Oxaliplatine hospira 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (avec onco-tain) de 40 ml
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Oxaliplatine hospira est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Oxaliplatine (5 mg/mL).
Mis en vente le 07/04/2008 par PFIZER PFE FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.
À propos
- Oxaliplatine
Principes actifs
- Tartrique acide (E334)
- Sodium hydroxyde (E524)
- Eau pour préparations injectables
Excipients
antinéoplasiques et immunomodulateurs
antinéoplasiques
autres antinéoplasiques
dérivés du platine
oxaliplatine
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 07/04/2008.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur
- Cancer colorectal métastatique
Indications thérapeutiques
L'oxaliplatine associé au 5-fluorouracile (5-FU) et à l'acide folinique (AF) est indiqué dans :
· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale ;
· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.
L'oxaliplatine est indiqué uniquement chez l'adulte.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
CONTRE-INDIQUE :
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez :
- les patients ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou aux excipients ;
- les patientes qui allaitent : le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine ;
- les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 10puissance9/L et/ou de plaquettes < 100 x 10puissance9/L ;
- les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;
- les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
DECONSEILLE :
Grossesse : aucune information sur la sécurité d'emploi du médicament chez la femme enceinte n'est à ce jour disponible. Au cours des études chez l'animal, une toxicité sur la fonction de reproduction a été observée. C'est pourquoi l'oxaliplatine n'est recommandé ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs. L'utilisation d'oxaliplatine ne devra être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.
Posologie et mode d'administration
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l'établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Posologie
MEDICAMENT RESERVE A L'ADULTE
La dose recommandée d'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée d'oxaliplatine dans le traitement des cancers métastatiques colorectaux est de 85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines.
La dose devra être ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile (5-FU).
L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml ; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m2.
L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
Populations particulières
Atteinte rénale
L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique Contre-indications).
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter les doses chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.
Atteinte hépatique
Au cours d'une étude de phase I incluant des patients présentant plusieurs degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des troubles hépatobiliaires ont semblé être liées à une évolution de la maladie et aux résultats des tests fonctionnels hépatiques à l'inclusion. Lors du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
Sujet âgé
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Population pédiatrique:
Il n'existe aucune indication pertinente d'utilisation de l'oxaliplatine chez les enfants. L'efficacité des monothérapies par oxaliplatine n'a pas été établie au sein des populations pédiatriques souffrant de tumeurs solides (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Mode d'administration
L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.
L'administration d'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.
L'oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder celle du 5-fluorouracile.
En cas d'extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement.
Mode d'emploi
L'oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution glucosée à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée comme diluant pour diluer la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Solution limpide et incolore.
Mises en garde et précautions d'emploi
L'oxaliplatine ne devra être utilisé que dans des services spécialisés en oncologie et administré sous le contrôle d'un oncologue expérimenté.
Fonction rénale
En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, son administration ne devra être envisagée qu'après une évaluation adéquate du rapport bénéfice/risque pour le patient. Dans ce cas, la fonction rénale devra être étroitement surveillée et les doses d'oxaliplatine ajustées en fonction de la toxicité.
Antécédents de réaction allergique
Chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique aux produits à base de platine, l'apparition de symptômes allergiques devra être surveillée. En cas de réaction de type anaphylactique à l'oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement approprié entrepris. La réadministration de l'oxaliplatine est contre-indiquée.
Extravasation
En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
Toxicité neurologique
La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance étroite, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement.
Dysesthésie laryngopharyngée
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies laryngopharyngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables) durant ou dans les heures suivant une perfusion de 2 heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de 6 heures.
Symptômes neurologiques
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), il est recommandé d'ajuster les doses d'oxaliplatine en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :
· si les symptômes durent plus de sept jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;
· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose suivante d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;
· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu ;
· si une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par l'oxaliplatine, sa reprise peut être envisagée.
