Privigen 100 mg/ml, solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 ml

Privigen est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable pour perfusion iv (100 mg/mL).
Mis en vente le 25/04/2008 par CSL BEHRING SA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Immunoglobuline humaine normale

Excipients

• L-proline
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • immunserums et immunoglobulines

    • immunoglobulines

      • immunoglobulines humaines normales

        • immunoglobulines humaines normales, pour administration intravasculaire

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 25/04/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Déficit immunitaire primitif
• Déficit immunitaire secondaire
• Hypogammaglobulinémie chez le patient ayant bénéficié d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Thrombocytopénie immune primaire
• Syndrome de Guillain-Barré
• Maladie de Kawasaki
• Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique

Indications thérapeutiques

Traitement de substitution chez les adultes et chez les enfants et adolescents (0-18 ans) en cas de :

• Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d'anticorps (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique lorsque le traitement antibiotique prophylactique a échoué.

• Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints d'un myélome multiple en phase de stabilisation qui n'ont pas répondu à la vaccination antipneumococcique.

• Hypogammaglobulinémie chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (TCSH).

• Infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de SIDA congénital.

Traitement immunomodulateur chez les adultes et chez les enfants et adolescents (0-18 ans) en cas de :

• Thrombocytopénie immune primaire (TIP) chez les patients présentant un risque hémorragique élevé ou préalablement à tout acte chirurgical, afin de corriger le nombre de plaquettes.

• Syndrome de Guillain-Barré.

• Maladie de Kawasaki.

• Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC). Les données cliniques disponibles sur l'utilisation des immunoglobulines intraveineuses chez les enfants atteints de PIDC sont limitées.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, particulièrement lorsque le patient présente des anticorps anti-IgA.

Patients souffrant d'hyperprolinémie.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement de substitution doit être instauré et contrôlé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires.

Posologie

La dose et la posologie dépendent de l'indication.

Dans le traitement de substitution, la dose doit être individualisée pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.

Traitement de substitution en cas de déficits immunitaires primitifs (DIP) 
La posologie doit assurer un taux d'IgG résiduel d'au moins 5 à 6 g/l (mesuré avant la perfusion suivante). Trois à six mois sont nécessaires pour atteindre l'équilibre après l'instauration du traitement. La dose de charge recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel (p. c.) en une seule administration, suivie d'au moins 0,2 g/kg de p. c. toutes les 3 à 4 semaines.

La dose nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 6 g/l est de l'ordre de 0,2 à 0,8 g/kg de p. c./mois. Lorsque l'état d'équilibre est atteint, l'intervalle entre les administrations varie entre 3 et 4 semaines.

Les taux résiduels doivent être mesurés et évalués en tenant compte de la réponse clinique du patient. Selon la réponse clinique (par ex. taux d'infection), un ajustement de la posologie et/ou de l'intervalle entre les doses peut être envisagé pour atteindre des taux résiduels plus élevés.

Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique lorsque le traitement antibiotique prophylactique a échoué ; hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints d'un myélome multiple en phase de stabilisation qui n'ont pas répondu à la vaccination antipneumococcique ; infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de SIDA congénital

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg de p. c. toutes les 3 à 4 semaines.

Hypogammaglobulinémie chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg de p. c. toutes les 3 à 4 semaines. Les taux résiduels doivent être maintenus au-dessus de 5 g/l.

Thrombocytopénie immune primaire (TIP) Il existe deux schémas posologiques possibles :

• 0,8 à 1 g/kg de p. c. le jour 1 ; cette dose peut être renouvelée une fois dans les 3 jours.

• 0,4 g/kg de p. c. chaque jour pendant 2 à 5 jours.
Le traitement peut être renouvelé en cas de rechute.

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg de p. c./jour sur 5 jours.

Maladie de Kawasaki

1,6 à 2,0 g/kg de p. c. administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2,0 g/kg de p. c. en dose unique. Les patients doivent recevoir un traitement concomitant à base d'acide acétylsalicylique.

