Oxaliplatine eg 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 100 mg

Oxaliplatine eg est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Oxaliplatine (5 mg/mL).
Mis en vente le 02/10/2008 par EG LABO et retiré du marché le 14/06/2017. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Oxaliplatine

Excipients

• Lactose

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • dérivés du platine

        • oxaliplatine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 02/10/2008 et le 14/06/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur
• Cancer colorectal métastatique

Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (FA) est indiqué dans :

·         le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Duke) après résection complète de la tumeur primitive,

·         le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

·         ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients,

·         qui allaitent,

·         présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles <2x10⁹/l et/ou plaquettes <100x10⁹/l),

·         présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

·         présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Posologie et mode d'administration

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines - c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion IV de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml qui correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma comportant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

·         Insuffisant rénal

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m².(voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

·         Insuffisant hépatique

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

·         Sujet âgé

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement spécifique de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

·         Pédiatrie

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml au minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale, soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures, et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Poudre blanche à blanc cassé.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux services d'oncologie spécialisés et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.  Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du  platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit donner lieu à une étroite surveillance, surtout en cas d'association avec des médicaments connus pour leur toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration, puis périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables) au cours de la perfusion de 2 heures ou dans les heures qui ont suivi, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

·         dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

·         si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

·         si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

·         lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d'Encéphalopathy Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, de l'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique Effets indésirables).

L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/ stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique Grossesse et allaitement.

Fécondité

Des effets génotoxiques ont été constatés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est recommandé aux hommes traités par oxaliplatine de ne pas procréer sous traitement et jusqu'à 6 mois après ainsi que de demander conseil en vue d'une conservation de sperme avant le traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5FU) n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

 

Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5 FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans ce tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Des plus amples informations sont données après le tableau.

Effets indésirables par classe de système/organe

MedDRA Classe de système/organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Infections et infestations*	Infections	Neutropénie septique (c'est-à-dire neutropénie de grade 3, 4 et infections documentées), rhinite, infection des voies respiratoires supérieures
Affections hématologiques et du système lymphatique*	Anémie, neutropénie, thrombocytopénie leucopénie, lymphopénie	Neutropénie fébrile		Thrombocytopénie immunoallergique, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire*	Allergie/réactions allergiques1	Réactions anaphylactiques/anaphylactoides
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie, hyper glycémie, hypokaliémie, hypernatrémie	Déshydratation	Acidose métabolique
Affections psychiatriques		Dépression, insomnie	Nervosité
Affections du système nerveux*	Neuropathie périphérique sensitive, céphalées, troubles sensitifs, dysgueusie.	Etourdissements, névrite motrice, méningisme		Dysarthrie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (rubrique voir 4.4)
Affections oculaires		Conjonctivite, troubles visuels		Baisse transitoire de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel, névrite optique, perte transitoire de la vision, réversible après l'arrêt du traitement
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Ototoxicité	Surdité
Affections vasculaires		Hémorragies, thrombose veineuse profonde,  ypertension, bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée, toux, épistaxis	Douleurs thoraciques, hoquet, embolie pulmonaire		Pneumopathie interstitielle, parfois fatales, fibrose pulmonaire**
Affections gastro-intestinales*	Diarrhées, nausées, vomissements, stomatites / mucites, douleurs abdominales, constipation	Dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, Hémorragies gastro-intestinales, Rectorragies	Iléus, occlusion intestinale	Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile, pancréatite
Affections hépato-biliaires					Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie4
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Troubles cutanés, alopécie	Exfoliation cutanée (c'est-à-dire syndrome main-pied), éruption érythémateuse, éruption, hyperhidrose, anomalies des ongles
Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif	Douleurs dorsales	Arthralgies, douleurs osseuses
Affections du rein et des voies urinaires		Dysurie, anomalie de la fréquence des mictions, hématurie			Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë, nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre2, fatigue, asthénie, douleur, réaction au site d'injection3
Investigations	Augmentation des enzymes hépatiques (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), augmentation des phosphatases alcalinse, augmentation de la bilirubine, augmentation des lactates déhydrogénases sériques, prise de poids (traitement adjuvant)	Augmentation de la créatinine sérique, perte de poids (traitement métastatique)

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

¹    Très fréquent : Allergie/Réactions allergiques fréquentes, survenant principalement au cours de la perfusion, d'évolution parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles qu'une éruption cutanée, notamment urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes y compris bronchospasme, oedème de Quincke (angio-oedème), hypotension et choc anaphylactique.

