Irinotecan mylan 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre) de 25 ml

Irinotecan mylan est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Irinotécan (20 mg/mL).
Mis en vente le 07/01/2009 par MYLAN. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Irinotécan

Excipients

• Sorbitol (E420)
• Lactique acide (E270)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • irinotécan

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 07/01/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR
• Cancer colorectal métastatique

Indications thérapeutiques

L'irinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

·         en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·         en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L'irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie incluant de l'irinotécan (se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

L'irinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique  Composition

·         Allaitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

·         Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Insuffisance médullaire sévère.

·         Indice de performance de grade OMS > 2.

·         Association avec le millepertuis (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         Vaccin antiamarile (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pour les contre-indications d'utilisation du cetuximab ou du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

 

Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d'irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

·         irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotécan ne doit pas être administré moins d'une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·         toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·         toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les modifications de posologie du bevacizumab administré en association avec Irinotécan/5-FU/AF.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN MYLAN. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

·         Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

·         Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m2.

·         Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l'irinotécan (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Solution limpide.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'utilisation de l'irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l'irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·         chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

·         dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque l'irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ³ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté de l'apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·         diarrhée accompagnée de fièvre,

·         diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

·         diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

 

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l'irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d'irinotécan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population.

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique Contre-indications).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l'irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique Contre-indications).

 

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Affections cardiaques

Des accidents ischémiques myocardiques ont été observés après l'administration d'irinotécan, surtout chez les patients atteints d'une cardiopathie sous-jacente, présentant d'autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent donc être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle ou hyperlipidémie).

Effets immunosuppresseurs/Sensibilité accrue aux infections/Vaccination

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont l'irinotécan, est susceptible d'entraîner des infections graves ou fatales. Il convient d'éviter les vaccinations à l'aide de vaccins vivants chez les patients recevant de l'irinotécan. L'administration de vaccins à virus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourrait être diminuée.

Autres

Comme ce médicament contient du sorbitol, il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.

L'administration concomitante d'irinotécan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d'irinotécan chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTECAN MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets d'irinotécan sur la fertilité chez l'homme. Chez les animaux, les effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'irinotécan (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'interaction entre l'irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être écartée. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP3A (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87 % de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109 % de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Sulfate d'atazanavir : l'administration concomitante de sulfate d'atazanavir, inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1, est susceptible d'augmenter l'exposition systémique au SN-38, métabolite actif de l'irinotécan. Il est recommandé d'en tenir compte en cas d'administration concomitante de ces médicaments.

Interactions communes à tous les agents cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+        Vaccination amarile : Risque de réaction généralisée fatale aux vaccins.

Associations déconseillées

+        Vaccins vivants atténués (à l'exception de la vaccination amarile) : Risque de maladie systémique potentiellement fatale (par exemple, infections). Ce risque est augmenté chez les patients déjà immunodéprimés par leur pathologie sous-jacente.

Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyelite).

+        Phénytoïne : Risque d'exacerbation des convulsions à la suite de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne sous l'action de l'agent cytotoxique ou risque de potentialisation de la toxicité par augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+        Immunosuppresseurs

Ciclosporine, tacrolimus : Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

L'influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a pas été mise en évidence.

Dans une étude (AVF2107g), les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/acide folinique (IFL ou 125 mg/m² d'irinotécan, 500 mg/m² de 5-FU et 20 mg/m² de leucovorine, en cycles répétés de 6 semaines comprenant un traitement hebdomadaire pendant 4 semaines suivi d'une période de repos de 2 semaines) en bolus seul ou en association au bevacizumab. Les concentrations en SN38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN38 ont été en moyenne de 33 % plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que ceux recevant IFL seul. En raison d'une variabilité inter-individuelle importante et de l'échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation de la concentration en SN38 était due au bevacizumab. Chez les patients traités par IFL + bevacizumab, le nombre d'événements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie de grade 3 et 4 (effets indésirables connus de l'irinotécan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de l'irinotécan ont été plus nombreuses.

En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie lors d'un traitement associant bevacizumab et irinotécan, la dose d'irinotécan devrait être modifiée conformément aux informations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent l'irinotécan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme une éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec le cétuximab, se référer aussi à leurs Résumé des Caractéristiques du Produit respectifs.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de l'association avec le bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

·         Très fréquents, tous grades: thrombose / embolie ;

·         Fréquents, tous grades: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ;

·         Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus; Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ont été rapportés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté en association avec 5-FU/ AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée tardive

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) constitue une toxicité dose-limitante de l'irinotécan.

En monothérapie :

Une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables.

Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

En association :

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements

En monothérapie :

Des nausées et vomissements sévères ont été observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association :

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Déshydratation

Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements ont été rapportés.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements

Autres événements gastro-intestinaux

Une constipation relative à l'irinotécan et/ ou au lopéramide a été observée :

·         en monothérapie : chez moins de 10 % des patients

·         en association : chez 3,4 % des patients traités

De rares cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas de perforations intestinales sont rapportés.

D'autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été également observés.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés au traitement par irinotécan ont été observés.

Atteintes hématologiques

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

La neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie <1000/mm³ dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm³.

La récupération totale est en général atteinte le 22^ème jour.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine < 6.5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes £ 50000 /mm³, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association :

Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie <1000/mm³ dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale a été en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné un décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (<50 000 mm3).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

Infections

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints d'infection systémique.

Effets indésirables généraux et réactions au site d'injection

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes ont été définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampes abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. Les symptômes ont cédé à l'administration d'atropine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'asthénie sévère a été observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association. L'imputabilité à l'irinotécan n'a pas été clairement établie.

Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.

Des réactions modérées au site d'injection ont été rapportées, bien que rares.

Troubles cardiovasculaires

De rares cas d'hypertension pendant ou suivant la perfusion ont été rapportés.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Atteintes cutanées et sous-cutanées

L'alopécie est très fréquente et réversible.

Des réactions cutanées d'intensité modérée et peu fréquentes ont été rapportées.

Troubles du système immunitaire

Des réactions allergiques d'intensité modérée et peu fréquentes et de rares cas de réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde ont été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques

Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

Examens biologiques

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine ont été observée chez 7,3 % des patients.

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

Troubles du système nerveux

De très rares cas de troubles du langage transitoires associés aux perfusions d'irinotécan ont été rapportés après mise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu à l'irinotecan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotecan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

 

Propriétés pharmacologiques

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN‑38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le C¹⁴ ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

·          l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

·         l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Solution pour perfusion:

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C, à l'abri de la lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C et dans l'emballage d'origine.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Diluer cette solution d'irinotecan dans une poche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml).

Comme tous les agents antinéoplasiques, l'irinotecan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution d'irinotecan à diluer ou à perfuser, laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution d'irinotecan à diluer ou à perfuser, rincer immédiatement à l'eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution d'Irinotecan pour perfusion DOIT ETRE PREPAREE DE FACON ASEPTIQUE.

En cas de présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue appropriée, prélever dans le(s) flacon(s) la quantité voulue de solution d'IRINOTECAN en veillant à respecter les conditions d'asepsie. Diluer ensuite cette solution d'irinotecan dans une poche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration entre 4,62 mg/ml et 0,81 mg/ml.

Administrer par perfusion IV.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Flacon de 25 ml (verre brun de type I) d'irinotécan (500 mg/25 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîte de 1 flacon.