Irinotecan hospira 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre) de 25 ml

Irinotecan hospira est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Irinotécan (20 mg/mL).
Mis en vente le 05/06/2009 par PFIZER PFE FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Irinotécan

Excipients

• Sorbitol (E420)
• Lactique acide (E270)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • irinotécan

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 05/06/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer colorectal avancé
• Cancer colorectal métastatique

Indications thérapeutiques

IRINOTECAN HOSPIRA est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

·         En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie.

·         En monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique à gène KRAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients.

·         Allaitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

·         Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Insuffisance médullaire sévère.

·         Indice de performance de grade OMS > 2.

·         Association avec le millepertuis (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

 

Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. La solution diluée d'irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

Les posologies d'irinotécan mentionnées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit sont exprimées en mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d'irinotécan administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

·         Irinotecan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² d'irinotécan en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'AF et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotecan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec la capécitabine, se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l'irinotécan et/ou du 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·         toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4], thrombopénie et leucopénie [grade 4]),

·         toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les recommandations de modification de doses en association avec la combinaison irinotécan/5FU/AF.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie :

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

·         Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m2.

·         Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m².

·         Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, l'irinotécan est contre-indiqué. (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Il n'existe pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l''irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec précaution dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Solution incolore à jaune pâle.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'utilisation de l'irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l'irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·         chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 ;

·         dans les rares cas où il est probable que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti diarrhéique immédiat et suffisamment prolongé avec une prise abondante de liquide dès le début de la  diarrhée tardive). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l'irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment de l'intercure. En monothérapie, le délai moyen d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ³ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l'irinotécan a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré l'irinotécan de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, et le traitement doit durer au moins 12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·         diarrhée accompagnée de fièvre ;

·         diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale) ;

·         diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par l'irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infections et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Patients présentant une activité réduite de l'uridine diphosphate glucoronosyltransférase (UGT1A1).

Le SN-38 est détoxifié par la UGT1A1 en SN-38 glucoronidé. Les personnes ayant une déficience congénitale de l'UGT1A1 (syndrome de Crigler-Najjar de type 1 ou de type 2 ou individus homozygotes pour l'allèle UGT1A1*128 [syndrome de Gilbert]) présentent un risque plus élevé de toxicité à l'irinotécan. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique Contre-indications.

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu sévère a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotécan.

Extravasation

L'irinotécan n'étant pas connu comme agent vésicant, il faudra être prudent afin d'éviter une extravasation et surveiller les signes d'inflammation au site d'injection. En cas d'extravasation, il est recommandé de rincer le site d'injection et d'appliquer de la glace.

Troubles cardiaques

Des événements d'ischémie myocardique ont été observés après un traitement par irinotécan essentielment chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente, ayant des facteurs de risques de troubles cardiaques ou ayant subi précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique Effets indésirables).

Par conséquent les patients avec des facteurs de risque connus devront être étroitement surveillés et des mesures devront être prises afin de minimiser tous les autres facteurs de risques modifiables (ex : tabac, hypertension, hyperlipidémie).

Effets des immunosuppresseurs/Sensibilité augmentée aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunocompromis par des médicaments de chimiothérapie, y compris le chlorhydrate d'irinotécan, peut provoquer des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du chlorhydrate d'irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients avec occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique Contre-indications).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques Posologie et mode d'administration  et Propriétés pharmacocinétiques).

Autres

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (maladie héréditaire rare). De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes (voir rubrique Grossesse et allaitement).