Neuropathie sensitive périphérique
Les patients doivent être informés de l'éventualité de la persistance des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de trois ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant de l'oxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible et évolue rapidement en une affection neurologique pouvant inclure des convulsions, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique Effets indésirables). Le diagnostic de SLPR repose sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).
Toxicité gastro-intestinale
La toxicité gastro-intestinale de type nausées et vomissements justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.
Toxicité hématologique
En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle de traitement suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec différentiel en globules blancs devra être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
Les patients doivent être parfaitement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile, et contacter d'urgence leur médecin traitant pour une prise en charge adaptée. En cas de survenue de mucites/stomatites, avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à ce qu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l.
L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 109/l) ou d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l), nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-flurouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
Symptômes respiratoires
Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non-productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).
Troubles hépatiques
En cas de tests fonctionnels hépatiques anormaux ou en cas d'hypertension portale non liés objectivement à des métastases hépatiques, il convient d'envisager la possibilité d'une atteinte hépatique vasculaire provoquée par le médicament, bien que cela soit très rare.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Chez les patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.
- In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants : l'érythromycine, les salicylés, le granisétron, le paclitaxel et le valproate de sodium.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine administré en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sérieux avec l'association oxaliplatine et 5-FU/AF qu'avec le 5-FU/AF seul.
Les fréquences rapportées dans le tableau suivant proviennent des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 patients et 1108 patients, inclus dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), et de l'expérience depuis la mise sur le marché.
Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).
Des données complémentaires sont présentées à la suite de ce premier tableau.
| Classe du système organique MedDRA | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Infections et infestations* | Infections | Rhinites Infections respiratoires hautes Septicémie neutropénique Neutropénie fébrile |
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| Affections du sang et du système lymphatique* | Anémie Neutropénie Thrombocytopénie Leucopénie Lymphopénie | Neutopénie fébrile |
| Thrombocytopénie auto-immune Anémie hémolytique |
| Troubles du système immunitaire* | Allergie/réactions allergiques+ |
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| Troubles du métabolisme et nutritionnels | Anorexie Altérations de la glycémie Hypokaliémie Anomalies de la natrémie | Déshydratation | Acidose métabolique |
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| Troubles psychiatriques |
| Dépression Insomnie | Nervosité |
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| Troubles du système nerveux* | Neuropathie sensitive périphérique Troubles sensoriels Dysgueusie Céphalées | Etourdissements Névrite motrice Méningisme |
| Dysarthrie Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)** (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). |
| Troubles oculaires |
| Conjonctivite Troubles visuels | Perte transitoire de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) | Diminution transitoire de l'acuité visuelle Trouble du champ visuel Névrite optique |
| Troubles auriculaires et labyrinthiques |
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| Ototoxicité | Surdité |
| Troubles vasculaires | Epistaxis | Hémorragies Bouffées vasomotrices Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire |
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| Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin | Dyspnée Toux | Hoquet |
| Pneumopathie interstitielle Fibrose pulmonaire** |
| Troubles digestifs* | Nausées Diarrhées Vomissements Stomatites/mucites Douleurs abdominales Constipation | Dyspepsie Reflux gastro-oesophagien Hémorragie rectale Hémorragie gastro-intestinale | Iléus Occlusion intestinale | Colites y compris diarrhées à Clostridium difficile Pancréatite |
| Troubles hépato-biliaires | Elévation des enzymes hépatiques Elévation de la bilirubine |
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| Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés | Troubles cutanés Alopécie | Exfoliation cutanée (ex syndrome main-pied) Rash érythémateux Rash Hypersudation Troubles des phanères |
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| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Douleur dorsale | Arthralgies Douleurs osseuses |
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| Troubles rénaux et urinaires |
| Dysurie Troubles de la miction Hématurie Augmentation de la créatinine |
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| Troubles généraux et touchant le site d'administration | Fatigue Fièvre++ Asthénie Douleurs Réaction au niveau du site d'injection +++ Rigidités | Douleur thoracique |
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| Examens | Elévation des phosphatases alcalines Elévation de la lactate déshydrogénase Prise de poids (traitement adjuvant) | Perte de poids (traitement métastatique) |
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* Voir données détaillées dans la rubrique suivante
** Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
+ Réactions allergiques fréquentes telles qu'une éruption cutanée (notamment urticaire), une conjonctivite ou une rhinite. Réactions anaphylactiques fréquentes dont un bronchospasme, une sensation de douleur thoracique, un oedème de Quincke, une hypotension et un choc anaphylactique.
