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Nulojix 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (+ seringue doseuse) de 250 mg

Nulojix est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Bélatacept (250 mg).
Mis en vente le 17/06/2011 par BRISTOL MYERS SQUIBB EEIG. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

    Principes actifs

  • Bélatacept

    Excipients

  • Saccharose
  • Phosphate monosodique
  • Sodium chlorure
  • Sodium hydroxyde (E524)
  • Chlorhydrique acide (E507)
  • Présence de :
  • Sodium
  • Substrats d'origine :
  • Protéines de hamster

    Classification ATC

    • antinéoplasiques et immunomodulateurs

      • immunosuppresseurs

        • immunosuppresseurs

          • immunosuppresseurs sélectifs

            • bélatacept

    Statut

    Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 17/06/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation
  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté rénal

Indications thérapeutiques

NULOJIX, en association aux corticoïdes et à l'acide mycophénolique (MPA), est indiqué en prévention du rejet du greffon chez les adultes recevant une transplantation rénale (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les données sur la fonction rénale). A ce traitement incluant le bélatacept, il est recommandé d'ajouter un antagoniste des récepteurs de l'interleukine 2 (IL-2) pour l'induction thérapeutique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Patients transplantés séronégatifs ou de statut sérologique inconnu pour le virus Epstein-Barr (EBV).

 

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être prescrit et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans l'utilisation des traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés rénaux.

Le bélatacept n'a pas été étudié chez les patients avec PRA (Panel Reactive Antibody) > 30% (patients nécessitant souvent une augmentation de l'immunosuppression). En raison du risque de niveau global élevé de l'immunosuppression, le bélatacept ne doit être utilisé chez ces patients qu'après avoir pris en considération les alternatives thérapeutiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie:

Adultes

La dose recommandée est établie sur le poids du patient (kg). La dose et la fréquence du traitement sont données ci-après.

Tableau 1 : Posologie du bélatacept pour les patients transplantés rénaux

Posologie de la phase initiale

Dose

Jour de la transplantation, avant l'implantation (Jour 1)

10 mg/kg

Jour 5, Jour 14 et Jour 28

10 mg/kg

Fin des Semaines 8 et 12 suivant la transplantation

10 mg/kg

Posologie pour la phase d'entretien

Dose

Toutes les 4 semaines (± 3 jours), à partir de la fin de la semaine 16 suivant la

transplantation

5 mg/kg

Pour plus de détails sur le calcul de la dose, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Une prémédication des patients n'est pas nécessaire avant l'administration du bélatacept.

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées lors de l'administration de bélatacept dans les études cliniques. Aucun cas d'anaphylaxie avec le bélatacept n'a été signalé. En cas de survenue d'une réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par le bélatacept doit être immédiatement arrêté et un traitement adapté doit être initié (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une surveillance thérapeutique de bélatacept n'est pas nécessaire.

NULOJIX doit être administré en association au basiliximab en induction, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes. La décroissance des corticoïdes chez les patients recevant du bélatacerp doit être mise en oeuvre avec précaution, en particulier chez les patients avec 4 à 6 incompatibilités HLA (Antigènes des Leucocytes Humains) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamaiques).
 

Lors des études cliniques, aucun ajustement de la dose de bélatacept n'a été effectué pour des modifications du poids corporel inférieures à 10%.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale ou sous dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiés dans les protocoles d'étude en transplantation rénale, par conséquent une modification de la dose de bélatacept dans l'insuffisance hépatique ne peut pas être recommandée.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du bélatacept chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration :

NULOJIX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse.

La solution diluée reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse à une vitesse relativement constante durant 30 minutes. La perfusion de la première dose sera effectuée durant la période préopératoire immédiate ou durant la chirurgie, mais avant la réalisation complète des anastomoses vasculaires du greffon.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Alerte ANSM du 26/03/13 :

NULOJIX doit être administré en association au basiliximab en induction, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes. La décroissance des corticoïdes chez les patients recevant du bélatacept doit être mise en oeuvre avec précaution, en particulier chez les patients avec 4 à 6 incompatibilités HLA (Antigènes des Leucocytes Humains) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

La poudre se présente sous forme de bloc ou d'agglomérat sous forme de fragments blanc à blanc cassé.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)

Dans les études de Phase II et III (3 études), l'incidence des PTLD était plus élevée chez les patients traités par le bélatacept que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique Effets indésirables). Les patients transplantés séronégatifs pour l'EBV et traités par le bélatacept ont un risque accru de PTLD comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique Effets indésirables). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de bélatacept. Les patients transplantés séronégatifs ou de statut sérologique EBV non connu ne doivent pas recevoir de bélatacept (voir rubrique Contre-indications).

 

Outre le statut EBV séronégatif, les autres facteurs de risque connus de PTLD comprennent une infection à cytomégalovirus (CMV) et un traitement provoquant la déplétion des lymphocytes T, lequel était le plus souvent utilisé pour traiter le rejet aigu chez les patients traités par bélatacept lors des études cliniques de Phase III (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Chez les patients traités par le bélatacept, les PTLD étaient le plus souvent localisés au niveau du système nerveux central (SNC). En cas d'apparition ou d'aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux chez des patients, le diagnostic différentiel de PTLD doit être envisagé par les médecins.

 

Infections

L'utilisation des immunosuppresseurs, y compris le bélatacept, peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections fatales, les infections opportunistes, la tuberculose, et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ainsi que la rubrique Effets indésirables).

 

Une prophylaxie du CMV est recommandée pendant au moins 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'infection à CMV. Une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystose est recommandée pendant au moins 6 mois après la transplantation.

 

Dans les études cliniques, la tuberculose a été plus fréquemment observée chez les patients recevant du bélatacept que chez ceux recevant de la ciclosporine (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des cas de tuberculose sont survenus chez des patients habitant ou ayant habité dans des pays avec une forte prévalence de tuberculose. La recherche d'une tuberculose, y compris latente, doit être effectuée chez les patients avant d'initier le traitement par du bélatacept. Un traitement adapté doit être instauré en cas de tuberculose latente avant l'administration de bélatacept.