²        Fièvre très fréquente, tremblements soit dus à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit à une réaction immunologique.

³        Réactions au site d'administration y compris douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées.

L'extravasation peut entraîner une douleur locale ainsi qu'une inflammation pouvant être sévère et des complications, y compris une nécrose, notamment lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

⁴        Un syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou des anomalies histologiques en rapport avec ce type d'affection, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale, ont été rapportés. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines	Traitement métastatique					Traitement adjuvant
	Tous grades		Grade 3		Grade 4		Tous grades		Grade 3		Grade 4
Anémie	82,2	3		< 1		75,6		0,7		0,1
Neutropénie	71,4	28		14		78,9		28,8		12,3
Thrombocytopénie	71,6	4		< 1		77,4		1,5		0,2
Neutropénie fébrile	5,0	3,6		1,4		0,7		0,7		0,0
Neutropénie septique	1,1	0,7		0,4		1,1		0,6		0,4

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :

Syndrome hémolytique et urémique.

Affections du système immunitaire :

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines	Traitement métastatique			Traitement adjuvant
	Tous grades	Grade 3	Grade 4	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Réactions allergiques/Allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Affections du système nerveux :

La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'accomplissement des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après jusqu'à 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique Données de sécurité précliniques) ont été rapportées. Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent en général par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée, dont l'incidence est estimée entre 1 % et 2 %, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée / impression de suffocation, sans signe objectif de détresse respiratoire (ni cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ni sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés, parmi lesquels : contracture de la mâchoire / spasmes musculaires / contractions musculaires involontaires / soubresauts musculaires / myoclonies, anomalies de la coordination / anomalies de la démarche / ataxie / troubles de l'équilibre, striction / pression / gêne / douleur de la gorge ou thoracique. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que : ptose, diplopie, aphonie / dysphonie / enrouement parfois décrit(e) comme une paralysie des cordes vocales, sensation linguale anormale ou dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau / douleur de la face / douleur oculaire, baisse de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques, comme la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés lors du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée):

Convulsions.

Affections gastro-intestinales:

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/FA 85 mg/m² toutes les 2 semaines	Traitement métastatique			Traitement adjuvant
	Tous grades	Grade 3	Grade 4	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Nausées	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrhée	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomissements	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucite / Stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Une prophylaxie et/ou un traitement avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être causées par une diarrhée/des vomissements sévères, en particulier lors de l'association de l'oxaliplatine avec du 5-fluorouracil (5-FU) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés de pancréatite on été rapportés.

 

Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être escomptée. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de l'oxaliplatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine, dans la mesure où il entraîne une majoration du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, de même que d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) peuvent affecter l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet éventuel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de ou de 130 mg/ m²  toutes les 3 semaines

Dose	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	CL
	µg/ml	µg * h /ml	µg * h /ml	h	h	h	l	l / h
85 mg/m2
Moyenne	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
ET	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Moyenne	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
ET	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Valeurs moyennes AUC_0-48 et C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

ValeursC_finale, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites sont considérés comme résultant d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle di-aminocyclohexane (DACH) médié par le cytochrome P₄₅₀ n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez les patients; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et à des temps plus tardifs, un certain nombre de métabolites inactivés, ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures qui suivent l'administration.

Au 5^e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et < 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9, 95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40, 9 à 241 ± 36,1. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d'insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11)  et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l'Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la  CL  et  du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios  par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l'AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d'une insuffisance rénale légère à modérée et d'une insuffisance rénale sévère.

L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La  CL totale du PUF du platine  a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF  du platine a donc été réduite  respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57%  pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

4 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine :

Du point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination, l'oxaliplatine peut être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

·         NE PAS associer à des médicaments ou des solutions alcalins (notamment, le 5-fluorouracile, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient). Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

·         NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorures (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

·         NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique (AF).

·         NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques.

L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

     
      La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après). En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau. En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

·         NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

·         NE JAMAIS administrer non dilué.

·         Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

·         NE JAMAIS administrer par voie extravasculaire.

·         NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

·         NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion. NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d'injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU). Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

Reconstitution de la solution

·         L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

·         Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

·         Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

·         Pour un flacon de 150 mg: ajouter 30 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml, fourchette de concentration pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir chapitre « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Flacon en verre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc butyle, anneau de scellage en aluminium et capsule plastique détachable.

Boîte de 1 flacon contenant 100 mg d'oxaliplatine.