Temodal 5 mg, gélule, étui de 5 sachets-doses de 1

Temodal est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (5) à base de Témozolomide (5 mg).
Mis en vente le 26/01/1999 par MSD FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Témozolomide

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Lactose
• Silice colloïdale
• Carboxyméthylamidon
• Tartrique acide (E334)
• Stéarique acide (E570)
• Parois de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Fer oxyde (E172)
• Carmin d'indigo (E132)
• Marquage :
• Laque
• Propylèneglycol (E1520)
• Eau purifiée
• Ammonium hydroxyde (E528)
• Potassium hydroxyde (E525)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • agents alkylants

      • autres agents alkylants

        • témozolomide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 26/01/1999.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
• Gliome malin en progression ou récidive

Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-                des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie

-                des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

- taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 10⁹/l

- taux de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l

- toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ
Toxicité	Interruption temporaire du TMZa	Arrêt définitif du TMZ
Taux de neutrophiles en valeur absolue	≥ 0,5 et < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Taux de plaquettes	≥ 10 et < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)	Grade 2 CTC	Grade 3 ou 4 CTC

a :   Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue ≥1,5 x 10⁹/l ; taux de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l ; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤  2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 10⁹/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 10⁹/l. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les Tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie
Niveau de dose	Dose de TMZ (mg/m2/jour)	Remarques
- 1	100	Diminution pour toxicité antérieure
0	150	Dose pendant le cycle 1
1	200	Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie
Toxicité	Diminution de TMZ d'un niveau de dosea	Arrêt de TMZ
Taux   de   neutrophiles   en valeur absolue	< 1,0 x 109/l	Voir annotation b
Taux de plaquettes	< 50 x 109/l	Voir annotation b
Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)	Grade 3 CTC	Grade 4b CTC

a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

b : le TMZ doit être arrêté si :

• le niveau de posologie-1 (100 mg/m²) provoque toujours une toxicité inacceptable

• la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se

reproduit après réduction de posologie.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L'expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). La sécurité et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.

Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque verte, et sont marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 5 mg », le logo Schering-Plough et deux rayures.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d'infections

 

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d'infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique Effets indésirables).

 

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

 

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

 

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

 

VHB

 

Des cas d'hépatite liée à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d'évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

 

Hépatotoxicité

 

Des cas d'atteintes hépatiques, dont des cas d'insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique Effets indésirables). Avant l'initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d'anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d'insuffisance hépatique fatale, avant d'initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

 

Tumeurs malignes

 

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique Effets indésirables).

 

Traitement antiémétique

 

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

 

Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

 

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

 

Patients avec un gliome malin en _progression ou récidive

 

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

 

Paramètres biologiques

 

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l'origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 10⁹/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu'à un taux PNN > 1,5 x 10⁹/l et un taux de plaquettes > 100 x 10⁹/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 10⁹/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 10⁹/l pendant n'importe quel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m², 150 mg/m², et 200 mg/m². La plus basse dose recommandée est 100 mg/m².

 

Population pédiatrique

 

Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Patients âgés (> 70 ans)

 

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

 

Hommes traités

 

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Lactose

 

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin recevant la dose de 150 mg/m² de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le foetus ont été démontrés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fécondité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la C_max et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la C_max ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H₂ ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