 

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La LEMP est une infection opportuniste rare du SNC, souvent rapidement progressive et fatale, causée par le virus JC. Lors des études cliniques avec le bélatacept, 2 cas de LEMP ont été rapportés chez des patients recevant du bélatacept à des doses supérieures au schéma posologique recommandé. Dans les études avec le bélatacept en transplantation rénale, un cas de LEMP a été rapporté chez un patient ayant reçu un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, du mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes en traitements associés. Au cours de l'étude en transplantation hépatique, le patient recevait du MMF et des corticoïdes en traitements associés. Un risque accru de LEMP et d'autres infections ayant été associé à des niveaux élevés d'immunosuppression générale, les doses recommandées de bélatacept et des immunosuppresseurs associés, y compris le MMF ou le MPA, ne doivent pas être dépassées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Un diagnostic et un traitement précoces sont susceptibles d'atténuer l'impact d'une LEMP. En cas d'apparition ou d'aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux chez des patients, le diagnostic différentiel de PTLD doit être envisagé par les médecins. Une LEMP est généralement diagnostiquée par imagerie cérébrale, y compris l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou le scanner, et par l'analyse du liquide céphalorachidien (LCR) par PCR (Polymerase Chain Reaction) pour rechercher l'ADN du virus JC. En cas de suspicion clinique importante de LEMP, une biopsie cérébrale doit être envisagée si le diagnostic de LEMP ne peut être établi par une PCR du LCR ou par imagerie cérébrale. La consultation d'un neurologue est recommandée pour tout cas suspecté ou confirmé de LEMP.

 

En cas de diagnostic d'une LEMP, une réduction ou un arrêt de l'immunosuppression est recommandé, en prenant en compte le risque pour le greffon. Des plasmaphérèses peuvent accélérer l'élimination du bélatacept.

 

Tumeurs malignes

Outre les PTLD, les patients recevant des traitements immunosuppresseurs, y compris le bélatacept, ont un risque accru de tumeurs malignes, y compris de cancer de la peau (voir rubrique Effets indésirables). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.

 

Thrombose du greffon

Une augmentation de l'incidence de thrombose du greffon a été observée dans la période suivant la transplantation chez les receveurs d'allogreffes de donneurs à critères élargis (voir rubrique Effets indésirables).

 

Transplantation hépatique

La tolérance et l'efficacité du bélatacept n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques, par conséquent une telle utilisation n'est pas recommandée. Lors d'une seule étude de phase II chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration contenant du bélatacept. Ces schémas thérapeutiques de bélatacept étaient différents de ceux étudiés chez les patients transplantés rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Utilisation en association à d'autres agents immunosuppresseurs

Dans les études cliniques, le bélatacept a été administré avec les immunosuppresseurs suivants: basiliximab, MPA et corticoïdes.

 

Traitement de déplétion lymphocytaire et MPA : L'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs à des doses supérieures aux doses recommandées doit être évitée, le niveau global d'immunosuppression représentant un facteur de risque des tumeurs malignes et des infections opportunistes. Les traitements de déplétion lymphocytaire doivent être utilisés avec précaution dans le traitement du rejet aigu.

Les patients avec PRA élevé nécessitent souvent l'augmentation de l'immunosuppression. Le bélatacept n'a pas été étudié chez les patients avec PRA >30% (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Décroissance des corticoïdes : la décroissance des corticoïdes chez les patients recevant du bélatacept doit être mise en oeuvre avec précaution, en particulier chez les patients présentant un risque immunologique élevé, tels que ceux avec 4 à 6 incompatibilités HLA (Antigènes des Leucocytes Humains). Lors de l'expérience post-commercialisation, l'utilisation du bélatacept de façon concomitante au basiliximab en induction, au mycophénolate mofétil et à une baisse des corticoïdes à 5 mg/jour à partir de la semaine 6 post-transplantation a été associée à une augmentation de la fréquence des rejets aigus, en particulier de Grade III. Ces derniers sont survenus chez des patients avec 4 à 6 incompatibilités HLA (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Pour les patients chez qui le bélatacept doit être remplacé par un autre immunosuppresseur, les médecins doivent savoir que la demi-vie du bélatacept est de 8-10 jours, afin d'éviter une sous- ou sur-immunosuppression après l'arrêt du bélatacept.

 

Réactions allergiques

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées lors de l'administration du bélatacept dans les études cliniques. Une prémédication des patients pour la prévention des réactions allergiques n'est pas requise (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Dans les études cliniques, aucun cas d'anaphylaxie n'a été rapporté. En cas de survenue de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par NULOJIX doit être immédiatement arrêté et un traitement adapté initié.

 

Vaccinations

Les traitements immunosuppresseurs peuvent atténuer la réponse aux vaccinations. Par conséquent, durant le traitement par le bélatacept, les vaccinations peuvent être moins efficaces, bien que ceci n'ait pas été étudié dans les études cliniques. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Processus auto-immun

Le traitement par bélatacept pourrait, théoriquement, augmenter le risque de processus auto-immun (voir rubrique Effets indésirables).

 

Immunogénicité

Bien que peu de patients aient développé des anticorps, et qu'aucune corrélation apparente n'ait été constatée entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les événements indésirables, les données sont trop limitées pour permettre une évaluation définitive (voir rubrique Effets indésirables).

La tolérance et l'efficacité du bélatacept après une réintroduction du traitement n'ont pas été étudiées. Lorsque la réintroduction du traitement par le bélatacept est envisagée après une interruption prolongée, l'impact potentiel des anticorps préexistants au bélatacept doit être pris en compte, en particulier chez les patients n'ayant pas reçu une immunosuppression continue.

 

Patients suivant un régime hyposodé

Ce médicament contient 0,65 mmol ou 15 mg de sodium par flacon. Ceci correspond à 1,95 mmol (ou 45 mg) de sodium pour la dose maximale de trois flacons. Ceci est à prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sel.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par le bélatacept et ce jusqu'à 8 semaines après la dernière dose de traitement, le risque potentiel pour le développement de l'embryon / du foetus n'étant pas connu.

Grossesse

On ne dispose pas de données suffisantes concernant l'utilisation du bélatacept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne le développement embryonnaire / foetal à des doses atteignant 16 à 19 fois la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'aire sous courbe (AUC). Lors d'une étude du développement pré- et postnatal chez le rat, des modifications limitées de la fonction immunitaire ont été observées à 19 fois la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le bélatacept ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.


Allaitement

Les études chez le rat ont montré une excrétion de bélatacept dans le lait. On ignore si le bélatacept est excrété dans le lait humain (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les femmes ne doivent pas allaiter en cas de traitement incluant du bélatacept.