++ Fièvre très fréquente, frissons (tremblements) soit due à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit fièvre isolée due à une réaction immunologique.
+++ Une réaction au site d'injection incluant une douleur locale, une rougeur, un gonflemment et une thrombose ont été rapportés. L'extravasation peut causer une douleur locale ainsi qu'une inflammation pouvant être sévère et entraîner des complications y compris une nécrose, notamment lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Troubles hépatobiliaires
Très rare (≤1/10 000)
Syndrome d'obstruction sinusoïdal du foie, également appelé maladie veino-occlusive du foie, ou manifestations pathologiques liées à ce trouble hépatique, notamment péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.
Troubles rénaux et urinaires
Très rare (≤ 1/10 000)
Nécrose tubulaire aigüe, néphrite interstitielle aigüe et insuffisance rénale aigüe.
Toxicité hématologique
Incidence par patient (en %) et par grade
| Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines | Traitement métastatique | Traitement adjuvant | ||||
| Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | |
| Anémie | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropénie | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Thrombopénie | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropénie fébrile | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Septicémie neutropénique | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Surveillance après la mise sur le marché (fréquence inconnue) :
Syndrome hémolytique et urémique
Toxicité digestive
Incidence par patient (en %) et par grade
| Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines | Traitement métastatique | Traitement adjuvant | ||||
| Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | |
| Nausées | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrhées | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vomissements | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucites/stomatites | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Un traitement préventif et/ou curatif par des agents antiémétiques puissants est indiqué.
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique ou une atteinte rénale peuvent être provoqués par des diarrhées ou des vomissements sévères, notamment en cas d'association avec le 5-fluorouracile (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Système nerveux
La toxicité dose-limitante liée à l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie sensitive périphérique caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnée ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée des symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, augmente avec la répétition de ceux-ci.
La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cette gêne fonctionnelle qui comprend des difficultés à exécuter certains gestes fins est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est d'environ 10 %, et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (12 cycles).
Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s'améliore ou disparaît complètement à l'arrêt du traitement. Dans le cadre d'un traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients n'ont plus de symptôme ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentent soit des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3%) soit des paresthésies pouvant interférer avec des activités fonctionnelles (0,5%).
Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration du médicament et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée touche 1 à 2 % des patients et est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffoquement, sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ou par un laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une sensation d'oppression thoracique ont également été observées. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de perfusion favorise la diminution de l'incidence de ces symptômes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
D'autres symptômes comme une contracture de la mâchoire/des spasmes musculaires/des contractions musculaires/des contractions involontaires/des soubresauts musculaires, une myoclonie, des troubles de la coordination, une démarche anormale, une ataxie, des troubles d'équilibre, une contraction, oppression, gêne, douleur de la gorge ou du thorax ont été occasionnellement observés. Des atteintes des nerfs crâniens peuvent aussi être associées ou survenir de façon isolée telle que ptose des paupières, diplopie, aphonie/dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, une sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie parfois décrit comme une aphasie, une névralgie essentielle du trijumeau/une douleur faciale/une douleur oculaire, une diminution de l'acuité visuelle, des troubles du champ visuel.
D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.
Réactions allergiques
Incidence par patient (en %), par grade
| Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines | Traitement métastatique | Traitement adjuvant | ||||
| Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | |
| Réactions allergiques/allergie | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.
Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine.
Symptômes
En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.