L'irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis).  Le métabolisme de l'irinotécan peut en être altéré (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des médicaments de chimiothérapie, y compris le chlorhydrate d'irinotécan, peut provoquer des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du chlorhydrate d'irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'irinotécan chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes ont été observés. En se fondant sur les résultats d'études chez l'animal et sur son mécanisme d'action, l'irinotécan ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du troisième trimestre, sauf en cas de nécessité absolue. Les avantages du traitement et le risque potentiel pour le foetus devront être pris en compte pour chaque cas.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il n'existe pas de données chez l'homme sur l'effet de l'irinotécan sur la fertilité. Chez l'animal, des effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotécan dans le lait maternel humain. Chez les rates qui allaitent, l'irinotécan marqué au ¹⁴C a été détecté dans le lait. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué pendant la durée du traitement par l'irinotécan (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'interaction entre l'irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome P4503A (CYP3A) (tels que la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraîne une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN-38 glucuronidé et réduit leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus l'induction des enzymes du cytochrome CYP3A augmente la glucuronidation et l'excrétion biliaire, et ces effets peuvent jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la coadministration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de l'AUC de l'APC, principal métabolite oxydatif, et une élévation de 109% de l'AUC du SN-38. Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou la rifampicine) le métabolisme médicamenteux du cytochrome CYP3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de 5-FU/AF dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice versa, n'a pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/AF seul ou en association au bévacizumab. Les concentrations en SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN-38 ont été en moyenne de 33% plus élevées chez les patients recevant irinotécan/5-FU/AF + bévacizumab que chez ceux recevant irinotécan/5-FU/AF seul. En raison d'une variabilité inter-individuelle importante et de l'échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation de la concentration en SN-38 était due au bévacizumab. Chez les patients traités par irinotécan/5-FU/AF + bévacizumab, le nombre d'événements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets indésirables connus de l'irinotécan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de l'irinotécan ont été plus nombreuses.

En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie lors d'un traitement associant bévacizumab et irinotécan, la dose d'irinotécan devrait être modifiée conformément aux informations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Sulfate d'atazanavir

La co-administration de sulfate d'atazanavir, d'un inhibiteur de CYP3A4 et d'UGT1A  a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique à SN-38, métabolite actif de l'irinotécan. Cette information doit être prise en considération lors de la co-administration de ces médicaments.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. Si des anticoagulants antagoniste de la vitamine K sont indiqués une augmentation de la fréquence de surveillance de l'INR (International Normalised Ratio) est exigée en raison de leur indice thérapeutique étroit, de la grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité du sang et les interactions entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse.

Associations contre-indiquées

+        Vaccin anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+        Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile): risque de maladie généralisée éventuellement mortelle (e.g. infections). Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).

+        Phénytoïne : Risque d'exacerbation de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique.

Associations à prendre en compte

+        Ciclosporine, Tacrolimus : Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif. 

 

Effets indésirables

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan. Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a été mise en évidence. En association avec le cétuximab, d'autres effets indésirables rapportés étaient ceux attendus avec le cétuximab (tels qu'une éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Très fréquents, effets indésirables de tous grades : thrombose/embolie ; Fréquents, effets indésirables de tous grades : réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus ; Fréquents, effets indésirables de grade 3 et de grade 4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Fréquents, effets indésirables de grade 3 et de grade 4: neutropénie, thrombose/embolie, hypertension et ischémie cardiaque/infarctus. Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan en association avec 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Les effets indésirables sont résumés dans le tableau ci-dessous selon les fréquences MedDRA. Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à <1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare <1/10 000 ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)

