Fluorouracile ebewe 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 5 flacons de 10 ml

Fluorouracile ebewe est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv (5) à base de Fluorouracile (50 mg/mL).
Mis en vente le 02/10/2009 par SANDOZ. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Fluorouracile

Excipients

• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • antimetabolites

      • analogues de la pyrimidine

        • fluorouracile

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 02/10/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Adénocarcinome digestif
• Cancer colorectal
• Adénocarcinome mammaire
• Adénocarcinome ovarien
• Carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures
• Carcinome épidermoïde des voies oesophagiennes

Indications thérapeutiques

·         Adénocarcinomes digestifs évolués

·         Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

·         Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes

·         Adénocarcinomes ovariens.

·         Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et oesophagiennes.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Grossesse,

·         Allaitement,

·         Hypersensibilité connue à ce produit.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

·         En monothérapie:
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m²/j,
3 à 6 jours par mois en perfusion I.V d'une heure environ

·         En association à d'autres cytotoxiques:
300 à 600 mg/m²/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

·         Plus exceptionnellement:

o        le Fluoro-Uracile peut être administre en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m² de façon hebdomadaire;

o        le Fluoro-Uracile est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m² sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.

·         La dose de 1 g/m² par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

·         Pour les modalités de dilution (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination)

·         Ne pas administrer par voie intramusculaire.

·         L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération ou la survenue d'hémorragies.

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :

·         intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le traitement ;

·         troubles graves de la fonction hépatique ;

·         lorsque les troubles de l'hematopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2.000 à 3.000 globules blancs par mm³ ou de trombopénie au-dessous de 100.000 plaquettes par mm³.

Le traitement sera arrêté :

·         en cas de granulopénie au-dessous de 2.000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 80.000 plaquettes par mm³.

·         en cas de survenue de troubles cardiaques.

La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5 FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.

 

Grossesse et allaitement

·         Contre indiqué.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

·         La cimétidine peut augmenter la concentration sanguine du Fluoro-Uracile.

·         Dans la majorité des cas, les cytostatiques sont données en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité.

Associations à prendre en compte

+ Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluoro-uracile

 

Effets indésirables

·         Troubles digestifs:
Stomatite, mucite, diarrhée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi/Précautions d'emploi).
Anorexie, nausée, vomissements.
Exceptionnellement: hémorragies digestives.

·         Troubles dermatologiques:
Coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, alopécie. Dermatite, éruption de prédominance palmoplantaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation.

·         Troubles cardiovasculaires:
Quelques cas de douleurs précordiales, de modifications transitoires de l'ECG et exceptionnellement d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précocement vers le deuxième ou troisième jour.

·         Troubles hématologiques:
Leucopénie, thrombocytopénie et plus rarement anémie.

·         Troubles neurologiques:
Ataxie cérébelleuse.

·         Troubles oculaires:
Hypersécrétion lacrymale

 

Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par le Fluoro-Uracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.

 

Propriétés pharmacologiques

·         Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Code ATC : L01BC02.

·         Afin de mieux comprendre l'activité du Fluoro-Uracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire: d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.
Ainsi, le Fluoro-Uracile exerce plusieurs effets antimétabolites:

o        tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' - monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine la prolifération cellulaire;

o        d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures;

o        enfin, le Fluoro-Uracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

Injecté par voie veineuse, le Fluoro-Uracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes.

Cela tient à la fois à:

·         sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de Fluoro-Uracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;

·         son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO₂, urée, α fluoro- α -alanine....).

Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO₂.

Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.

Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réducation de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution: La stabilité physicochimique du produit dilué dans du NaCl à 0,9% et du glucose à 5% à des concentrations de 0,35 mg/ml et 15mg/ml a été démontrée pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

Avant dilution: A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

·         S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

·         Dilutions:
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:

o        chlorure de sodium à 0.9 %,

o        glucose à 5 %,

o        glucose à 10 %,

o        glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

o        soluté de Ringer,

o        soluté de Hartmann,

o        lévulose à 5 % dans du glucose.

10 ml en flacon (verre ambré type I) fermé par un bouchon (bromobutyle) serti par une capsule (aluminium) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 5 flacons.