Fécondité

On ne dispose pas de données concernant l'effet d'une utilisation du bélatacept sur la fécondité chez l'homme. Chez le rat, le bélatacept n'a présenté aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le bélatacept est une protéine de fusion qui ne devrait pas être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les UDP-glucuronosyltransférases (UGT). Aucune étude formelle d'interaction n'a été conduite avec le bélatacept.

 

Le bélatacept ne devrait pas interrompre la recirculation entérohépatique du MPA. Pour une dose donnée de MMF, l'exposition au MPA est environ 40% plus élevée pour une co-administration avec le bélatacept que pour une co-administration avec la ciclosporine.

 

Le traitement immunosuppresseur peut affecter la réponse aux vaccins. Par conséquent, durant le traitement par le bélatacept, les vaccins peuvent être moins efficaces bien que ceci n'ait pas été étudié lors des études cliniques. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Le profil de tolérance des immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation de nombreux traitements concomitants.

Les évènements indésirables graves les plus fréquents (≥ 2%) rapportés dans les deux schémas thérapeutiques incluant du bélatacept (plus intensif (More intensive : MI) et moins intensif (Less Intensive : LI)) en cumulatifjusqu'à 3 ans étaient : infection des voies urinaires, infection à CMV, fièvre, élévation de la créatininémie, pyélonéphrite, diarrhée, gastroentérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 20%) jusqu'à 3 ans chez les patients traités avec les deux schémas thérapeutiques (MI et LI) incluant le bélatacept étaient : diarrhée, anémie, infection des voies urinaires, oedème périphérique, constipation, hypertension, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.

Les évènements indésirables entraînant une interruption ou un arrêt définitif du bélatacept chez ≥ 1% des patients jusqu'à 3 ans étaient : thrombose veineuse rénale et infection à CMV.

La liste des évènements indésirables rapportés dans les études cliniques, en cumulatif jusqu'à 3 ans, avec au moins une relation de causalité suspectée, est présentée dans le tableau 2 ci-après. Pour cette liste, les évènements indésirables sont regroupés pour les deux schémas thérapeutiques de bélatacept (plus et moins intensifs), et sont classés par système-organe et fréquence.

Les fréquences sont définies ci-après : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les événements indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 : Effets indésirables lors des études cliniques

Infections et infestations<?xml:namespace prefix = "o" /> 

Très fréquent :              infection des voies urinaires, infection des voies aériennes supérieures,

                                   infection à cytomégalovirus*, bronchite

Fréquent :                    septicémie, pneumonie, grippe, gastroentérite, zona, sinusite, herpès,

                                   candidose buccale, pyélonéphrite, onychomycose, infection à BK virus,

                                    infection des voies respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infection des

                                   plaies, infection localisée, infection à herpès virus, infection fongique, infection fongique cutanée

Peu fréquent :              leucoencéphalopathie multifocale progressive*, infection fongique cérébrale,

                                   colite à cytomégalovirus (CMV), néphropathie associée au polyomavirus,

                                   herpès génital, infection à staphylocoque, endocardite, tuberculose*,

                                   bronchiectasie, ostéomyélite, strongyloïdose, blastocystose, giardiase,

                                   lymphangite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)* 

Fréquent :                    carcinome spinocellulaire cutané, carcinome basocellulaire, papillome cutané

Peu fréquent :              syndrome lymphoprolifératif associé à l'EBV**, cancer du poumon, cancer du

                                   rectum, cancer du sein, sarcome, sarcome de Kaposi, cancer de la prostate,

                                   carcinome du col de l'utérus, cancer laryngé, lymphome, myélome multiple,

                                   carcinome à cellules transitionnelles

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :              anémie, leucopénie

Fréquent :                    thrombocytopénie, neutropénie, leucocytose, polyglobulie, lymphopénie

Peu fréquent :              monocytopénie, érythroblastopénie chronique acquise, agranulocytose,

                                   hémolyse, hypercoagulation

Affections du système immunitaire 

Fréquent :                    baisse du taux sanguin des immunoglobulines G, baisse du taux sanguin des

                                   immunoglobulines M

Peu fréquent :              hypogammaglobulinémie, allergie saisonnière

Affections endocriniennes 

Fréquent :                    syndrome cushingoïde

Peu fréquent :              insuffisance surrénale

Troubles du métabolisme et de la nutrition 

Très fréquent :              hypophosphatémie, hypokaliémie, dyslipidémie, hyperkaliémie,

                                   hyperglycémie, hypocalcémie

Fréquent :                    prise de poids, diabète sucré, déshydratation, perte de poids, acidose,

                                   rétention liquidienne, hypercalcémie, hypoprotéinémie

Peu fréquent :              acidocétose diabétique, pied diabétique, alcalose, diminution de l'appétit,

                                   carence en vitamine D

Affections psychiatriques 

Très fréquent :              insomnie, anxiété

Fréquent :                    dépression

Peu fréquent :              rêves anormaux, troubles de l'humeur, troubles de l'attention-

                                   déficit/hyperactivité-, augmentation de la libido

Affections du système nerveux

Très fréquent :              céphalées

Fréquent :                    tremblements, paresthésies, accident vasculaire cérébral, sensations

                                   vertigineuses, syncope, léthargie, neuropathie périphérique

Peu fréquent :              encéphalite, syndrome de Guillain-Barré*, oedème cérébral, augmentation de

                                   la pression intracrânienne, encéphalopathie, convulsions, hémiparésie,

                                   démyélinisation, paralysie faciale, dysgueusie, troubles cognitifs, troubles de

                                   la mémoire, migraine, sensation de brûlure, neuropathie diabétique, syndrome

                                   des jambes sans repos

Affections oculaires 

Fréquent :                    cataracte, hyperhémie oculaire, troubles de la vision

Peu fréquent :              Rétinite, conjonctivite, inflammation oculaire, kératite, photophobie, œdème

                                   de la paupière

Affections de l'oreille et du labyrinthe 

Fréquent :                    Vertige, douleur auriculaire, acouphènes

Peu fréquent :              hypoacousie

Affections cardiaques

Fréquent :                    tachycardie, bradycardie, fibrillation atriale, insuffisance cardiaque, angor,                                hypertrophie ventriculaire gauche

Peu fréquent :              syndrome coronaire aigu, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré,

                                   valvulopathie aortique, arythmie supraventriculaire

Affections vasculaires

Très fréquent :              hypertension, hypotension

Fréquent :                    choc, infarctus, hématome, lymphocèle, angiopathie, fibrose artérielle

Peu fréquent :              thrombose veineuse, thrombose artérielle, thrombophlébite, sténose artérielle,