Système Classe Organe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Peu fréquent	Des cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez les patients atteints d'une septicémie.
Affections du sang et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie (réversible et non cumulative). Anémie. Thrombocytopénie en association. Episodes infectieux en monothérapie.
	Fréquent	Neutropénie fébrile. Episodes infectieux en association. Episodes infectieux associés à une neutropénie sévère ayant entraîné 3 décès. Thrombocytopénie en monothérapie.
	Très rare	Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes a été rapporté.
Troubles du système immunitaire	Peu fréquent	Réactions allergiques d'intensité modérée.
	Rare	Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Troubles métaboliques et nutritionnels	Très rare	Syndrome de lyse tumorale.
Troubles du système nerveux	Très rare	Troubles du langage transitoires.
Troubles cardiaques	Rare	Hypertension pendant ou après la perfusion.
Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin	Peu fréquent	Pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires. Effets précoces tels que dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux	Très fréquent	Diarrhée tardive sévère. Nausées et vomissements sévères en monothérapie.
	Fréquent	Nausées et vomissements sévères en association. Episodes de déshydratation (associés à la diarrhée et aux vomissements). Constipation relative à l'irinotécan et/ou au lopéramide.
	Peu fréquent	Colite pseudomembraneuse (un cas a été documenté bactériologiquement : Clostridium difficile). Insuffisance rénale, hypotension, ou collapsus cardiovasculaire dus à la déshydratation associée à une diarrhée et/ou des vomissements. Occlusion intestinale, iléus paralytique ou hémorragie gastro-intestinale.
	Rare	Colites incluant typhlites, colites ischémiques et ulcéreuses. Perforations intestinales. Autres effets mineurs incluant anorexie, douleurs abdominales et mucite. Pancréatite symptomatique ou asymptomatique.
Affections cutanées et sous-cutanées	Très fréquent	Alopécie (réversible).
	Peu fréquent	Réactions cutanées d'intensité modérée.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Rare	Effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies.
Troubles généraux et réactions au site d'injection	Très fréquent	Fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère en monothérapie.
	Fréquent	Syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère (les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation). Asthénie. Fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère en association.
	Peu fréquent	Réactions au site d'injection.
Examens biologiques	Très fréquent	En association, une augmentation (grade 1 et 2) transitoire des taux sériques des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée en l'absence de progression des métastases hépatiques.
	Fréquent	En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des ALAT et des ASAT, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée en l'absence de progression des métastases hépatiques. Augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine. En association, augmentation (grade 3) transitoire des taux sériques de bilirubine.
	Rare	Hypokaliémie. Hyponatrémie.
	Très rare	Elévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique.

 

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les atteintes hématologiques incluant neutropénie, anémie et thrombocytopénie, sont les effets indésirables constituant le plus fréquemment (≥ 1/10) une toxicité dose-limitante du chlorhydrate d'irinotécan.

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration d'irinotécan. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhée tardive

En monothérapie : Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai moyen d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

En association : Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Atteinte hématologique

Neutropénie

La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie : La neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³) dans 22,6% des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm³ dont 7,6% d'une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale est en général atteinte le 22^ème jour.  Une fièvre accompagnée d'une neutropénie est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles. Des épisodes infectieux survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

En association : Une neutropénie est observée chez 82,5% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm³ dont 2,7% d'une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

En monothérapie : Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

En association : Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

En monothérapie : Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes ≤ 50000/mm³, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22^ème jour.

En association : Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50 000 mm³).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le chlorhydrate d'irinotécan. Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration de chlorhydrate d'irinotécan, et doivent éviter la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines si de tels symptômes apparaissent.

 

Propriétés pharmacologiques

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65% pour l'irinotécan et de 95% pour le SN‑38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le ¹⁴C ont montré que plus de 50% de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% principalement dans les fèces via la bile et 22% dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12% de la dose :

·         L'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

·         L'oxydation dépendante des enzymes CYP3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation du dérivé de l'acide aminopentanoïque (APC) et du dérivé de l'amine primaire (NPC) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40% chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : Le produit doit être utilisé immédiatement étant donné que les flacons ne contiennent pas de conservateur antimicrobien.

Après dilution : La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 72 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C dans du glucose à 50 mg/ml (5%) ou du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). D'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Après dilution : voir rubrique Durée de conservation.

Ne pas mélanger avec d'autres médicaments, excepté ceux mentionnés à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

Diluer avant utilisation.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'irinotécan veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant seulement soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), soit une solution glucosée à 50 mg/ml (5%).

Diluer avant utilisation. A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Comme tous les agents antinéoplasiques, les solutions à perfuser d'irinotécandoivent être préparées et manipulées avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits cytotoxiques.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser : Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution à perfuser d'irinotécan doit être préparée de façon aseptique (voir rubrique Durée de conservation).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'irinotécan veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant seulement soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), soit une solution glucosée à 50 mg/ml (5%). Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets : Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières locales relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

25 ml en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain, avec bouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

Boîte de 1 flacon.

Onco-Tain est un système de protection externe du flacon, propriété de Hospira.