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) *

La dose initiale recommandée est de 2 g/kg de p. c. répartie sur 2 à 5 jours consécutifs, suivie par des doses d'entretien de 1 g/kg de p. c. sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau suivant :

Indication	Dose	Fréquence d'injection
Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs (DIP)	dose initiale : 0,4 - 0,8 g/kg de p. c.
	ensuite : 0,2 - 0,8 g/kg de p. c.	toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 5 - 6 g/l
Traitement de substitution des déficits immunitaires secondaires	0,2 - 0,4 g/kg de p. c.	toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 5 - 6 g/l
SIDA congénital	0,2 - 0,4 g/kg de p. c.	toutes les 3 à 4 semaines
Hypogammaglobulinémie (< 4 g/l) chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques	0,2 - 0,4 g/kg de p. c.	toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG supérieur à 5 g/l
Traitement immunomodulateur : Thrombocytopénie immune primaire (TIP)	0,8 - 1 g/kg de p. c.	le jour 1, éventuellement renouvelé une fois dans les 3 jours
	ou 0,4 g/kg de p. c./j	pendant 2 à 5 jours
Syndrome de Guillain-Barré	0,4 g/kg de p. c./j	pendant 5 jours
Maladie de Kawasaki	1,6 - 2 g/kg de p. c. Ou 2 g/kg de p. c.	en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours en association avec l'acide acétylsalicylique en dose unique en association avec l'acide acétylsalicylique
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)*	dose initiale : 2 g/kg de p. c.	répartie sur 2 à 5 jours
	dose d'entretien : 1 g/kg de p. c.	toutes les 3 semaines sur 1à 2 jours

*La dose est basée sur celle utilisée dans l'étude clinique réalisée avec Privigen. La poursuite du traitement au-delà de 24 semaines doit être soumise à l'appréciation des médecins en fonction de la réponse du patient et du maintien de la réponse sur le long terme. La posologie et les intervalles d'administration devront être adaptés au cas par cas, en fonction de l'évolution de la pathologie.

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants et les adolescents (0-18 ans) ne diffère pas de celle des adultes car pour chaque indication, la posologie est donnée en fonction du poids corporel et ajustée selon l'évolution clinique des affections susmentionnées.

Mode d'administration
Par voie intraveineuse.

L'immunoglobuline humaine normale doit être perfusée par voie intraveineuse à un débit de perfusion initial de 0,3 ml/kg de p. c./h pendant environ 30 min. En cas de bonne tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), le débit d'administration peut être progressivement augmenté jusqu'à 4,8 ml/kg de p. c./h au maximum.

Chez les patients atteints de DIP qui ont bien toléré la perfusion à un débit de 4,8 ml/kg de p.c. /h, le débit peut être augmenté progressivement jusqu'à un débit maximal de 7,2 ml/kg de p. c./h.

Si une dilution avant administration est désirée, Privigen peut-être dilué avec une solution de glucose à 5 % pour obtenir une concentration finale de 50 mg/ml (5 %). Pour les instructions, voir Rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

 

La solution est claire ou légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Certains effets indésirables sévères peuvent être liés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration doit être scrupuleusement suivi. Les patients doivent rester sous étroite surveillance pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

- en cas de débit de perfusion élevé,

- chez les patients recevant pour la première fois de l'immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'il s'est écoulé une longue période depuis la dernière perfusion.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients :

- ne sont pas hypersensibles à l'immunoglobuline humaine normale en commençant par injecter lentement le produit (0,3 ml/kg de p. c./h),

- sont étroitement surveillés à la recherche de tout symptôme pendant toute la durée de la perfusion. Plus particulièrement, afin de détecter des effets indésirables potentiels, les patients recevant pour la première fois des immunoglobulines humaines normales, les patients passant d'une autre IgIV à celle-ci ou dont la dernière perfusion remonte à longtemps doivent être suivis pendant toute la durée de la première administration et pendant la première heure qui suit la fin de cette première perfusion. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être ralenti ou la perfusion arrêtée. Le traitement requis dépend de la nature et de la gravité des effets indésirables.

En cas de choc, le traitement symptomatique standard de l'état de choc doit être instauré.

Chez tous les patients, l'administration d'IgIV requiert

- une hydratation appropriée avant le début de la perfusion d'IgIV

- une surveillance de la diurèse

- une surveillance des taux de créatinine sérique

- et la non-utilisation concomitante de diurétiques de l'anse.

Dans le cas des patients souffrant de diabète sucré et nécessitant une dilution de Privigen pour obtenir des concentrations plus faibles, la présence de glucose dans la solution de dilution recommandée doit être prise en compte.