                                   claudication intermittente, bouffée congestive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :              dyspnée, toux

Fréquent :                    oedème pulmonaire, sibilances, hypocapnie, orthopnée, épistaxis, douleur

                                   oropharyngée

Peu fréquent :              syndrome de détresse respiratoire aigu, hypertension pulmonaire, pneumonie,

                                   hémoptysie, bronchopneumopathie, respiration douloureuse, épanchement

                                   pleural, syndrome d'apnée du sommeil, dysphonie, formation de cloques

                                   oropharyngées

Affections gastro-intestinales 

Très fréquent :              diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales

Fréquent :                    dyspepsie, stomatite aphteuse, hernie abdominale

Peu fréquent :              troubles gastro-intestinaux, pancréatite, ulcère du colon, méléna, ulcère

                                   gastroduodénal, hémorragie rectale, obstruction de l'intestin grêle, chéilite,

                                   hyperplasie gingivale, douleur d'une glande salivaire, selles décolorées

Affections hépato-biliaires 

Fréquent :                    hépatite cytolytique, anomalie des tests de la fonction hépatique*

Peu fréquent :              cholélithiase, kyste hépatique, stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané 

Fréquent :                    acné, prurit, alopécie, lésion cutanée, rash, sueurs nocturnes, hyperhidrose

Peu fréquent:               psoriasis, croissance anormale des cheveux, onychoclasie, ulcération du

                                   pénis, gonflement du visage, trichorrhexie

Affections musculosquelettiques et systémiques 

Très fréquent :              arthralgies, douleurs dorsales, douleurs des extrémités

Fréquent :                    myalgie, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, gonflement articulaire,

                                   discopathie vertébrale, articulation bloquée, spasmes musculaires,

                                   ostéoarthrose

Peu fréquent :              troubles du métabolisme osseux, ostéite, ostéolyse, synovite

Affections du rein et des voies urinaires 

Très fréquent :              protéinurie, élévation de la créatininémie, dysurie, hématurie

Fréquent :                    nécrose tubulaire rénale, thrombose de la veine rénale*, sténose de l'artère

                                   rénale, glycosurie, hydronéphrose, reflux vésico-urétéral, incontinence

                                   urinaire, rétention urinaire, nycturie

Peu fréquent :              thrombose de l'artère rénale, néphrite, néphrosclérose, atrophie tubulaire

                                   rénale, cystite hémorragique, fibrose rénale

Affections des organes de reproduction et du sein 

Peu fréquent :              épididymite, priapisme, dysplasie du col utérin, masse du sein, douleur

                                   testiculaire, ulcération vulvaire, atrophie vulvo-vaginale, infertilité, oedème du

                                   scrotum

Affections congénitales, familiales et génétiques

Fréquent :                    hydrocèle

Peu fréquent :              hypophosphatasie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :              oedème périphérique, fièvre

Fréquent :                    douleur thoracique, fatigue, sensation de malaise, retard de cicatrisation

Peu fréquent :              réaction liée à la perfusion*, irritabilité, fibrose, inflammation, récurrence de la maladie, sensation de chaleur, ulcère

Investigations 

Fréquent :                    élévation de la protéine C-réactive, augmentation de la parathormonémie

Peu fréquent :              augmentation des enzymes pancréatiques, augmentation de la troponine,

                                   déséquilibre électrolytique, augmentation de l'antigène spécifique prostatique,

                                   uricémie augmentée, diminution de la production d'urine, baisse de la

                                   glycémie, diminution des lymphocytes CD4

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquent :              dysfonctionnement du greffon

Fréquent :                    néphropathie chronique d'allogreffe (NCA), hernie cicatricielle

Peu fréquent :              échec de greffe, réaction à la transfusion, déhiscence de plaie, fracture,

                                   rupture tendineuse, hypotension liée aux procédures, hypertension liée aux

                                   procédures, hématome post-opératoire, douleur liée aux procédures, maux de

                                   tête liés aux procédures, contusion


* Voir rubrique "Description des événements indésirables sélectionnés"
** Comprend tous les événements rapportés sur une période médiane de 3,3 ans dans les études de Phase III, et sur une durée médiane d'environ 7 ans dans l'étude de Phase II.


Description des événements indésirables sélectionnés

Tumeurs malignes et syndrome lymphoprolifératif post-transplantation

Les fréquences des tumeurs malignes à 1 an et à 3 ans sont présentées dans le Tableau 3, à l'exception des cas de PTLD, présentés à 1 an et à > 3 ans (la durée médiane de suivi était de 1199 jours pour le bélatacept MI, 1206 jours pour le bélatacept LI, et 1139 jours pour la ciclosporine). La fréquence des tumeurs malignes à 3 ans, à l'exclusion des cancers cutanés non-mélaniques, était similaire dans les groupes bélatacept LI et ciclosporine, et plus élevée dans le groupe bélatacept MI. Des PTLD sont survenus à un taux plus élevé dans les deux groupes de traitement par le bélatacept versus la ciclosporine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les cancers cutanés non-mélaniques sont survenus moins fréquemment avec le schéma bélatacept LI qu'avec la ciclosporine ou le bélatacept MI.

Dans les 3 études (une étude de phase II et deux études de phase III, Etude 1 et Etude 2), la fréquence cumulée des PTLD était plus élevée chez les patients traités par bélatacept au schéma posologique recommandé (LI) (1,3%; 6/472) que dans le groupe ciclosporine (0,6%; 3/476), et était la plus élevée dans le groupe bélatacept MI (1,7%; 8/477). Neuf des 14 cas de PTLD chez les patients traités par bélatacept étaient localisés au SNC; durant la période d'observation, 8 des 14 cas ont été fatals (6 des cas fatals impliquaient le SNC). Sur les 6 cas de PTLD observés avec le schéma LI, 3 ont impliqué le SNC et ont été fatals.

Les patients EBV séronégatifs recevant des immunosuppresseurs ont un risque particulièrement élevé de PTLD. Lors des études cliniques, les patients transplantés recevant bélatacept et de statut séronégatif pour l'EBV avaient un risque accru de PTLD comparativement aux patients EBV positifs

(7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810 respectivement). Parmi les patients transplantés traités par le schéma posologique recommandé de bélatacept, 404 étaient EBV positifs, et 4 cas de PTLD sont survenus (1,0%) dont deux localisés au SNC.