Effets indésirables

Expérience issue d'essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d'une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu'il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d'un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Classification des systèmes d'organe	TMZ + RT concomitante n=288*	TMZ en monothérapie n=224
Infections et infestations
Fréquent :	Infection, Herpes simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose orale	Infection, candidose orale
Peu fréquent :		Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-grippaux
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :	Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie	Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Peu fréquent :	Neutropénie fébrile, anémie	Lymphopénie, pétéchie
Affections endocriniennes
Peu fréquent :	Syndrome cushingoïde	Syndrome cushingoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Anorexie	Anorexie
Fréquent :	Hyperglycémie, perte de poids	Perte de poids
Peu fréquent :	Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids	Hyperglycémie, prise de poids
Affections psychiatriques
Fréquent :	Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie	Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Peu fréquent :	Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination	Hallucination, amnésie
Affections du système nerveux
Très fréquent :	Céphalée	Convulsions, céphalée
Fréquent :	Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblements	Hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements
Peu fréquent :	Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie périphérique	Hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, trouble sensoriel
Affections oculaires
Fréquent :	Vision floue	Trouble du champ visuel, vision floue, diplopie
Peu fréquent :	Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur oculaire	Acuité visuelle réduite, douleur oculaire, sécheresse oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :	Baisse de l'audition	Baisse de l'audition, acouphène
Peu fréquent :	Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur à l'oreille	Surdité, vertige, douleur à l'oreille
Affections cardiaques
Fréquent :	Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent :	Hémorragie, oedème, oedème des jambes	Hémorragie, thrombose veineuse profonde, oedème des jambes
Peu fréquent :	Hémorragie cérébrale, hypertension	Embolie pulmonaire, oedème, oedème périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Dyspnée, toux	Dyspnée, toux
Peu fréquent :	Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasale	Pneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite
Affections gastro-intestinales
Très fréquents :	Constipation, nausées, vomissements	Constipation, nausées, vomissements
Fréquent :	Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie	Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche
Peu fréquent :		Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Rash, alopécie	Rash, alopécie
Fréquent :	Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit	Sécheresse cutanée, prurit
Peu fréquent :	Exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, pigmentation anormale	Erythème, pigmentation anormale, transpiration accrue
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :	Faiblesse musculaire, arthralgie	Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie
Peu fréquent :	Myopathie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie	Myopathie, douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :	Miction fréquente, incontinence urinaire	Incontinence urinaire
Peu fréquent :		Dysurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :	Impuissance	Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Fatigue	Fatigue
Fréquent :	Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, oedème de la face, douleur, altération du goût	Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, altération du goût
Peu fréquent :	Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, aggravation de l'état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soif	Asthénie, oedème de la face, douleur, aggravation de l'état, raideur, trouble dentaire
Investigations
Fréquent :	Augmentation des ALAT	Augmentation des ALAT
Peu fréquent :	Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou _progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d'un gliome malin en progression ou récidive
Infections et infestations
Rare :	Infections opportunistes, incluant PPC
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie (Grade 3-4)
Peu fréquent :	Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Anorexie
Fréquent :	Perte de poids
Affections du système nerveux
Très fréquent :	Céphalée
Fréquent :	Somnolence, étourdissements, paresthésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	Vomissements, nausées, constipation
Fréquent :	Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :	Rash, prurit, alopécie
Très rare :	Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Fatigue
Fréquent :	Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût
Très rare :	Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angioedème

 

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1-2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 10⁹/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 10⁹/l),

9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l'adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation
Infections et infestations*
Peu fréquent :	infection à cytomégalovirus, réactivation d'une infection comme le cytomégalovirus ou le virus de l'hépatite B†
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare :	pancytopénie prolongée, anémie aplasique†
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Très rare :	syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections endocriniennes*
Peu fréquent :	diabète insipide
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare :	pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire†
Affections hépatobiliaires*
Fréquent :	élévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent :	hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte hépatique, insuffisance hépatique†
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare :	nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens- Johnson

^† Incluant des cas d'issue fatale

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m² (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportées étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques - Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d'action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O⁶ et à une alkylation supplémentaire en position N⁷. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m²) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu'au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m²) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d'entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 - 1,91) avec un log-rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L'addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule.

Les résultats de l'étude n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L'un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l'autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.

Dans l'essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement - Chi² : p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi² : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu'à aggravation de l'état neurologique comme celles sur la durée jusqu'à aggravation de l'indice de performance (Diminution jusqu'à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu'à progression pour ces critères d'évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d'un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l'efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à 6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans évènement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans évènement de 4,6 mois, ce qui était identique aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d'efficacité étaient similaires. L'obtention d'une réponse radiologique objective ou le maintien d'une stabilisation sans progression étaient fortement associés à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l'adulte.

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique principalement en son métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O⁶ et N⁷ de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t_1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au ¹⁴C, l'excrétion fécale moyenne de ¹⁴C dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 % signe d'une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient. Sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t _1/2) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d'élimination du C¹⁴ est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques des patients atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m² par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Présentation en flacon

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Présentation en sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu'une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Présentation en sachet-dose

Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d'aluminium et de polyéthylène téréphtalate.

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton.

L'étui contient 5 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.