Hypersensibilité

Les vraies réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent se produire chez les patients présentant des anticorps anti-IgA.

L'administration d'IgIV n'est pas indiquée chez les patients atteints d'un déficit sélectif en IgA lorsque ce déficit est la seule anomalie notable.

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine normale peut induire une chute brutale de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactoïde, même chez des patients ayant présenté une bonne tolérance à une administration précédente d'immunoglobuline humaine normale.

Anémie hémolytique

Les médicaments à base d'IgIV peuvent contenir des anticorps à des groupes sanguins susceptibles d'agir comme des hémolysines et d'induire le recouvrement in vivo des globules rouges par des immunoglobulines ce qui entraîne une réaction antiglobuline directe positive (test de Coomb) et, dans de rares cas, une hémolyse. L'anémie hémolytique peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules rouges.

Des cas isolés d'insuffisance/de dysfonctionnement rénal lié à l'hémolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée et de décès se sont produits.

Les facteurs de risque suivants sont associés à l'apparition d'une hémolyse : doses élevées, qu'elles soient administrées en une seule fois ou réparties sur plusieurs jours ; groupe sanguin autre que O ; et état inflammatoire sous-jacent. Cette réaction ayant été fréquemment rapportée chez les patients dont le groupe sanguin est différent de O recevant des doses élevées pour des indications autres que les DIP, une vigilance accrue est recommandée. Une hémolyse n'a été que rarement signalée chez les patients recevant un traitement de substitution pour les DIP.

Les receveurs d'IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes d'une hémolyse éventuelle (voir aussi rubrique Effets indésirables).

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Un syndrome de méningite aseptique a été associé à l'administration d'IgIV.

L'arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission de l'SMA en plusieurs jours, sans séquelles. Le syndrome commence habituellement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par IgIV. Les analyses du liquide céphalorachidien donnent souvent des résultats positifs, avec une pléocytose allant jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, majoritairement de type granulocytaires, et des taux élevés de protéines allant jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.

L' SMA peut survenir plus fréquemment en cas d'administration de doses élevées (2 g/kg) d'IgIV.

Maladie thromboembolique

L'existence d'un lien entre l'administration d'IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (y compris ictus), embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est de mise lors de la prescription et de la perfusion d'IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques thrombotiques pré-existants (tels que l'âge avancé, l'hypertension, le diabète sucré et les antécédents de maladies vasculaires ou d'épisodes thrombotiques et patients atteints de troubles thrombo-emboliques acquis ou héréditaires, subissant des périodes d'immobilisation prolongées, sévèrement hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).

Chez les patients présentant un risque de réaction thrombo-embolique, les IgIV doivent être administrées au débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.

Interférence avec des tests sérologiques

Après injection d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques de recherche d'allo-anticorps contre les globules rouges, par exemple le test direct à l'antiglobuline (TDA, test de Coombs direct).

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que l'intégration d'étapes efficaces d'inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré cela la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), ainsi que les virus non enveloppés comme le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

L'expérience clinique est rassurante ne rapportant pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines et l'on assume que les anticorps présents contribuent fortement à la sécurité virale.

Il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro du lot du produit chaque fois que Privigen est administré à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du produit.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, par exemple une insuffisance rénale pré-existante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

En cas d'atteinte rénale, l'arrêt de l'administration d'IgIV doit être envisagé. Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités d'IgIV contenant divers excipients tels que le saccharose, le glucose et le maltose, celles contenant du saccharose comme stabilisant en représentent la plus large part. Chez les patients à risque, l'utilisation de médicaments à base d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Privigen ne contient pas de saccharose, de maltose ni de glucose.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées au débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.

Teneur en sodium

Privigen est essentiellement sans sodium.

Population pédiatrique

Bien que les données disponibles soient limitées, les mêmes mises en garde, précautions et facteurs de risque doivent s'appliquer à la population pédiatrique. Les rapports de pharmacovigilance montrent que les indications nécessitant un traitement par de fortes doses d'IgIV chez l'enfant, en particulier la maladie de Kawasaki, sont associées à une augmentation du signalement de réactions hémolytiques par rapport aux autres indications d'IgIV chez l'enfant.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité de ce médicament chez la femme enceinte n'a pas été établie par des essais cliniques contrôlés, et par conséquent ce médicament doit être administré avec précaution chez la femme enceinte ou allaitant. Les IgIV traversent la barrière placentaire, essentiellement à compter du troisième trimestre de grossesse. L'expérience clinique avec les immunoglobulines ne suggère aucun effet délétère sur la grossesse, ou pour le foetus et le nouveau-né.