Tableau 3: Survenue de tumeurs malignes par groupe de traitement (%)

 

 

 

Jusqu'à l'Année 1

Jusqu'à l'Année 3

Bélatacept MI

N= 477

Bélatacept LI

N= 472

Ciclosporine
N= 476

Bélatacept MI

N= 477

Bélatacept LI

N= 472

Ciclosporine
N= 476

Toutes tumeurs malignes

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

Cancers cutanés non-mélaniques

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

Tumeurs malignes à l'exclusion des cancers cutanés non-mélaniques

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

PTLD**

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

Tumeurs malignes à l'exclusion des cancers cutanés non-mélaniques et des PTLD

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

*La durée médiane de suivi pour les études regroupées, était de 1092 jours pour chaque groupe de traitement (sauf pour les PTLD).

** Pour les PTLD, la durée médiane de suivi pour les études regroupées était de 1199 jours pour le groupe bélatacept MI, 1206 jours pour le groupe bélatacept LI, et 1139 jours pour la ciclosporine.

Infections

Les fréquences à 1 an et à 3 ans des infections survenues par groupe de traitement sont présentées dans le Tableau 4. L'incidence globale des infections par la tuberculose et des infections non graves par l'herpès était plus importante pour les groupes bélatacept que pour le groupe ciclosporine. La majorité des cas de tuberculose sont survenus chez des patients habitant ou ayant habité dans des pays avec une forte prévalence de tuberculose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les incidences globales des infections à polyomavirus et des infections fongiques étaient numériquement plus faibles dans le groupe bélatacept LI comparativement aux groupes bélatacept MI et ciclosporine.

Au cours des études cliniques avec le bélatacept, 2 patients ont eu un diagnostic de LEMP. Un cas fatal de LEMP a été rapporté chez un patient transplanté rénal traité par le schéma bélatacept MI, un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, MMF et corticoïdes durant 2 ans dans le cadre d'une étude de Phase III. L'autre cas de LEMP a été rapporté chez un patient transplanté hépatique ayant reçu, dans une étude de Phase II, 6 mois de traitement par le bélatacept à un schéma posologique plus élevé que le schéma MI, associé à des doses de MMF supérieures à la dose recommandée et à des corticoïdes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les infections impliquant le SNC étaient plus fréquentes dans le groupe bélatacept MI (8 cas, comprenant le cas de LEMP évoqué ci-dessus; 1,7%) que dans les groupes bélatacept LI (2 cas; 0,4%) et ciclosporine (1 cas; 0,2%). L'infection la plus fréquente du SNC était la méningite à cryptocoque.

Tableau 4: Survenue d'infections par groupe de traitement (%)

 

 

 

Jusqu'à l'Année 1

Jusqu'à l'Année 3*

Bélatacept MI

N= 477

Bélatacept LI

N= 472

Ciclosporine

N= 476

Bélatacept MI

N= 477

Bélatacept LI

N= 472

Ciclosporine

N= 476

Infections et infestations

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

Infections graves

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

Infections virales

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Polyomavirus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

Herpès

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Infections fongiques

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

Tuberculose

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*La durée d'exposition médiane pour les études groupées était de 1092 jours pour chaque groupe de traitement.

Thrombose du greffon

Dans une étude de phase III chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères élargis (Etude 2), une thrombose du greffon est survenue plus fréquemment dans les groupes bélatacept (4,3% et 5,1% pour les schémas MI et LI respectivement), versus 2,2% pour la ciclosporine. Dans une autre étude de phase III conduite chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur vivant ou de donneur décédé à critères standards (Etude 1), l'incidence des thromboses du greffon pour les schémas MI et LI était respectivement de 2,3% et 0,4%, versus 1,8% pour la ciclosporine. Dans une étude de phase II, 2 cas de thrombose du greffon sont survenus, 1 dans chacun des groupes bélatacept MI et LI (incidence de 1,4% pour les deux groupes) versus 0 cas dans le groupe ciclosporine. En général, ces événements sont survenus de façon précoce, et la majorité ont entraîné une perte du greffon.

Réactions liées à la perfusion

Aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité lié au médicament n'a été rapporté jusqu'à 3 ans.

Jusqu'à 3 ans, des réactions aiguës liées à la perfusion (réactions survenant dans l'heure de la perfusion) sont survenues chez 5,5% des patients dans le groupe bélatacept MI et 4,4% des patients dans le groupe bélatacept LI. Les réactions aiguës liées à la perfusion les plus fréquemment rapportées avec les deux schémas thérapeutiques de bélatacept étaient : hypotension, hypertension, rougeur de la face et céphalées. La plupart des événements étaient non graves, d'intensité légère à modérée et non récurrents. Il n'a pas été observé de différences de fréquence d'évènements avec le bélatacept comparativement à des perfusions de placebo (des perfusions de placebo ont été administrées aux Semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).

Immunogénicité

Dans les deux études de Phase III, les anticorps dirigés contre la molécule de bélatacept ont été dosés chez 796 patients transplantés rénaux (dont 551 traités durant au moins 3 ans). Cinquante-et-un patients supplémentaires ont été traités sur une moyenne de 7 ans dans l'extension à long-terme de l'étude de Phase II. Le développement d'anticorps anti-bélatacept n'a pas été associé à une altération de la clairance de bélatacept.

Un total de 45 patients sur 847 (5,3%) ont développé des anticorps pendant leur traitement par bélatacept. Dans les études individuelles, le pourcentage de patients avec des anticorps variait de 4,5% et 5,2% dans les études de Phase III à 11,8% dans l'extension à long terme de l'étude de Phase II.

Toutefois, le taux d'immunogénicité normalisé pour la durée d'exposition était constant à 2,0-2,1 pour 100 patient-années dans les trois études. Par ailleurs, parmi les153 patients pour lesquels les anticorps ont été évalués au moins 56 jours (environ 7 demi-vies) après l'arrêt de bélatacept, 10 patients (6,5%) ont développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non-persistant et devenait souvent indétectable avec la poursuite du traitement.

Afin d'évaluer la présence d'anticorps neutralisants, les échantillons de 29 patients ayant une activité liante confirmée à la région modifiée du CTLA-4 ("cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4") ont été évalués par un test in vitro ; 8 (27,6%) patients se sont avérés avoir des anticorps neutralisants. La pertinence clinique de tels anticorps n'est pas connue.

