

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients en insuffisance pondérale ou en surpoids.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacons non ouverts

5 ans.

 

Solution reconstituée

Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, la solution reconstituée, si non utilisée immédiatement, doit être conservée à l'abri de la lumière et au réfrigérateur entre 2 ° et 8 °C.

Solution reconstituée et diluée pour la perfusion

La solution de Benlysta diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) peut être conservée entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Le temps total entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures.

Précautions particulières de conservation :

Flacons non ouverts

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitution et dilution, consulter la rubrique Durée de conservation.

Le belimumab n'est pas compatible avec le glucose à 5 %.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Reconstitution

Le flacon à usage unique de 400 mg de belimumab est reconstitué avec 4,8 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de belimumab de 80 mg/ml.

Protéger la solution reconstituée de la lumière.
Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore à jaune pâle, sans particules.
De petites bulles d'air sont toutefois attendues et sont considérées comme acceptables.

Dilution

Le médicament reconstitué est dilué dans 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Inspecter visuellement la solution de Benlysta pour mettre en évidence la présence de particule ou un changement de coloration avant l'administration. Jeter la solution si des particules ou une décoloration sont observées.
Le temps écoulé entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures.

Mode d'administration

Benlysta ne doit pas être administré conjointement à d'autres produits par la même voie intraveineuse. Aucune étude sur la compatibilité physique ou biochimique n'a été menée afin d'évaluer la co-administration de Benlysta avec d'autres produits.

Inspecter visuellement la solution de Benlysta pour mettre en évidence la présence de particule ou un changement de coloration avant l'administration. Jeter la solution si des particules ou une décoloration sont observées.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Benlysta et les poches de polychlorure de vinyle ou de polyoléfine.

Préparation de la solution pour perfusion

Reconstitution

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions d'asepsie.

Laisser le flacon pendant 10 à 15 minutes pour qu'il atteigne la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Le flacon à usage unique de 120 mg de belimumab est reconstitué avec 1,5 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de belimumab de 80 mg/ml.

Le jet de l'eau pour préparations injectables doit être dirigé vers la paroi du flacon pour limiter la formation de mousse. Remuer doucement le flacon pendant 60 secondes. Amener le flacon à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) pendant la reconstitution, remuer doucement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer. La reconstitution dure normalement 10 à 15 minutes après l'injection d'eau PPI. Elle peut cependant nécessiter jusqu'à 30 minutes.

Protéger la solution reconstituée de la lumière.

Si un dispositif mécanique de reconstitution est utilisé pour reconstituer Benlysta, sa vitesse de rotation doit être inférieure à 500 rpm et le temps de rotation ne doit pas durer plus de 30 minutes.

Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore à jaune pâle, sans particules.

De petites bulles d'air sont toutefois attendues et sont considérées comme acceptables.

Après la reconstitution, un volume de 1,5 ml (correspondant à 120 mg de belimumab) peut être prélevé de chaque flacon.

Dilution

Le médicament reconstitué est dilué dans 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Les solutions pour voie intraveineuse contenant du glucose à 5 % sont incompatibles avec Benlysta et ne doivent pas être utilisées.

Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de Benlysta nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de Benlysta dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner doucement la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Toute solution non utilisée dans les flacons doit être jetée.

Inspecter visuellement la solution de Benlysta pour mettre en évidence la présence de particule ou un changement de coloration avant l'administration. Jeter la solution si des particules ou une décoloration sont observées.

Le temps écoulé entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures.

Mode d'administration

Benlysta est administré par perfusion pendant 1 heure.

Benlysta ne doit pas être administré conjointement à d'autres produits par la même voie intraveineuse. Aucune étude sur la compatibilité physique ou biochimique n'a été menée afin d'évaluer la co-administration de Benlysta avec d'autres produits.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Benlysta et les poches de polychlorure de vinyle ou de polyoléfine.

 

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacons en verre (20 ml) de type 1, fermés par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle siliconé, et par un opercule amovible en aluminium contenant 400 mg de poudre.

Boîte : 1 flacon.