Allaitement

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui pénètrent dans l'organisme par les muqueuses.

Fécondité

L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fécondité n'est attendu.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver pour une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler la teneur en anticorps chez les patients vaccinés contre la rougeole.

Population pédiatrique

Bien que les données disponibles soient limitées, il est attendu que les mêmes interactions puissent se produire dans la population pédiatrique.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions d'intolérance de type frissons, céphalée, étourdissements, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée, arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.

Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.

Des cas de méningites aseptiques réversibles et de rares cas de réactions cutanées transitoires ont été observés avec les immunoglobulines humaines normales.

Des réactions hémolytiques réversibles ont été observées chez des patients, particulièrement chez ceux d'un groupe sanguin autre que O lors du traitement immunomodulateur. Dans de rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l'administration de fortes doses d'IgIV (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une élévation de la créatininémie et/ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées.

Très rarement : réactions thromboemboliques telle que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde.

Pour des informations de sécurité relatives aux agents transmissibles, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Quatre études cliniques avec Privigen ont été menées, à savoir 2 chez des patients avec DIP, 1 chez des patients souffrant de TIP et 1 chez des patients atteints de PIDC. Dans l'étude DIP pivot, 80 sujets ont été enrôlés et traités par Privigen, 72 d'entre eux ont terminé les 12 mois de traitement. Dans l'étude DIP de prolongation, 55 sujets ont été enrôlés et traités par Privigen. Les études TIP et PIDC ont respectivement été effectuées chez 57 et 28 patients.

La plupart des effets indésirables (EI) observés dans les 4 études cliniques étaient d'intensité légère à modérée.

Les EI rapportés au cours des 4 études sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la classification des systèmes d'organes MedDRA (SOC, et termes préconisés).

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000).

Fréquence des effets indésirables (EI) recensés lors des études cliniques sur Privigen

Classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC)		Effets indésirables	Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique		Hémolyse, anémie, leucopénie, anisocytose	Peu fréquent
Affections du système nerveux		Céphalées	Très fréquent
Etourdissements, sensation d'inconfort dans la tête, somnolence, tremblements, céphalées dues à une sinusite, migraine, dysesthésie	Peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Vertige	Peu fréquent
Affections cardiaques		Palpitations	Peu fréquent
Affections vasculaires		Hypertension	Fréquent
		Hypotension, bouffées congestives, trouble vasculaire périphérique	Peu fréquent
Classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC)	Effets indésirables		Fréquence
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée, ulcérations oropharyngées, respiration douloureuse, sensation de gorge serrée		Peu fréquent
Affections gastro­intestinales	Nausées, vomissements		Fréquent
	Diarrhée, douleur abdominale supérieure		Peu fréquent
Affections hépatobiliaires	Hyperbilirubinémie		Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Urticaire, rash		Fréquent
	Prurit, affections de la peau, sueurs nocturnes,		Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Douleurs dorsales		Fréquent
	Douleurs de la nuque, douleurs dans les extrémités, rigidité musculo-squelettique, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, myalgie, faiblesse musculaire		Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Protéinurie		Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre, frissons, fatigue, asthénie, syndrome pseudo-grippal		Fréquent
	Douleurs dans la poitrine, symptômes généraux, hyperthermie, douleur, douleur au site d'injection		Peu fréquent
Investigations	Augmentation de la bilirubine conjuguée, et de la bilirubine non conjuguée, test direct de Coombs positif, test de Coombs positif, augmentation de la lactase déshydrogénase sanguine, diminution de l'hématocrite, augmentation de la pression artérielle, augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, diminution de la pression artérielle, augmentation de la créatininémie, augmentation de la température corporelle, diminution de l'hémoglobine		Peu fréquent

Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour des informations supplémentaires sur les facteurs de risque.

Population pédiatrique

Au cours d'études cliniques sur Privigen menées chez les patients pédiatriques, aucune différence n'a été observée entre les enfants et les adultes quant à la fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables. Les rapports de pharmacovigilance indiquent que sur l'ensemble des effets indésirables observés, la proportion des cas d'hémolyse chez l'enfant est légèrement supérieure à celle observée chez l'adulte. Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour des informations sur les facteurs de risque et les recommandations en matière de surveillance.