Conduite à tenir
Une surveillance hématologique doit être instaurée ainsi qu'un traitement symptomatique.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine, augmentant le risque de survenue de vertiges, de nausées et de vomissements ainsi que d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, peut avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
Propriétés pharmacologiques
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d'oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine toutes les deux semaines ou de 130 mg/m² d'oxaliplatine toutes les trois semaines
| Dose | Cmax | AUC 0-48 | AUC | t1/2α | t1/2β | t1/2γ | Vss | CL |
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| µg/ml | µg.h/ml | µg.h/ml | h | h | h | L | L/h |
| 85 mg/m2 |
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| Moyenne | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| Ecart type | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2 |
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| Moyenne | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| Ecart type | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).
Valeurs moyennes AUC, Vss, CL et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.
Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.
t1/2α, t1/2β et t1/2γ calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
Distribution
Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les trois semaines, et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter et intra-individuelle est en général faible.
Biotransformation
In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme ; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma utrafiltré à la fin d'une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
Elimination
Le platine est principalement éliminé dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
Au 5ème jour, environ 54 % de la dose totale a été retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.
L'effet de l'insuffisance rénale sur la distribution de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables d'insuffisance rénale.
L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml /min, n = 11) et à une dose de 65 mg/m² chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5). L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.
Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l'Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% IC ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l'ASC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d'une insuffisance rénale légère à modérée et d'une insuffisance rénale sévère.
L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine était respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
- Médicament dans son emballage d'origine : 18 mois.
- Procéder à une inspection visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides, sans particules peuvent être utilisées.
- Après dilution dans une solution glucosée à 5%, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C et pendant 6 heures à + 25°C.
- Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
- En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
- Pour les conditions de conservation du médicament, voir la rubrique durée de conservation.
- Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. L'oxaliplatine peut être administré en même temps que l'acide folinique (AF) en utilisant une tubulure de perfusion en Y.
- NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- NE PAS diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (notamment le chlorure de calcium, le chlorure de potassium ou le chlorure de sodium).
- NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
- NE PAS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche ou tubulure de perfusion (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).
- N'utiliser comme diluant qu'exclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5% (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.
INSTRUCTIONS POUR LA MANIPULATION :
- La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
- La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l'établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.
- Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
- Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
- Les femmes enceintes doivent être averties et éviter de manipuler des cytotoxiques.
- Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination).
- En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser d'oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
- En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser d'oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
PRECAUTIONS SPECIALES POUR L'ADMINISTRATION :
- NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
- NE JAMAIS administrer non dilué.
- N'utiliser comme diluant qu'exclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5% (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
- NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.
- NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l'oxaliplatine.
INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION AVEC L'ACIDE FOLINIQUE (AF) (FOLINATE DE CALCIUM OU FOLINATE DISODIQUE) :
- Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m² d'oxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% peut être administrée en même temps qu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique (AF) dans une solution glucosée à 5%, sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site d'injection.
- Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant qu'excipient et ne doit être dilué qu'avec une solution isotonique glucosée à 5%, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION AVEC LE 5-FLUOROURACILE :
- L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.
- Après administration de l'oxaliplatine, rincer la tubulure avant d'administrer le 5-fluorouracile.
- Pour plus d'informations concernant les médicaments associés à l'oxaliplatine, consulter le résumé des caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.
- Solution à diluer pour perfusion :
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
- Dilution avant perfusion intraveineuse :
. Retirer la quantité nécessaire de solution reconstituée du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5% afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml.
La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à 1,3 mg/ml.
. Administrer par perfusion intraveineuse.
. Après dilution dans une solution glucosée à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C et pendant 6 heures à + 25°C.
. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.
. Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
. NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure pour la dilution.
. La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des dispositifs d'administration représentatifs à base de PVC.
- Perfusion :
. L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
. L'oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.
- Elimination :
Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.
1 flacon (verre incolore Type I avec Onco-Tain) de 40 ml avec bouchon en élastomère et capsule "flip-off".