Auto-immunité

La survenue d'événements auto-immuns lors des études pivot était peu fréquente, survenant à des taux de 1,7% ; 1,7% et 1,9% à 3 ans pour les groupes bélatacept MI, LI et ciclosporine respectivement. Un patient sous traitement par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré, conduisant à l'arrêt du traitement et résolu par la suite. Globalement, les quelques cas signalés dans les études cliniques suggèrent qu'une exposition prolongée au bélatacept n'expose pas les patients à un risque accru de développement d'événements auto-immuns.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V. 

 

Surdosage

Des doses uniques jusqu'à 20 mg/kg de bélatacept ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour tout signe ou symptôme d'effet indésirable et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le bélatacept a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il peut provoquer une fatigue, une sensation de malaise et/ou des nausées. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA28.

Le bélatacept, un bloqueur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à la partie Fc (domaines charnière-CH2-CH3) d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1). Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules de mammifères. Deux substitutions d'acide aminé (L104 vers E ; A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.

Mécanisme d'action

Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Par conséquent, le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe l'activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, une forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement et de l'échec de l'allogreffe médiés par l'immunité.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude clinique, suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90% des récepteurs CD86 a été observée dans le sang périphérique à la surface des cellules présentatrices d'antigène. Au cours du mois suivant la transplantation, une saturation à 85% des CD86 était maintenue. Jusqu'au 3è mois post-transplantation avec le schéma posologique recommandé, le niveau de saturation des CD86 était maintenu à environ 70%, et à environ 65% à 12 mois.

Efficacité et tolérance cliniques

Etudes 1 et 2: Etudes de Phase III chez des patients transplantés rénaux

La tolérance et l'efficacité du bélatacept administré dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur suite à une transplantation rénale ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans, avec critère principal déterminé à 1 an. Ces études ont comparé deux schémas posologiques de bélatacept (MI et LI) à la ciclosporine chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères standards (Etude 1) ou élargis (Etude 2). Tous les patients recevaient du basiliximab, du MMF et des corticoïdes. Le schéma posologique plus intensif (more intensive : MI), qui comprenait des doses plus élevées et plus fréquentes durant les 6 premiers mois post-transplantation, a entraîné une exposition deux fois plus élevée au bélatacept que le schéma moins intensif (less intensive : LI) pendant les mois 2 à 7 post transplantation. L'efficacité était similaire entre les deux schémas MI et LI, alors que le profil de tolérance global était meilleur pour le schéma LI. Par conséquent, la dose recommandée de bélatacept est la dose correspondant au schéma posologique LI.

Etude 1: Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur vivant et de donneur décédé à critères standards

Les organes de donneur à critères standards étaient définis comme les organes issus de donneur vivant, ou de donneur décédé avec un temps d'ischémie froide attendu < 24 heures et ne répondant pas à la définition d'organes issus de donneur à critères élargis. L'étude 1 a exclu (1) les patients bénéficiant d'une première transplantation dont le PRA était ≥50%, (2) les patients bénéficiant d'une retransplantation dont le PRA était ≥30%, (3) les receveurs dont la perte du précédent greffon était due à un rejet aigu, et en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité.

Dans cette étude, 666 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 219 bélatacept MI, 226 bélatacept LI et 221 ciclosporine. L'âge médian était de 45 ans; 3% étaient retransplantés; 58% des organes étaient issus de donneur vivant; 69% de la population à l'étude était de sexe masculin; 61% des patients étaient de race blanche, 8% de race noire/afro-américaine, 31% de race relevant d'autres catégories; 16% avaient un PRA ≥10%; et 41% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA.

La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 premiers mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.

Etude 2: Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères élargis Les donneurs à critères élargis étaient définis comme des donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants : (1) âge du donneur ≥ 60 ans ; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes : accident vasculaire cérébral, hypertension, créatininémie > 1,5 mg/dL ; (3) don après arrêt cardiaque, ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'Etude 2 a exclu les receveurs avec un PRA ≥30%, les patients retransplantés, et en cas de cross- match positif en lymphocytotoxicité.

Dans cette étude, 543 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 184 bélatacept MI, 175 bélatacept LI et 184 ciclosporine. L'âge médian était de 58 ans; 67% de la population à l'étude était de sexe masculin; 75% des patients étaient de race blanche, 13% de race noire/afro-américaine, 12% de race relevant d'autres catégories; 3% avaient un PRA ≥10%; et 53% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA.

La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.

Le Tableau 5 résume les résultats du bélatacept LI comparativement à la ciclosporine pour les cocritères principaux d'efficacité, à savoir la survie du patient et du greffon, le critère composite d'insuffisance rénale, et le rejet aigu (défini comme étant un rejet aigu suspecté cliniquement et confirmé par biopsie). La survie du patient et du greffon était similaire entre les groupes bélatacept et ciclosporine. Un nombre moins important de patients ont répondu au critère de jugement composite d'insuffisance rénale dans le groupe bélatacept comparativement à la ciclosporine, et le DFG moyen était plus élevé avec le bélatacept comparativement à la ciclosporine.

Un rejet aigu (RA) est survenu plus souvent sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 1, et à une fréquence similaire sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 2. Environ 80% des épisodes de RA sont survenus jusqu'à 3 mois, et ces épisodes étaient peu fréquents au-delà de 6 mois. Dans l'Etude 1, à 3 ans, 11/39 des rejets aigus sous bélatacept et 3/21 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Dans l'Etude 2, à 3 ans, 9/33 des rejets aigus sous bélatacept et 5/29 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Le RA était plus souvent traité par traitement de déplétion des lymphocytes (un facteur de risque des PTLD ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Dans les deux études, chez les patients ayant présenté un RA à 2 ans, des anticorps spécifiques du donneur - l'un des critères diagnostiques du rejet médié par les anticorps - étaient présents à 3 ans chez 6% (2/32, Etude 2)-8% (3/39, Etude 1) et 20% (4/20, Etude 1)-26% (7/27, Etude 2) des patients au sein des groupes bélatacept et ciclosporine respectivement. A 3 ans, le taux de RA récurrent était similaire entre les groupes (< 3%), et le taux de RA infraclinique, identifié par la biopsie à 1 an prévue par le protocole, était de 5% dans les deux groupes. Dans l'étude 1, 5/39 des patients sous bélatacept versus 1/21 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/39 des patients ayant un RA sous bélatacept versus aucun patient sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans l'Etude 2, 5/33 des patients sous bélatacept versus 6/29 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/33 des patients ayant un RA sous bélatacept versus 5/29 sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans les deux études, le DFG moyen après un RA était similaire chez les patients traités par bélatacept et par ciclosporine.