 

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risque, y compris les patients âgés ou souffrant d'insuffisance rénale.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par certains effets secondaires associés à Privigen. Les patients qui ressentent des effets secondaires pendant le traitement doivent attendre qu'ils disparaissent avant de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antisérums et immunoglobulines : immunoglobulines humaines normales pour administration intravasculaire, code ATC : J06BA02.

L'immunoglobuline humaine normale contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasmas provenant d'un minimum de 1 000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobuline G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'immunoglobuline G.

Le mécanisme d'action pour les indications autres que le traitement de substitution n'est pas totalement élucidé, il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.

La sécurité et l'efficacité de Privigen ont été évaluées dans 4 études prospectives multicentriques ouvertes et à un seul bras menées en Europe (études TIP, DIP et PIDC) et aux USA (étude DIP).

L'étude pivot DIP comprenait un total de 80 patients âgés de 3 à 69 ans. 19 enfants (de 3 à 11 ans), 12 adolescents (de 12 à 16 ans) et 49 adultes ont été traités avec Privigen pendant 12 mois. 1038 perfusions ont été administrées, 272 (chez 16 patients) au cours du schéma thérapeutique de 3 semaines et 766 (chez 64 patients) au cours du schéma thérapeutique de 4 semaines. Les doses médianes administrées au cours des schémas thérapeutiques de 3 semaines et de 4 semaines étaient pratiquement identiques (428,3 versus 440,6 mg IgG/kg de p.c.).

L'étude d'extension DIP comprenait un total de 55 patients âgés de 4 à 81 ans. 13 enfants (de 3 à 11 ans), 8 adolescents (de 12 à 15 ans) et 34 adultes ont été traités avec Privigen pendant 29 mois. 771 perfusions ont été administrées et la dose médiane administrée était de 492,3 mg IgG/kg de p.c.

Dans l'étude pivot TIP, un total de 57 patients âgés de 15 à 69 ans ont été traités avec 2 perfusions de Privigen pour un total de 114 perfusions. La dose programmée de 1 g/kg de p.c. par perfusion a été rigoureusement respectée chez tous les patients (dose médiane de 2 g IgG/kg de p.c.).

Dans le cadre de l'étude CIDP, d'une étude PIDC multicentrique menée en ouvert (étude PRIMA - Privigen impact on mobility and autonomy, impact de Privigen sur la mobilité et l'autonomie), des patients (ayant préalablement reçu une IgIV ou non) ont été traités par Privigen à la dose initiale de 2 g/kg de p. c. sur 2 à 5 jours suivie de 6 doses d'entretien de 1 g/kg de p. c. sur 1 à 2 jours toutes les trois semaines. Chez les patients précédemment traités par IgIV, le traitement a été interrompu jusqu'à ce qu'une détérioration soit confirmée, avant de commencer le traitement par Privigen. Sur l'échelle INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, cause et traitement des neuropathies inflammatoires) de 10 points ajustée, une amélioration d'au moins 1 point entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 25^e semaine de traitement a été observée chez 17 des 28 patients. Le taux de répondeurs mesuré à partir de l'échelle INCAT était de 60,7 % (intervalle de confiance à 95 % : [42,41 ; 76,4]). Au total, 9 patients ont répondu après avoir reçu la dose d'induction initiale et 16 patients ont répondu à la semaine 10.

La force musculaire, telle que mesurée par le score MRC (Medical Research Council) s'est améliorée de 6,9 points chez l'ensemble des patients (intervalle de confiance à 95 % : [4,11; 9,75], de 6,1 points chez les patients précédemment traités (intervalle de confiance à 95 % : [2,72; 9,44]) et de 7,7 points chez les patients non traités (intervalle de confiance à 95 % : [2,89; 12,44]). Le taux de répondeurs mesuré à partir de l'échelle MRC, c'est-à-dire le taux de patients présentant une augmentation d'au moins 3 points, était de 84,8 %. Ce taux de réponse a été similaire entre les patients précédemment traités (81,5 % [58,95 ; 100,00]) et non précédemment traités (86,7 % [69,46 ; 100,00]).

Chez les patients définis comme non répondeurs sur l'échelle INCAT, la force musculaire s'est améliorée de 5,5 points (intervalle de confiance à 95 % : [0,6; 10,2]) par rapport aux patients considérés comme répondeurs sur l'échelle INCAT (7,4 points ; intervalle de confiance à 95 % : [4,0; 11,7])).

Population pédiatrique

Aucune différence n'a été observée au niveau des propriétés pharmacodynamiques entre les patients adultes et pédiatriques de l'étude.

Absorption

L'immunoglobuline humaine normale est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation du receveur après l'administration intraveineuse.

Distribution

Elle se répartit relativement rapidement entre le plasma et le liquide extravasculaire et un équilibre entre les compartiments intra- et extravasculaires est atteint en 3 à 5 jours environ.

Elimination

Les paramètres pharmacocinétiques de Privigen ont été déterminés lors d'une étude clinique portant sur des patients DIP (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Vingt-cinq patients (âgés de 13-69 ans) ont participé à l'évaluation pharmacocinétique. Dans cette étude, la demi-vie médiane de Privigen chez les patients atteints d'un DIP était de 36,6 jours. Lors de l'extension de cette étude, treize patients DIP (âgés de 3-65 ans) ont participé à une sous étude de pharmacocinétique. Les résultats de cette étude montrent que la demi-vie médiane de Privigen est de 31,1 jours (voir tableau ci-dessous). La demi-vie peut varier d'un patient à l'autre, particulièrement chez ceux atteints d'un DIP.

Paramètres pharmacocinétiques de Privigen chez patients DIP

Paramètre	Étude pivot (N = 25) ZLB03_002CR Médiane (intervalle)	Étude de prolongation (N = 13) ZLB05_ 006CR Médiane (intervalle)
Cmax (pic, g/l)	23,4 (10,4-34,6)	26,3 (20,9-32,9)
Cmin (résiduel, g/l)	10,2 (5,8-14,7)	12,3 (10,4-18,8) (schéma sur 3 semaines) 9,4 (7,3-13,2) (schéma sur 4 semaines)
t½ (jours)	36,6 (20,6-96,6)	31,1 (14,6-43,6)

C_max : concentration sérique maximale ; C_min : concentration sérique résiduelle (taux minimal); t_½ : demi-vie d'élimination

L'IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Population pédiatrique

Aucune différence n'a été observée au niveau des propriétés pharmacocinétiques entre les patients adultes et pédiatriques de l'étude atteints de DIP. Il n'existe aucune donnée relative aux propriétés pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques atteints de PIDC.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans

Une fois le flacon ouvert, son contenu doit être rapidement utilisé. Comme la solution ne contient pas d'agents de conservation, Privigen doit être perfusé immédiatement.

Si le produit est dilué à des concentrations plus faibles (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination), une utilisation immédiate après dilution est recommandée. La stabilité en cours d'utilisation de Privigen après dilution avec une solution de glucose à 5 % pour une concentration finale de 50 mg/ml (5 %) a été démontrée pendant 10 jours à 30 °C ; toutefois, l'aspect de la contamination bactérienne n'a pas été étudié.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture et après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, excepté à ceux mentionnés sous la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : La solution doit être claire ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.
Si une dilution est souhaitée, une solution de glucose à 5 % doit être utilisée. Pour obtenir une solution d'immunoglobulines à 50 mg/ml (5 %), Privigen 100 mg/ml (10 %) doit être dilué avec un volume égal de solution de glucose à 5 %.

Privigen est disponible sous forme de solution prête à l'emploi dans des flacons à usage unique. Le produit doit être amené à température ambiante (25°C) avant l'utilisation. Une ligne de perfusion avec évent doit être utilisée pour l'administration de Privigen. Toujours percer le bouchon au centre, dans la zone marquée.

La solution doit être claire ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Si une dilution est souhaitée, une solution de glucose à 5 % doit être utilisée. Pour obtenir une solution d'immunoglobulines à 50 mg/ml (5 %), Privigen 100 mg/ml (10 %) doit être dilué avec un volume égal de solution de glucose à 5 %. Une technique aseptique doit être strictement respectée lors de la dilution de Privigen.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

50 ml de solution en flacon à usage unique (verre de type I ou II) muni d'un bouchon (élastomère), d'une capsule (aluminium), d'un disque flip-off (plastique), d'une étiquette avec crochet intégré.

1 flacon (5 g/50 ml)