Tableau 5:                        Principaux critères d'efficacité à 1 an et à 3 ans

 

Etude 1: donneurs vivants et donneurs décédés à critères standards

Etude 2: donneurs à critères élargis

  
 
 

Paramètres

Bélatacept LI

Ciclosporine

Bélatacept LI

Ciclosporine

  

 

N=226

N=221

N=175

N=184

  

Survie du patient et du greffon (%) Année 1

[IC à 95%]

96,5

93,2

88,6

85,3

  

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90.4]

  

Année 3

92,0

88,7

82,3

79,9

  

[IC à 95%]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

  

Décès (%)

Année 1

1,8

3,2

2,9

4,3

  

Année 3

4,4

6,8

8,6

9,2

  

Perte du greffon (%)

Année 1

22

3,6

9,1

10,9

  

Année 3

4,0

4,5

12,0

12,5

  

% de patients répondant au critère composite d'insuffisance rénale à 1 ana

54,2

77,9

76,6

84,8

  

P

< 0,0001

-

< 0,07

-

  

RA (%)

Année 1

17,3

7,2

17,7

14,1

  

[IC à 95%]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1--23,4]

[9,1--19,2]

  

Année 3

17,3

9,5

18,9

15,8

  

[IC à 95%]

[12,3--22,2]

[5,6--13,4]

[13,1--24,7]

[ 10,5--21,0]

  

DFG moyen mesuréb

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

  

Année 1

63,4

50,4

49,6

45,2

  

Année 2

67,9

50,5

49,7

45,0

  

DFG moyen calculéb

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

  

Mois 1

61,5

48,1

39,6

31,8

  

Année 1

65,4

50,1

44,5

36,5

  

Année 2

65,4

47,9

42,8

34,9

  

Année 3

65,8

44,4

42,2

31,5

  

a Proportion de patients avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré <60 ml/min/1,73 m2 ou avec une diminution du DFG mesuré ≥10 ml/min/1,73 m2 entre le Mois 3 et le Mois 12.

b Le DFG mesuré a été évalué par iothalamate aux Année 1 et 2 uniquement

c Le DF G calculé a été évalué par la formule MDRD au Mois 1 et aux Années 1, 2 et 3

Evolution du stade d'insuffisance rénale chronique (IRC)

Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 21 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et 10% et 20% des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 11 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et 27% et 44% des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement.

Néphropathie chronique d'allogreffe (NCA)/Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire (FIAT)

Dans les Etudes 1 et 2, la prévalence de NCA/FIAT à 1 an était numériquement plus faible sous bélatacept que sous ciclosporine (~ 9.4% et 5%, respectivement).

Survenue de diabètes sucrés et pression artérielle

Dans une analyse groupée, prévue au protocole, des Etudes 1 et 2 à 1 an, la fréquence de survenue de diabète sucré, définie par le recours à un antidiabétique durant ≥ 30 jours ou par ≥ 2 glycémies à jeun > 126 mg/dL (7,0 mmol/L) post-transplantation, était de 5% sous bélatacept et 10% sous ciclosporine. A 3 ans, l'incidence de la survenue de diabètes sucrés était de 8% sous bélatacept et 10% sous ciclosporine.

Pour les Etudes 1 et 2 à 1 an et à 3 ans, le bélatacept était associé à une pression artérielle systolique moyenne inférieure de 6 à 9 mmHg, à une pression artérielle diastolique moyenne inférieure d'approximativement 2 à 4 mmHg, et à une moindre utilisation de médicaments antihypertenseurs que la ciclosporine.

Etude de transplantation hépatique de phase II

Une seule étude contrôlée de phase II, multicentrique et randomisée, a été conduite avec le bélatacept chez des patients transplantés hépatiques orthotopiques de novo. Un total de 250 patients ont été randomisés dans 1 des 5 groupes de traitement (3 groupes bélatacept et 2 groupes tacrolimus). La posologie de bélatacept utilisée dans cette étude en transplantation hépatique était plus élevée dans les 3 bras bélatacept que la posologie de bélatacept utilisée dans les études de phase II et III en transplantation rénale.

Un excès de mortalité et de perte du greffon ont été observés dans le groupe bélatacept LI + MMF, et un excès de mortalité a été observé dans le groupe bélatacept MI + MMF. Aucune étiologie particulière n'a été identifiée dans les causes de décès. Il y a eu une augmentation des infections virales et fongiques dans les groupes bélatacept versus les groupes tacrolimus, cependant la fréquence globale des infections graves n'a pas été différente parmi tous les groupes de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sujets âgés

217 patients âgés de 65 ans et plus ont reçu du bélatacept au cours d'une étude de Phase II et de deux études de Phase III en transplantation rénale.

Une concordance a été observée entre les patients âgés et la population globale de l'étude en termes de tolérance et d'efficacité, évaluées par la survie du patient et du greffon, la fonction rénale, et le rejet aigu.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bélatacept dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en transplantation rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption
La pharmacocinétique de bélatacept chez les patients transplantés rénaux et les sujets sains parait comparable. La pharmacocinétique de bélatacept était linéaire et l'exposition à bélatacept a augmenté proportionnellement chez le sujet sain après l'administration unique par perfusion intraveineuse d'une dose de 1 à 20 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques moyens (intervalle) de bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses à des doses de 5 et 10 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux étaient : demi-vie finale : 8,2 (3,1-11,9) et 9,8 (6,1-15,1) jours, respectivement ; clairance systémique 0,51 (0,33-0,75) et 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg, respectivement ; et volume de distribution à l'état d'équilibre : 0,12 (0,09-0,17) et 0,11 (0,067-0,17) L/kg, respectivement. Au schéma posologique recommandé, la concentration sérique a généralement atteint l'état d'équilibre à la semaine 8 dans la phase initiale post-transplantation et avant la fin du mois 6 lors de la phase de maintenance. Aux mois 1, 4 et 6 post-transplantation, les concentrations minimales moyennes (intervalle) de bélatacept étaient de 22,7 (11,1-45,2) ; 7,6 (2,1-18,0) et 4,0 (1,5-6,6) µg/ml, respectivement.

Distribution
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique d'une population de 944 patients transplantés rénaux jusqu'à un an post-transplantation, la pharmacocinétique de bélatacept était similaire à différentes périodes post-transplantation. La concentration minimale de bélatacept a été constamment maintenue jusqu'à cinq ans post-transplantation. Une accumulation systémique minime de bélatacept est survenue chez des patients transplantés rénaux après plusieurs perfusions à des doses de 5 ou 10 mg/kg toutes les 4 semaines. L'index d'accumulation de bélatacept à l'état d'équilibre est de 1,1.

Elimination
Les analyses pharmacocinétiques d'une population de patients transplantés rénaux ont révélé une tendance vers une clairance plus élevée de bélatacept avec l'augmentation du poids corporel. Aucun effet cliniquement significatif de l'âge, du sexe, de la race, de la fonction rénale (DFG calculé), du diabète ou d'une dialyse concomitante n'a été identifié sur la clairance du bélatacept.

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans

Après reconstitution: la solution reconstituée doit être transférée immédiatement du flacon à la poche ou au flacon de perfusion.


Après dilution: La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si elle n'est pas immédiatement utilisée, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à 24 heures. Au cours de ces 24 heures, la solution pour perfusion peut être conservée à une température ne dépassant pas 25°C durant 4 heures au maximum. Ne pas congeler.

La solution de NULOJIX doit être administrée dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution ou dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
 

NULOJIX ne doit pas être utilisé avec des seringues siliconées afin d'éviter la formation d'agrégats (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination) :

- En utilisant une technique d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 mL d'un des solvants suivants (eau stérile pour préparation injectable, solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 5%) en utilisant la seringue jetable sans silicone fournie (nécessaire afin d'éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18-21 gauge.
La solution reconstituée doit être claire à légèrement opalescente, et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de présence de particules opaques, de jaunissement ou de corps étrangers.

- Après la reconstitution, le produit doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%), ou dans une solution injectable de glucose à 5%, jusqu'à un volume total de 100 mL. A partir d'une poche ou d'un flacon de perfusion de 100 mL (normalement, un volume de perfusion de 100 mL sera approprié pour la majorité des patients et des doses, mais un volume total de perfusion allant de 50 mL à 250 mL peut être utilisé), retirer un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 5% égal au volume (mL = dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de bélatacept nécessaire pour fournir la dose, et le jeter. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de bélatacept reconstituée de chaque flacon dans la poche ou le flacon de perfusion, en utilisant la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée.
Avant l'administration, la solution pour perfusion de NULOJIX doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés.

■    Utiliser une technique d'asepsie lors de la reconstitution des flacons et de la dilution de la solution en vue d'une administration.

■    Utiliser la seringue jetable sans silicone fournie pour reconstituer les flacons et transférer la solution à la poche de perfusion. Ceci afin d'éviter la formation d'agrégats.

■    Ne pas secouer les flacons. Ceci afin d'éviter la formation de mousse.

■    La solution pour perfusion doit être administrée en utilisant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm)

Sélection des doses et reconstitution des flacons

Déterminer la dose et le nombre de flacons de NULOJIX nécessaires. Chaque flacon de NULOJIX fournit 250 mg de bélatacept.

■    La dose totale de bélatacept en mg est égale au poids du patient en kg multiplié par la dose de bélatacept en mg/kg (5 ou 10 mg/kg, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

■    Une modification de la dose de NULOJIX n'est pas recommandée pour une modification du poids corporel inférieure à 10%.

■    Le nombre de flacons nécessaires est égal à la dose de bélatacept en mg divisée par 250, puis arrondie au nombre entier de flacons suivant.

■    Préparer chaque flacon avec 10,5 ml de solution de reconstitution.

■    Le volume requis de la solution reconstituée (ml) est égal à la dose totale de bélatacept en mg divisée par 25.

Informations pratiques pour la reconstitution des flacons

En utilisant une technique d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml d'un des solvants suivants (eau stérile pour préparation injectable, solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 5%) en utilisant la seringue jetable sans silicone fournie (nécessaire afin d'éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18-21 gauge. Les seringues sont graduées en unités de 0,5 ml. Par conséquent, la dose déterminée doit être arrondie au 0,5 ml le plus proche.

Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le dessus du flacon à l'aide d'une lingette alcoolisée. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc. Diriger le liquide de reconstitution contre la paroi en verre du flacon et non dans le bloc lyophilisé. Retirer la seringue et l'aiguille une fois que les 10,5 ml du liquide de reconstitution ont été ajoutés au flacon.


Pour minimiser la formation de mousse, remuer et renverser doucement le flacon pendant au moins 30 secondes ou jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Ne pas secouer. Bien que de la mousse puisse rester à la surface de la solution reconstituée, un excédent suffisant de bélatacept est contenu dans chaque flacon afin de compenser les pertes lors du retrait. Ainsi, 10 ml d'une solution de bélatacept 25 mg/ml peuvent être retirés de chaque flacon.


La solution reconstituée doit être claire à légèrement opalescente, et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de présence de particules opaques, de jaunissement ou de corps étrangers. Il est recommandé de transférer immédiatement la solution reconstituée du flacon à la poche ou au flacon de perfusion.

Informations pratiques pour la préparation de la solution pour perfusion

Après la reconstitution, le produit doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), ou dans une solution injectable de glucose à 5%, jusqu'à un volume total de 100 ml.

A partir d'une poche ou d'un flacon de perfusion de 100 ml (normalement, un volume de perfusion de 100 ml sera approprié pour la majorité des patients et des doses, mais un volume total de perfusion allant de 50 ml à 250 ml peut être utilisé), retirer un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 5% égal au volume (ml = dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de bélatacept nécessaire pour fournir la dose, et le jeter. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de bélatacept reconstituée de chaque flacon dans la poche ou le flacon de perfusion, en utilisant la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger doucement la poche ou le flacon de perfusion. La concentration de bélatacept dans la perfusion sera entre 2 mg et 10 mg de bélatacept par ml de solution.


Toute fraction inutilisée dans les flacons doit être immédiatement éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Administration

Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la perfusion de NULOJIX doit être débutée immédiatement ou doit être réalisée dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) sur une période allant jusqu'à 24 heures. Ne pas congeler. Au cours de ces 24 heures, le produit pourra être conservé en dessous de 25°C durant 4 heures au maximum. La perfusion doit être administrée dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre. Avant l'administration, la solution pour perfusion de NULOJIX doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés. La perfusion de NULOJIX parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes, en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.
Ne pas conserver de solution pour perfusion inutilisée en vue d'une réutilisation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

NULOJIX est fourni en flacon (verre incolore de type I) muni d'un bouchon (20 mm, en caoutchouc butyle gris) et d'un opercule amovible (en aluminium). Chaque flacon est accompagné d'une seringue jetable en polypropylène sans silicone.

1 flacon et 1 seringue sans silicone.